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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 30, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 26, 27, Zeilen: 26: 18 ff. - 27: 1 ff.
Bindet IL-4 an seinen Rezeptor an kürzlich aktivierten unbeteiligten CD4+-Lymphozyten, so wird über STAT6 die Produktion von mehr IL-4 angeregt, was dann in autokriner Weise auf die Lymphozyten wirken kann (SEDER & PAUL 1994; SHIMODA et al. 2003). In genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT6 (KAPLAN et al. 1996; SHIMODA et al. 2003) oder IL-4 (KUHN et al. 1991; LICHTMAN et al. 1987) exprimieren, findet keine Generierung einer Th2-Antwort statt, was wiederum zeigt, dass IL-4 selbst für die Th2-Entwicklung nötig ist.

Neuere Untersuchungen zeigen, bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen, die mit IL-4 behandelt wurden, einen Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch negative Regulation der β2-Kette des IL-12-Rezeptors, wobei jedoch viel von der β1-Kette des IL-12-Rezeptors exprimiert wird, um eine gewisse Empfindlichkeit für IL-12 beizubehalten (SZABO et al. 1997). Durch die Runterregulation der β2-Kette wird bei einer Kostimulation mit IL-4 und IL- 12 das Th2- Zellmuster bevorzugt. Eine IFNγ-Behandlung bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen führt zu einem Weiterbestehen der Expression der IL-12-Rezeptor-β2-Untereinheit (SZABO et al. 1997).

2.5 Th1-/Th2- Switch

Eine generierte Th-Zell-Population kann sich bedingt in die andere Th-Zell-Population umwandeln. Dies wurde gezeigt, indem Populationen, die in Zellkulturen bereits in Richtung eines bestimmten Th-Subtyps stimuliert worden waren, anschließend in Richtung des anderen Th-Subtyps stimuliert werden konnten und in denen nach einigen Tagen die Zytokinproduktion gemessen wurde. Es zeigte sich, dass Th1-Zellen, stimuliert mit IL-4, sich in Th2-Zellen umwandeln lassen können, während umgekehrt durch Stimulierung von Th2-Zellen mit IL-12 der Switch nicht erfolgte (PEREZ et al. 1995; NAKAMURA et al. 1997). Dies läßt sich wie bereits erwähnt durch den Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Herabregulation der β2-Kette des IL-12- Rezeptors erklären (SZABO et al. 1997). Stimuliert man jedoch Th2-Zellen mit IFNγ und IL-12, so ist ein Switch zu Th1-Zellen möglich (NAKAMURA et al. 1997), da IFNγ das IL-4-Signal antagonisiert.

Nach einer Langzeitstimulation von bereits polarisierten Th1-Populationen mit IL-4 und Th2- Populationen mit IL-12 konnten MURPHY et al. (1996) keine Reversibilität in die eine oder in die andere Richtung mehr beobachten.

Die Beobachtung, dass IL-12 bei bereits polarisierten Th2-Zell-Klonen sogar in vitro zu einer Steigerung der IL-4-Produktion führt(SCHMITT et al. 1994; JEANNIN et al. 1995). Diese [Beobachtung wurde durch in vivo Versuche bestätigt (BLISS et al. 1996).]

Bindet IL-4 an seinen Rezeptor an kürzlich aktivierten unbeteiligten CD4+-Lymphozyten, so wird über STAT6 die Produktion von mehr IL-4 angeregt, was dann in autokriner Weise auf die Lymphozyten wirken kann (106, 124, 125). In genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT6 (124, 125) oder IL-4 (93, 94) exprimieren, findet keine Generierung einer Th2-Antwort statt, was wiederum zeigt, daß IL-4 selbst für die Th2-Entwicklung nötig ist.

Neuere Untersuchungen zeigen, bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen, die mit IL-4 behandelt wurden, einen Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Downregulation der b2-Kette des IL-12-Rezeptors, wobei jedoch viel von der b1-Kette des IL-12-Rezeptors exprimiert wird, um eine gewisse Empfindlichkeit für IL-12 beizubehalten (116). Durch die Downregulation der b2-Kette wird bei einer Kostimulation mit IL-4 und IL-12 das Th2-Zellmuster bevorzugt. Eine IFNg-Behandlung bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen führt zu einem Weiterbestehen der Expression der IL-12-Rezeptor-b2-Untereinheit (116).

