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Analyse:Mso/Fragment 009 01

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Kühn 2008
Seite(n): 12, 13, Zeilen: 12: 17ff; 13: 1ff
[Die PDE1, die sich vor allem im zentralen Nervensystem und in] Blutgefäßen lokalisiert findet, ist eine Ca2+/Calmodulin-abhängige Isoform, die cAMP und cGMP mit equivalenter Affinität hydrolisiert [18]. Die PDE2, die ebenso wie die PDE3 als ein Leitenzym des kardiovaskulären Systems gilt, ist eine cAMP-spezifische PDE, deren Aktivität durch cGMP stimuliert wird. Im Gegensatz zur PDE2 wird die Hydrolyseaktivität der PDE3 durch cGMP inhibiert [19]. Beschrieben sind außerdem die PDE4 (cAMP-PDE) und die PDE5 (cGMP-PDE), Letztere ist eines der wichtigsten Funktionsenzyme in der Kontrolle des Tonuszustands der vaskulären und nicht-vaskulären glatten Muskulatur des Corpus cavernosum penis [20]. Die PDE6, die in erster Linie cGMP degradiert, ist bisher ausschließlich in den Zapfen- und Stäbchenzellen der Retina gefunden worden, wo sie wesentlich am Mechanismus der Photorezeption beteiligt ist [21]. Die Aktivität der PDE7, einem Isoenzym mit hoher Affinität für cAMP, das aber insensitiv gegen den (cAMP-)PDE-Inhibitor Rolipram ist, konnte in der quergestreiften Skelettmuskulatur und in immunkompetenten Zellen, den T-Lymphozyten, nachgewiesen werden [22]. Die PDE8, ebenfalls eine cAMP-PDE, wird vor allem in den Testes, im Ovar und in der intestinalen glatten Muskulatur des Menschen exprimiert [23]. Die Aminosäuresequenz der PDE9, ein Isoenzym, das aus der Milz, der Niere, dem Dünndarm und dem Gehirn des Menschen isoliert wurde, ist zu 34% mit derjenigen der PDE8 identisch [24]. Das Isoenzym ist hochspezifisch für cGMP und sensibel gegen die PDE5-Inhibitoren Zaprinast und SCH 51866 [25]. Die wichtigste Dual Substrate PDE ist neben der PDE1 die PDE11, die sich molekularbiologisch in der Prostata, den Hoden und der Skelettmuskulatur nachweisen ließ, die physiologische Funktion dieses Isoenzyms ist bisher allerdings nicht verstanden [26].

Arbeiten zur Verteilung der PDE-Isoenzyme in Geweben und Organen zeigen markante gewebsspezifische Unterschiede. Während einige Isoenzyme in zahlreichen Organsystemen vorkommen, ist die Verteilung anderer limitiert: Die PDE3 ist ein physiologisch relevantes Isoenzym der humanen Hepatozyten, der Thrombozyten und des Herzmuskels, während die hydrolytische Aktivität der PDE6 lediglich in den Zellen der Retina nachgewiesen werden kann [15,27]. In den Geweben und Organsystemen einer Spezies können außerdem verschiedene Isoformen einer Isoenzym-Familie präsent sein: Die PDE1 aus Leber-, Hirn- und Fettgewebe einiger Säugetiere ist durch eine hohe Affinität für cGMP und eine geringe Affinität für cAMP charakterisiert, die Isoformen des Herzmuskels und der Nieren durch eine hohe Affinität zu beiden Substraten [18]. Aus der Leber, den Nieren und der glatten Muskulatur der Atemwege wurden Subtypen der PDE4 separiert, deren Sensitivitäten gegen die selektiven Inhibitoren Rolipram und Ro 20-1724 um einen Faktor 5 -15 variieren [28,29].


[15.] Omori K, Kotera J: Overview of PDEs and their regulation. Circ Res 100: 309-327, 2007

[18.] Loughney K, Martins TJ, Harris EA, Sadhu K, Hicks JB, Sonnenburg WK, Beavo JA, Ferguson K: Isolation and characterization of cDNAs corresponding to two human calcium/calmodulin-regulated, 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterases. J Biol Chem 271: 796-806, 1996

[19.] Zaccolo M, Movsesian MA: cAMP and cGMP signaling cross-talk: role of phosphodiesterases and implications for cardiac pathophysiology. Circ Res 100: 1569-1578, 2007

[20.] Waldkirch E, Ückert S, Yildirim H, Sohn M, Jonas U, Stief CG, Andersson KE, Hedlund P: Cyclic AMP-specific and cyclic GMP-specific phosphodiesterase isoenzymes in human cavernous arteries - immunohistochemical distribution and functional significance. World J Urol 23: 405-410, 2005

[21.] Cote RH: Characteristics of photoreceptor PDE (PDE6): similarities and differences to PDE5. Int J Impot Res 16 (Suppl 1): S28-33, 2004

[22.] Bloom TJ, Beavo JA: Identification and tissue-specific expression of PDE7 phosphodiesterase splice variants. Proc Natl Acad Sci (PNAS) USA 93: 14188-14192, 1996

[23.] Soderling SH, Bayuga SJ, Beavo JA: Cloning and characterization of a cAMP-specific cyclic nucleotide phosphodiesterase. Proc Natl Acad Sci (PNAS) USA 95: 8991-8996, 1998

[24.] Fisher DA, Smith JF, Pillar JS, St Denis SH, Cheng JB: Isolation and characterization of PDE9A, a novel human cGMP-specific phosphodiesterase. J Biol Chem 273: 15559-15564, 1998

[25.] Wang P, Wu P, Egan RW, Billah MM: Identification and characterization of a new human type 9 cGMP-specific phosphodiesterase splice variant (PDE9A5). Differential tissue distribution and subcellular localization of PDE9A variants. Gene 314: 15-27, 2003

[26.] Loughney K, Taylor J, Florio VA: 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 11A: localization in human tissues. Int J Impot Res 17: 320-325, 2005

[27.] Lugnier C: Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: a new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol Ther 109: 366-398, 2006

[28.] Torphy TJ, Cieslinski LB: Characterization and selective inhibition of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes in canine tracheal smooth muscle. Mol Pharmacol 37: 206-214, 1990

[29.] Ahn HS, Foster M, Arik L, Boykow G, Foster C: Cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes in rat mesangial cells. Eur J Pharmacol 289: 49-57, 1995

Die PDE1, die sich vor allem im zentralen Nervensystem und in Blutgefäßen lokalisiert findet, ist eine Ca2+/Calmodulin-abhängige Isoform, die cAMP und cGMP mit equivalenter Affinität hydrolisiert. Die PDE 2, die ebenso wie die PDE3 als ein Leitenzym des Myokards und der glatten Muskulatur des Gefäßsystems gilt, ist eine cAMP-spezifische PDE, deren Aktivität durch cGMP stimuliert wird. Im Gegensatz zur PDE2 wird die Hydrolyseaktivität der PDE3 durch cGMP inhibiert. Beschrieben sind außerdem die PDE4 (cAMP-PDE) und die PDE5 (cGMP-PDE), letztere ist eines der wichtigsten Funktionsenzyme in der Kontrolle des Tonuszustands der vaskulären und nicht-vaskulären glatten Muskulatur des Corpus cavernosum penis. Die PDE6, die in erster Linie cGMP degradiert, wurde bisher ausschließlich in den Zapfen- und Stäbchenzellen der Retina gefunden, wo sie wesentlich am Mechanismus der Photorezeption beteiligt ist. Die Aktivität der PDE7, einem Isoenzym mit hoher Affinität für cAMP, das aber insensitiv gegen den (cAMP-) PDE-Inhibitor Rolipram ist, konnte in der quergestreiften Skelettmuskulatur und in immunkompetenten Zellen, den T-Lymphozyten, nachgewiesen werden. Die PDE8, ebenfalls eine cAMP-PDE, wird vor allem in den Testes, im Ovar und in der intestinalen glatten Muskulatur des Menschen exprimiert.

[Seite 13]

Die Aminosäuresequenz der PDE9, ein Isoenzym, das aus der Milz, der Niere, dem Dünndarm und dem Gehirn des Menschen isoliert wurde, ist zu 34% mit derjenigen der PDE8 identisch (34,35). Das Isoenzym ist hochspezifisch für cGMP, sensibel gegen die PDE5-Inhibitoren Zaprinast und SCH 51866, allerdings unempfindlich gegen alle anderen selektiven und nichtselektiven PDE-Inhibitoren (36). Die funktionelle Relevanz der sogenannten Dual Substrate Phosphodiesterasen PDE10 und PDE11, die sowohl cAMP als auch cGMP mit hoher Affinität binden, ist bisher noch nicht umfassend aufgeklärt (33,37).

Arbeiten zur Verteilung der PDE-Isoenzyme in Geweben und Organen haben markante spezies- und gewebespezifische Unterschiede ergeben. Mehr als 90% der cAMPhydrolysierenden Phosphodiesterase-Aktivität wird im Gehirn des Rindes von der PDE1, in humanen Thrombozyten von der PDE3 und in der menschlichen Niere von der PDE4 repräsentiert (38,39). Während einige Isoenzyme in zahlreichen Organsystemen vorkommen, ist die Verteilung anderer limitiert: Die PDE3 ist ein physiologisch relevantes Isoenzym der humanen Hepatocyten, der Thromozyten und des Herzmuskels, während die hydrolytische Aktivität der PDE6 lediglich in den Zellen der Retina nachgewiesen werden kann (40,41,42). In den Gewebe- und Organsystemen einer Spezies können außerdem verschiedene Isoformen einer Isoenzym-Familie präsent sein: Die PDE1 aus Leber-, Hirn- und Fettgewebe einiger Säugetiere sind durch eine hohe Affinität für cGMP und eine geringe Affinität für cAMP charakterisiert, die Isoformen des Herzmuskels und der Nieren durch eine hohe Affinität zu beiden Substraten. Aus der Leber, den Nieren und der glatten Muskulatur der Atemwege wurden Subtypen der PDE4 separiert, deren Sensitivitäten gegen die selektiven Inhibitoren Rolipram und Ro 20-1724 um einen Faktor 5 - 15 variieren.


33. Essayan D.M. (2001) Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J. Allerg. Clin. Immunol. 108: 671 - 680

34. Beavo J.A., Houslay M.D. (Eds.) Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action. John Willey & Sons, West Sussex 1990

35. Soderling S.H., Beavo J.A. (2000) Regulation of cAMP and cGMP signaling: new phosphodiesterases and new functions. Curr. Opin. Cell. Biol. 12: 174 - 179

36. Soderling S.H., Bayuga S.J., Beavo J.A. (1998) Cloning and characterization of a cAMPspecific cyclic nucleotide phosphodiesterase. Proc. Natl. Acad. Sci. (PNAS) USA 95: 8991- 8996

37. Gupta R., Kumar G., Kumar R.S. (2005) An update on cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors: phosphodiesterase and drug selectivity. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 27: 101 - 118

38. Beavo J.A., Reifsnyder D.H. (1990): Primary sequences suggest selective inhibition of individual cyclic nucleotide phosphodiesterase is possible. TIPS 11: 150 - 15568

39. Beavo J.A. (1998) Multiple isoenzymes of cyclic nucleotide phosphodiesterase. Adv. Sec. Mess. Phos. Res. 22: 1 - 38

40. Silver P.J., Hamel L.T., Perrone M.H., Bentley R.G., Bushover C.R., Evans D.B. (1988) Differential pharmacologic sensitivity of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes isolated from cardiac muscle, arterial and airway smooth muscle. Eur. J. Pharmacol. 150: 85 - 94

41. Simpson A.W., Reeves M.L., Rink T.J. (1988) Effects of SK&F 94120, an inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase type III, on human platelets. Biochem. Pharmacol. 37: 2315 – 2320

42. Hurwitz R.L., Burt-Milam A.H., Chang M.L., Beavo J.A. (1985) Cyclic GMP phosphodiesterase in rod and cone outer segments of the retina. J. