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Mms/Titos 2010 José Carlos Titos Arcos Estudio de formulaciones convencional y nuevas formulaciones de liberación retardada de enrofloxacino en la cabra 2010 yes yes


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[1.] Analyse:Mms/Fragment 015 01 - Diskussion
Bearbeitet: 6. August 2017, 08:00 Hindemith
Erstellt: 6. August 2017, 08:00 (Hindemith)
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KomplettPlagiat
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Seite: 15, Zeilen: 1ff (entire page)
Quelle: Titos 2010
Seite(n): 17, 18, Zeilen: 17: last lines; 18: 1ff
Algunas de ellas presentan actividad antitumoral, demostrado en animales de experimentación, lo cual posibilitaría su aplicación en el tratamiento de ciertos procesos tumorales (Tálens-Visconti y cols., 2002).

Estas quinolonas siguen siendo objeto de debate y motivo de investigación, tanto en lo referente a su aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades infecciosas, como porque actúan sobre dianas de procariotas y eucariotas.

Mms 15a diss

Figura 6.- Principales quinolonas de cuarta generación.

Se han desarrollado nuevas estructuras como las 6-desfluoroquinolonas, sin átomo de flúor en posición 6, el cual se había venido considerando imprescindible para un grado suficiente de actividad. Moléculas como garenoxacino y PGE 9262932 pertenecen a este grupo y se caracterizan por una aumentada actividad in vitro, espectro muy amplio y un reducido potencial de selección de resistencias (García y Muñoz, 2003).

Otro punto importante es la actividad frente a Gram negativos. Las nuevas moléculas desarrolladas mejoran discretamente su actividad frente a Enterobacterias y bacilos Gram negativos no fermentadores, siendo ciprofloxacino la fluoroquinolona de elección frente a Pseudomonas aeruginosa. Es por ello que incrementar de forma significativa la actividad frente a Gram negativos es un objetivo deseable a conseguir (García y Muñoz, 2003).

Algunas de ellas presentan actividad antitumoral, demostrado en animales de experimentación, lo cual posibilitaría su aplicación en el tratamiento de ciertos procesos tumorales (Tálens-Visconti y cols., 2002).

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Estas quinolonas siguen siendo objeto de debate y motivo de investigación, tanto en lo referente a su aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades infecciosas, como porque actúan sobre dianas de procariotas y eucariotas.

Mms 15a source

Figura 6.- Principales quinolonas de cuarta generación.

Se han desarrollado nuevas estructuras como las 6-desfluorquinolonas, sin átomo de flúor en posición 6, el cual se había venido considerando imprescindible para un grado suficiente de actividad. Moléculas como garenoxacino y PGE 9262932 pertenecen a este grupo y se caracterizan por una aumentada actividad in vitro, espectro muy amplio y un reducido potencial de selección de resistencias (García y Muñoz, 2003).

Otro punto importante es la actividad frente a Gram negativos. Las nuevas moléculas desarrolladas mejoran discretamente su actividad frente a Enterobacterias y bacilos Gram negativos no fermentadores, siendo ciprofloxacino la fluorquinolona de elección frente a Pseudomonas aeruginosa. Es por ello que incrementar de forma significativa la actividad frente a Gram negativos es un objetivo deseable a conseguir (García y Muñoz, 2003).

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[2.] Analyse:Mms/Fragment 016 01 - Diskussion
Bearbeitet: 6. August 2017, 08:05 Hindemith
Erstellt: 6. August 2017, 08:04 (Hindemith)
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KomplettPlagiat
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Hindemith
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No
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Seite: 16, Zeilen: 1ff (entire page)
Quelle: Titos 2010
Seite(n): 28, 29, Zeilen: 28: last paragraph; 29: 1ff
2.3.- MECANISMO DE ACCIÓN

En el año 1977 se demostró, en la bacteria Escherichia coli, la acción inhibitoria específica de la DNA-girasa del ácido nalidíxico, siendo esta su diana primaria y funcional. Posteriormente se descubrieron más especies bacterianas que poseían como diana la DNA-girasa (Yoshida y cols., 1993). Además, inhiben las actividades de la topoisomerasa IV (Wolfson y Hooper, 1989). Por ello, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV son las dianas de las quinolonas (Drlica y Zhao, 1997).