[Seite 27]

1.2.4 Th1-/Th2-Switch

Eine generierte Th-Zell-Population kann sich bedingt in die andere Th-Zell-Population umwandeln. Dies wurde gezeigt, indem Populationen, die in Zellkulturen bereits in Richtung eines bestimmten Th-Subtyps stimuliert worden waren, anschließend in Richtung des anderen Th-Subtyps stimuliert wurden und in denen nach einigen Tagen die Zytokinproduktion gemessen wurde. Es zeigte sich, daß Th1-Zellen, stimuliert mit IL-4, sich in Th2-Zellen umwandeln lassen können, während umgekehrt durch Stimulierung von Th2-Zellen mit IL-12 der Switch nicht erfolgte (88, 126). Dies läßt sich wie bereits erwähnt durch den Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Downregulation der b2-Kette des IL-12- Rezeptors erklären (116). Stimuliert man jedoch Th2-Zellen mit IFNg und IL-12, so ist ein Switch zu Th1-Zellen möglich (126), da IFNg das IL-4-Signal antagonisiert. Nach einer Langzeitstimulation von bereits polarisierten Th1-Populationen mit IL-4 und Th2- Populationen mit IL-12 konnten Murphy et al. (127) keine Reversibilität in die eine oder in die andere Richtung mehr beobachten. Wie bereits schon erwähnt, führt IL-12 bei bereits polarisierten Th2-Zell-Klonen sogar in vitro zu einer Steigerung der IL-4-Produktion (89, 96). Diese Beobachtung wurden durch in vivo Versuche bestätigt (128).


93. Kuhn, R., Rajewsky, K., and Muller, W.: Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice. Science 254 (5032) (1991), S. 707-710

94. Kopf, M., Le Gros, G., Bachmann, M., Lamers, M. C., Bluethmann, H., and Kohler, G.: Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses. Nature 362 (6417) (1993), S. 245-248

106. Seder, R. A. and Paul, W. E.: Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells. Annu.Rev.Immunol. 12:635-73 (1994), S. 635-673

116. Szabo, S. J., Dighe, A. S., Gubler, U., and Murphy, K. M.: Regulation of the interleukin (IL)-12R beta 2 subunit expression in developing T helper 1 (Th1) and Th2 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 817-824

124. Kaplan, M. H., Schindler, U., Smiley, S. T., and Grusby, M. J.: Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells. Immunity. 4 (3) (1996), S. 313-319

125. Shimoda, K., van Deursen, J., Sangster, M. Y., Sarawar, S. R., Carson, R. T., Tripp, R. A., Chu, C., Quelle, F. W., Nosaka, T., Vignali, D. A., Doherty, P. C., Grosveld, G., Paul, W. E., and Ihle, J. N.: Lack of IL-4-induced Th2 response and IgE class switching in mice with disrupted Stat6 gene. Nature 380 (6575) (1996), S. 630- 633

126. Nakamura, T., Lee, R. K., Nam, S. Y., Podack, E. R., Bottomly, K., and Flavell, R. A.: Roles of IL-4 and IFN-gamma in stabilizing the T helper cell type 1 and 2 phenotype. J.Immunol. 158 (6) (1997), S. 2648-2653

127. Murphy, E., Shibuya, K., Hosken, N., Openshaw, P., Maino, V., Davis, K., Murphy, K., and O'Garra, A.: Reversibility of T helper 1 and 2 populations is lost after longterm stimulation. J.Exp.Med. 183 (3) (1996), S. 901-913

128. Bliss, J., Van Cleave, V., Murray, K., Wiencis, A., Ketchum, M., Maylor, R., Haire, T., Resmini, C., Abbas, A. K., and Wolf, S. F.: IL-12, as an adjuvant, promotes a T helper 1 cell, but does not suppress a T helper 2 cell recall response. J.Immunol. 156 (3) (1996), S. 887-894

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann

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