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Analyse:Mso/Fragment 008 07

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 8, Zeilen: 7-26, 29-32
Quelle: Kühn 2008
Seite(n): 7, 12, Zeilen: 7: 8ff; 12: 1ff
cGMP vermittelt die relaxierende Wirkung zahlreicher NO-freisetzender Vasodilatatoren wie Natriumnitroprussid (NNP) und endogener vasoaktiver Peptide wie dem Atrial Natriuretic Peptide (ANP) und C-Type Natriuretic Peptide (CNP). Die biologische Wirkung von cAMP und cGMP wird durch die hydrolytische Spaltung der Phosphodiesterbindung terminiert, diese Reaktion wird von Phosphodiesterasen (PDE = EC 3.1.4.17), einer großen und heterogenen Gruppe hydrolytischer Enzyme, vermittelt, die daher als Schlüsselenzyme in der Kontrolle des zellulären Umsatzes zyklischer Nukleotide gelten.

1.5.3 Die Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzyme

Wie bereits beschrieben, werden die intrazellulären Konzentrationen der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP durch das Verhältnis zwischen ihrer Produktion durch zelluläre Adenylat- und Guanylatzyklasen und der Degradierung durch Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzyme reguliert. Im humanen Genom kodieren 21 Gene für 11 verschiedene Familien von PDE-Proteinen (Isoenzymen). Durch ein der Translation folgendes Splicing der mRNS kodiert jedes Gen für mehr als ein Isoenzym. Bisher sind mehr als 40 PDE-Isoformen beschrieben, die sich in ihren kinetischen Eigenschaften, ihrer Affinität für die Substrate cAMP und cGMP, ihrer Sensitivität gegen Inhibitoren und allosterische Aktivatoren und ihrer Aminosäuresequenz unterscheiden. Jede PDE verfügt über eine hochkonservierte katalytische Domäne, die von 270 Aminosäuren gebildet wird und in der Nähe des Carboxyl (-CO2H)-Terminus des Proteins lokalisiert ist. Am Amino (-NH2)-Terminus finden sich in der Struktur einiger PDE-Isoenzyme regulatorische Domänen lokalisiert, die Ca2+, Calmodulin, cGMP oder Proteine binden können [15,16].

Zu den cAMP-spezifischen PDE (cAMP-PDE) zählen die Isoenzym-Familien PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 und PDE8, cGMP-spezifische Isoenzyme (cGMP-PDE) sind die PDE5, PDE6 und PDE9, während die PDE1, PDE10 und PDE11 beide Substrate mit gleicher Affinität binden und umsetzen [17].


[15.] Omori K, Kotera J: Overview of PDEs and their regulation. Circ Res 100: 309-327, 2007

[16.] Cheng J, Grande JP: Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors: novel therapeutic agents for progressive renal disease. Exp Biol Med (Maywood) 232: 38-51, 2007

[17.] Bender AT, Beavo JA: Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 58: 488-520, 2006

cAMP vermittelt die durch ß-Sympathomimetika und andere Aktivatoren der AC (z.B. Forskolin) induzierte Relaxation, cGMP vermittelt die relaxierende Wirkung zahlreicher NO-freisetzender Vasodilatatoren wie Natriumnitroprussid und die endogener Hormone und regulatorischer Substanzen wie des Atrial Natriuretic Peptide (ANP). Die Wirkung von cAMP und cGMP beruht auf deren Bindung an regulatorische Untereinheiten cNMP-abhängiger Proteinkinasen (cAK, cGK), wodurch die katalytische Untereinheit dieser Enzyme für die Phosphorylierung zellulärer Proteine aktiviert wird.

[Seite 12]

1.6 Die Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzyme

Die intrazellulären Konzentrationen der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP werden durch das Verhältnis zwischen ihrer Produktion durch zelluläre Adenylat- und Guanylatzyklasen und der Degradierung durch Phosphodiesterasen (PDE, EC 3.1.4.17), einer heterogenen Gruppe hydrolytischer Enzyme, reguliert. Das humane Genom enthält 21 Gene, die für 11 verschiedene Familien von PDE-Proteinen (Isoenzymen) codieren. Durch die Aktivität multipler Genpromotoren und einem alternativen Splicing nach der Translation kodiert jedes Gen für mehr als ein Isoenzym. Bisher sind mehr als 40 PDE-Isoformen beschrieben, die sich in ihren kinetischen Eigenschaften, ihrer Affinität für die Substrate cAMP und cGMP, ihrer Sensitivität gegen allosterische Aktivatoren oder Inhibitoren und ihrer Aminosäuresequenz unterscheiden. Jede PDE verfügt über eine hochkonservierte katalytische Domäne, die von 270 Aminosäuren gebildet wird und in der Nähe des Carboxyl (-CO2H)-Terminus des Proteins lokalisiert ist (32,33).

Zu den cAMP-spezifischen PDE (cAMP-PDE) zählen die Isoenzym-Familien PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 und PDE8, cGMP-spezifisch Isoenzyme (cGMP-PDE) sind die PDE5, PDE6 und PDE9, während die PDE1, PDE10 und PDE11 beide Substrate mit gleicher Affinität binden und umsetzen [63,64].


32. Conti M., Jin S.L. (1999) The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 63: 1 - 38

33. Essayan D.M. (2001) Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J. Allerg. Clin. Immunol. 108: 671 - 680

63. Truss M.C., Stief C.G., Ückert S., Becker A.J., Schultheiss D., Machtens S., Jonas U. (2000) Initial clinical experience with the selective phosphodiesterase (PDE) 1 isoenzyme inhibitor vinpocetine in the treatment of urge incontinence and low compliance bladder. World J. Urol. 18: 439 - 443

64. Stief C.G., Taher A., Meyer M., Schulz-Knappe P., Becker A., Truss M.C., Ückert S., Forssmann W.G., Jonas U. (1995) Phosphodiesterase isoenzymes in human ureteral smooth muscle: identification, characterization, and functional effects of various phosphodiesterase inhibitors in vitro. Urol. Int. 55: 183 - 189

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

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