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Quelle: Titos 2010 Seite(n): 28, 29, Zeilen: 28: last paragraph; 29: 1ff |
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| 2.3.- MECANISMO DE ACCIÓN
En el año 1977 se demostró, en la bacteria Escherichia coli, la acción inhibitoria específica de la DNA-girasa del ácido nalidíxico, siendo esta su diana primaria y funcional. Posteriormente se descubrieron más especies bacterianas que poseían como diana la DNA-girasa (Yoshida y cols., 1993). Además, inhiben las actividades de la topoisomerasa IV (Wolfson y Hooper, 1989). Por ello, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV son las dianas de las quinolonas (Drlica y Zhao, 1997). Las quinolonas penetran en el interior de la bacteria (citoplasma bacteriano) mediante un mecanismo de difusión pasiva a través de porinas (canales acuosos de la membrana externa) o de la capa de lipopolisacáridos (Nikaido y Thanassi, 1993). Todas las fluoroquinolonas se acumulan dentro de la bacteria muy rápidamente (Piddock, 1994). Ésta acumulación es antagonizada por cationes como el magnesio y calcio, quizás por la unión a la superficie, mediante la quelación de cationes divalentes. Una vez en el interior de la bacteria, las quinolonas se fijan a sus principales dianas, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV, enzimas que pertenecen al grupo de las topoisomerasas (Tálens-Visconti y cols., 2002). El mecanismo de acción de las quinolonas consiste en la formación de un complejo Quinolona-Enzima-DNA, provocando cambios conformacionales de la enzima que acaban bloqueando su acción normal, lo que inhibe la síntesis de DNA y acaba por provocar la muerte celular a través de la producción de exonucleasas y lisis celular (Shen y cols., 1989; Dámaso, 1990; Chen y cols., 1996; Gobernado y Santos, 2002; Blondeau, 2004). Los efectos de las fluoroquinolonas sobre la proliferación bacteriana sugieren tres mecanismos de muerte celular (Maxwell y Critchlow, 1998; Guthrie y cols., 2004). 1. Mecanismo A: común a todas las fluoroquinolonas. Este requiere RNA y síntesis de proteínas y es solamente efectivo con bacterias en división. Este mecanismo bloquea la replicación mediante la formación del complejo girasa-quinolona sobre el DNA. 2. Mecanismo B: no requiere RNA ni proteínas de síntesis y puede actuar sobre bacterias que no están multiplicándose. Provoca una dislocación de las subunidades de la girasa y formación de un complejo ternario. 3. Mecanismo C: requiere RNA y proteínas de síntesis, pero no que las bacterias estén dividiéndose. Atrapa la topoisomerasa IV sobre el DNA. |
2.5.- MECANISMO DE ACCIÓN.
En el año 1977 se demostró, en la bacteria Escherichia coli, la acción inhibitoria específica de la DNA-girasa del ácido nalidíxico, siendo esta su diana primaria y funcional. Posteriormente se descubrieron más especies bacterianas que poseían como diana la DNA-girasa (Yoshida y cols., 1993). Además, inhiben las actividades de la [page 29] topoisomerasa IV (Wolfson y Hooper, 1989). Así, DNA-girasa y topoisomerasa IV son las dianas de las quinolonas (Drlica y Zhao, 1977). Las quinolonas penetran en el interior de la bacteria (citoplasma bacteriano) mediante un mecanismo de difusión pasiva a través de porinas (canales acuosos de la membrana externa) o de la capa de los lipopolisacáridos (Nikaido y Thanassi, 1993). Todas las fluorquinolonas se acumulan dentro de la bacteria muy rápidamente (Piddock, 1994). Ésta acumulación es antagonizada por cationes como el magnesio y calcio, quizás por la unión a la superficie, mediante la quelación de cationes divalentes. Una vez en el interior de la bacteria, las quinolona se fijan a su principal diana, la DNA-girasa y la topoisomerasa IV, enzimas que pertenecen al grupo de las topoisomerasas (Tálens-Visconti y cols., 2002). El mecanismo de acción de las quinolonas consiste en la formación de un complejo Quinolona-Enzima-ADN, provocando cambios conformacionales de la enzima que acaban bloqueando su acción normal, lo que inhibe la síntesis de ADN y acaba por provocar la muerte celular a través de la producción de exonucleasas y lisis celular (Blondeau, 2004; Chen y cols., 1996; Shen y cols., 1989; Dámaso, 1990; Gobernado y Santos, 2002). Los efectos de las fluoroquinolonas sobre la proliferación bacteriana sugieren tres mecanismos de muerte celular (Guthrie y cols., 2004; Maxwell y Critchlow, 1998): 1. Mecanismo A: común a todas las fluoroquinolonas. Este requiere ARN y síntesis de proteínas y es solamente efectivo con bacterias en división. Este mecanismo bloquea la replicación mediante la formación del complejo girasaquinolona sobre el ADN. 2. Mecanismo B: no requiere ARN ni proteínas de síntesis y puede actuar sobre bacterias que no están multiplicándose. Provoca una dislocación de las subunidades de la girasa y formación de un complejo ternario. 3. Mecanismo C: requiere ARN y proteínas de síntesis, pero no que las bacterias estén dividiéndose. Atrapa la topoisomerasa IV sobre el ADN. |
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