Las quinolonas penetran en el interior de la bacteria (citoplasma bacteriano) mediante un mecanismo de difusión pasiva a través de porinas (canales acuosos de la membrana externa) o de la capa de lipopolisacáridos (Nikaido y Thanassi, 1993). Todas las fluoroquinolonas se acumulan dentro de la bacteria muy rápidamente (Piddock, 1994). Ésta acumulación es antagonizada por cationes como el magnesio y calcio, quizás por la unión a la superficie, mediante la quelación de cationes divalentes.

Una vez en el interior de la bacteria, las quinolonas se fijan a sus principales dianas, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV, enzimas que pertenecen al grupo de las topoisomerasas (Tálens-Visconti y cols., 2002).

El mecanismo de acción de las quinolonas consiste en la formación de un complejo Quinolona-Enzima-DNA, provocando cambios conformacionales de la enzima que acaban bloqueando su acción normal, lo que inhibe la síntesis de DNA y acaba por provocar la muerte celular a través de la producción de exonucleasas y lisis celular (Shen y cols., 1989; Dámaso, 1990; Chen y cols., 1996; Gobernado y Santos, 2002; Blondeau, 2004).

Los efectos de las fluoroquinolonas sobre la proliferación bacteriana sugieren tres mecanismos de muerte celular (Maxwell y Critchlow, 1998; Guthrie y cols., 2004).

1. Mecanismo A: común a todas las fluoroquinolonas. Este requiere RNA y síntesis de proteínas y es solamente efectivo con bacterias en división. Este mecanismo bloquea la replicación mediante la formación del complejo girasa-quinolona sobre el DNA.

2. Mecanismo B: no requiere RNA ni proteínas de síntesis y puede actuar sobre bacterias que no están multiplicándose. Provoca una dislocación de las subunidades de la girasa y formación de un complejo ternario.

3. Mecanismo C: requiere RNA y proteínas de síntesis, pero no que las bacterias estén dividiéndose. Atrapa la topoisomerasa IV sobre el DNA.

2.5.- MECANISMO DE ACCIÓN.

En el año 1977 se demostró, en la bacteria Escherichia coli, la acción inhibitoria específica de la DNA-girasa del ácido nalidíxico, siendo esta su diana primaria y funcional. Posteriormente se descubrieron más especies bacterianas que poseían como diana la DNA-girasa (Yoshida y cols., 1993). Además, inhiben las actividades de la

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topoisomerasa IV (Wolfson y Hooper, 1989). Así, DNA-girasa y topoisomerasa IV son las dianas de las quinolonas (Drlica y Zhao, 1977).

Las quinolonas penetran en el interior de la bacteria (citoplasma bacteriano) mediante un mecanismo de difusión pasiva a través de porinas (canales acuosos de la membrana externa) o de la capa de los lipopolisacáridos (Nikaido y Thanassi, 1993). Todas las fluorquinolonas se acumulan dentro de la bacteria muy rápidamente (Piddock, 1994). Ésta acumulación es antagonizada por cationes como el magnesio y calcio, quizás por la unión a la superficie, mediante la quelación de cationes divalentes.

Una vez en el interior de la bacteria, las quinolona se fijan a su principal diana, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV, enzimas que pertenecen al grupo de las topoisomerasas (Tálens-Visconti y cols., 2002).

El mecanismo de acción de las quinolonas consiste en la formación de un complejo Quinolona-Enzima-ADN, provocando cambios conformacionales de la enzima que acaban bloqueando su acción normal, lo que inhibe la síntesis de ADN y acaba por provocar la muerte celular a través de la producción de exonucleasas y lisis celular (Blondeau, 2004; Chen y cols., 1996; Shen y cols., 1989; Dámaso, 1990; Gobernado y Santos, 2002).

Los efectos de las fluoroquinolonas sobre la proliferación bacteriana sugieren tres mecanismos de muerte celular (Guthrie y cols., 2004; Maxwell y Critchlow, 1998):

1. Mecanismo A: común a todas las fluoroquinolonas. Este requiere ARN y síntesis de proteínas y es solamente efectivo con bacterias en división. Este mecanismo bloquea la replicación mediante la formación del complejo girasaquinolona sobre el ADN.

2. Mecanismo B: no requiere ARN ni proteínas de síntesis y puede actuar sobre bacterias que no están multiplicándose. Provoca una dislocación de las subunidades de la girasa y formación de un complejo ternario.

3. Mecanismo C: requiere ARN y proteínas de síntesis, pero no que las bacterias estén dividiéndose. Atrapa la topoisomerasa IV sobre el ADN.

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[3.] Analyse:Mms/Fragment 017 01 - Diskussion
Bearbeitet: 6. August 2017, 08:09 Hindemith
Erstellt: 6. August 2017, 08:08 (Hindemith)
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KomplettPlagiat
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Hindemith
Gesichtet
No
Untersuchte Arbeit:
Seite: 17, Zeilen: 1ff (entire page)
Quelle: Titos 2010
Seite(n): 29, 30, Zeilen: 29: last lines; 30: 1ff
El tipo de mecanismo de acción puede depender del microorganismo en cuestión. El ciprofloxacino, por ejemplo, muestra los mecanismos A y B contra Escherichia coli, pero solamente el A frente a Sthapylococcus aureus (Brighty y Gootz, 1997).

En cuanto a los mecanismos de acción de las quinolonas podemos resaltar lo siguiente:

- Los primeros estudios señalaron que las quinolonas (ácido nalidíxico) eran incapaces de unirse al DNA, y no fue hasta 1985 cuando Shen propuso que el norfloxacino se unía al DNA y no directamente a la DNA-girasa y que su grado de unión dependía de la topología del DNA. El modelo propuesto por él, se denominó “unión cooperativa quinolona DNA”, que propone una inhibición de la DNA-girasa de modo indirecto (Shen y cols., 1989). El principio se sustenta en la generación de un lugar de unión de la quinolona al DNA relajado de cadena sencilla (ssDNA), producto de la rotura del DNA por acción de la enzima. Este corte produciría un desapareamiento de 4 pares de bases, lugar óptimo para la unión de las moléculas de quinolonas a las bases del DNA a través de puentes de hidrógeno, y dichas moléculas se unirían cooperativamente entre sí por un proceso de autoensamblaje.

- Estudios sobre la estructura cristalina del ácido nalidíxico proponen dos posibles tipos de interacción entre las moléculas de quinolonas. Por un lado, posibles interacciones hidrofóbicas cola con cola entre grupos laterales de N-1 y apilamientos entre los anillos de quinolonas. Estas interacciones dan lugar a un complejo supramolecular que formaría una unidad consolidada y saturaría el espacio abierto en la molécula de DNA por la DNA-girasa, cancelando así los eventos posteriores del proceso del superenrollamiento catalizados por esta enzima. Este modelo, donde la diana primaria es el DNA, parte de los supuestos siguientes: a) la topología del lugar de unión generado por la DNA-girasa, y b) la capacidad de las moléculas de quinolonas de autoensamblarse y ocupar tales lugares. En esta propuesta se establecen diferentes dominios funcionales en la molécula de quinolona: una región de unión al DNA a través de puentes de hidrógeno, una región lipofílica que permitiría la autoasociación de las moléculas de quinolonas y otra región de interacción con la DNA-girasa, sugiriéndose que los sustituyentes en el C-7 de la molécula de quinolona podría interaccionar con GyrB, la unidad estructural de la DNA-girasa (Shen y cols., 1989).

El tipo de mecanismo de acción puede depender del microorganismo en cuestión. El ciprofloxaciono, por ejemplo, muestra los mecanismos A y B contra

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Escherichia coli, pero solamente el A frente a Sthapylococcus aureus (Brighty y Gootz, 1997).

En cuanto a los modelos de acción de las quinolonas podemos resaltar lo siguiente:

- Los primeros estudios señalaron que las quinolonas (ácido nalidíxico) eran incapaces de unirse al DNA, y no fue hasta 1985 que Shen propuso que el norfloxacino se unía al DNA y no directamente a la DNA-girasa y que su grado de unión dependía de la topología del DNA. El modelo propuesto por él, se denominó “unión cooperativa quinolona DNA”, que propone una inhibición de la DNA-girasa de modo indirecto (Shen y cols., 1989). El principio se sustenta en la generación de un lugar de unión de la quinolona al DNA relajado de cadena sencilla (ssDNA), producto de la rotura del DNA por acción de la enzima. Este corte produciría un desapareamiento de 4 pares de bases, lugar óptimo para la unión de las moléculas de quinolonas a las bases del DNA a través de puentes de hidrógeno, y dichas moléculas se unirían cooperativamente entre sí por un proceso de autoensamblaje.

- Estudios sobre la estructura cristalina del ácido nalidíxico proponen dos posibles tipos de interacción entre las moléculas de quinolonas. Por un lado, posibles interacciones hidrofóbicas cola con cola entre grupos laterales de N- 1 y apilamientos entre los anillos de quinolonas. Estas interacciones dan lugar a un complejo supramolecular que formaría una unidad consolidada y saturaría el espacio abierto en la molécula de DNA por la DNA-girasa, cancelando así los eventos posteriores del proceso del superenrollamiento catalizados por esta enzima. Este modelo, donde la diana primaria es el DNA, parte de los supuestos siguientes: a) la topología del lugar de unión generado por la DNA-girasa, y b) la capacidad de las moléculas de quinolonas de autoensamblarse y ocupar tales lugares. En esta propuesta se establecen diferentes dominios funcionales en la molécula de quinolona: una región de unión al DNA a través de puentes de hidrógeno, una región lipofílica que permitiría la autoasociación de las moléculas de quinolonas y otra región de interacción con la DNA-girasa, sugiriéndose que los sustituyentes en el C-7 de la molécula de quinolona podría interaccionar con gyrB de la enzima (Shen y cols., 1989).

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(Hindemith)

[4.] Analyse:Mms/Fragment 018 01 - Diskussion
Bearbeitet: 6. August 2017, 08:13 Hindemith
Erstellt: 6. August 2017, 08:13 (Hindemith)
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Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No
Untersuchte Arbeit:
Seite: 18, Zeilen: 1ff (entire page)
Quelle: Titos 2010
Seite(n): 31, 32, Zeilen: 31: 1ff; 32: 12ff
[Esta enzima es un] complejo tetramérico, A2B2, formado por dos monómero A (GyrA) y dos

monómeros B (GyrB) codificados por los genes gyrA y gyrB, y las proteínas GyrA son las dianas de las 4-quinolonas.

Este concepto de unión quinolona-DNA ha sido ampliado, como fruto de diferentes observaciones sobre la posible modulación del proceso de unión, proponiéndose que las quinolonas no se unen al DNA a través de puentes de hidrógeno, sino a través de Mg2+, entre sus mitades carbonil y carboxil y los grupos fosfato del DNA, y que no hay autoasociación entre moléculas de quinolonas. Además, las bases de la región de ssDNA interaccionan con el sistema planar del anillo de la molécula de quinolona, lo cual estabilizaría el complejo formado. También se ha sugerido que los sustituyentes en el C-7 y en el N-1 podrían estar implicados en la unión de la quinolona a la DNA-girasa.

- Los dos modelos comentados anteriormente parten de la premisa de que el DNA es la diana primaria de unión de las quinolonas, no obstante no existe un acuerdo general. Maxwell ha propuso un modelo alternativo (Maxwell, 1997), en el cual la DNA-girasa es la diana primaria de las quinolonas, postulando que se requiere tanto la DNA-girasa como DNA para que las quinolonas interaccionen de forma estable, sustentándose en que la mayoría de mutantes resistentes presentan cambios en la denominada “Región Determinante de Resistencia a Quinolonas” (QRDR) del gen gyrA, lo cual provoca una drástica reducción de la unión de la quinolona (norfloxacino) al complejo DNA-girasa DNA. Además, sugieren que los grupos carboxil del C-3 y oxo del C-4 de las quinolonas se unen por puentes de hidrógeno a las QRDR de la enzima. No obstante otros autores no descartan la participación de ciertos residuos de dicha región como el residuo Asp87 (Palumbo y cols., 1993; Vila y cols., 1994; Tálens-Visconti y cols., 2002).

- Otro modelo es el propuesto por Yoshida y cols. (1993), “quinolone pocket model”, el cual sostiene que las quinolonas interaccionan en la hendidura formada por el complejo DNA-girasa DNA durante el corte y unión del DNA. La unión estaría determinada conjuntamente por las subunidades gyrA y gyrB y muy posiblemente también por los iones Mg2+. Este modelo está más acorde con las hipótesis de unión quinolona DNA-girasa, que con los modelos de unión quinolona DNA.

Las topoisomerasas se dividen en dos clases (Tálens-Visconti y cols., 2002):

Este concepto de unión quinolona-DNA ha sido ampliado, como fruto de diferentes observaciones sobre la posible modulación del proceso de unión, proponiéndose que las quinolonas no se unen al DNA a través de puentes de hidrógeno, sino a través de Mg2+, entre sus mitades carbonil y

carboxil y los grupos fosfato del DNA, y que no hay autoasociación entre moléculas de quinolonas. Además, las bases de la región de ssDNA interaccionan con el sistema planar del anillo de la molécula de quinolona, lo cual estabilizaría el complejo formado. También se ha sugerido que los sustituyentes en el C-7 y en el N-1 podrían estar implicados en la unión de la quinolona a la DNA-girasa.

- Los dos modelos comentados anteriormente parten de la premisa de que el DNA es la diana primaria de unión de las quinolonas, no obstante no existe un acuerdo general. Maxwell ha propuso un modelo alternativo (Maxwell, 1997), en el cual la DNA-girasa es la diana primaria de las quinolonas, postulando que se requiere tanto la DNA-girasa como DNA para que las quinolonas interaccionen de forma estable, sustentándose en que la mayoría de mutantes de resistencia presentan cambios en la denominada “Región Determinante de Resistencia a Quinolonas” (QRDR) del gen gyrA, lo cual provoca una drástica reducción de la unión de la quinolona (norfloxacino) al complejo DNA-girasa DNA. Además, sugieren que los grupos carboxil del C-3 y oxo del C-4 de las quinolonas se unen por puentes de hidrógeno a las QRDR de la enzima. No obstante otros autores no descartan la participación de ciertos residuos de dicha región como el residuo Asp87 (Palumbo y cols., 1993; Vila y cols., 1994; Tálens-Visconti y cols., 2002).

- Otro modelo es el propuesto por Yoshida y cols. (1993), “quinolone pocket model”, el cual sostiene que las quinolonas interaccionan en la hendidura formada por el complejo DNA-girasa DNA durante el corte y unión del DNA. La unión estaría determinada conjuntamente por las subunidades gyrA y gyrB y muy posiblemente también por los iones Mg2+. Este modelo está más acorde con las hipótesis de unión quinolona DNA-girasa, que con los modelos de unión quinolona DNA.

Las topoisomerasas se dividen en dos clases (Mizuuchi y cols., 1980; Tálens- Visconti y cols., 2002):

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La DNA-girasa es un complejo tetramérico, A2B2, formado por dos monómero A (GyrA) y dos monómeros B (GyrB) codificados por los genes gyrA y gyrB. Las proteínas GyrA son las dianas de las 4-quinolonas.

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[5.] Analyse:Mms/Fragment 230 03 - Diskussion
Bearbeitet: 6. August 2017, 08:25 Hindemith
Erstellt: 6. August 2017, 08:20 (Hindemith)
Fragment, Mms, SMWFragment, Schutzlevel, Titos 2010, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No
Untersuchte Arbeit:
Seite: 230, Zeilen: 3-22
Quelle: Titos 2010
Seite(n): 272, Zeilen: 1ff
10.- Teniendo en cuenta el valor de MRT, se observa como la presencia del danofloxacino en leche es más prolongada cuando se administra en la formulación SC1 y SC2, pudiendo ser por tanto la formulación de elección a fin de obtener concentraciones del antibiótico en leche durante un mayor periodo de tiempo.

11.- Con los datos de CMI de danofloxacino, determinados in vitro frente a cepas específicas de Staphylococcus aureus, y teniendo en cuenta los índices Cmáx/CMI y AUC/CMI, se puede concluir que la administración una dosis de 6 mg/kg de danofloxacino por vía subcutánea con las tres formulaciones (SC, SC1 y SC2) podría ser efectiva contra aislados bacterianos con CMI ≤ 0,12 μg/mL. Sin embargo, al haber utilizado en las formulaciones SC1 y SC2 una dosis de 18 mg/kg, los resultados presentados pueden predecir el éxito clínico y prevenir la aparición de resistencias frente aislados bacterianos con CMI ≤ 0,12 mg/L e incluso con CMI ≤ 0,25 mg/L.

12.- La especialidad medicamentosa de partida, señala como régimen de dosificación una administración subcutánea (dosis 6 mg/kg) y repetir a las 48 horas. Según los resultados obtenidos, la administración SC mantiene las concentraciones plasmáticas por encima de la CMI 12 horas, la formulación SC1 mantiene esas concentraciones hasta las 24 horas y, la formulación SC2 hasta las 32 horas. Por tanto, la utilización de las formulaciones propuestas permitiría, a priori, disminuir sensiblemente el número de administraciones. Si hacemos una similitud con la posología recomendada, la formulación SC1 podría administrarse cada 48 horas y la SC2 cada 72 horas.

10.- Con los datos de CMI de enrofloxacino, determinados in vitro frente a cepas específicas de Staphylococcus aureus, y teniendo en cuenta los índices Cmáx/CMI y AUC/CMI, se puede concluir que la administación una dosis de 5 mg/kg de enrofloxacino por vía subcutánea con las tres formulaciones (SC, SC1 y SC2) podría ser efectiva contra aislados bacterianos con CMI ≤ 0,12 μg/mL. Sin embargo, al haber utilizado en las formulaciones SC1 y SC2 una dosis de 15 mg/kg, los resultados presentados pueden predecir el éxito clínico y prevenir la aparición de resistencias frente aislados bacterianos con CMI ≤ 0,12 μg/mL e incluso con CMI ≤ 0,25 μg/mL.

11.- La especialidad medicamentosa de partida, señala como régimen de dosificación una administración subcutánea cada 24 horas (dosis 2,5 mg/kg). Según los resultados obtenidos, la administración SC mantiene las concentraciones plasmáticas por encima de la CMI 12 horas, la formulación SC1 mantiene esas concentraciones hasta las 24 horas y, la formulación SC2, hasta las 32 horas. Por tanto, la utilización de las formulaciones propuestas permitiría, a priori, disminuir sensiblemente el número de administraciones. Si hacemos una similitud con la posología recomendada, la formulación SC1 podría administrarse cada 48 horas y la SC2 cada 72 horas.

[...]

13.- Teniendo en cuenta el valor de MRT, se observa como la presencia del enrofloxacino en leche es más prolongada cuando se administra en la formulación SC2, pudiendo ser por tanto la formulación de elección a fin de obtener concentraciones del antibiótico en leche durante un mayor periodo de tiempo.

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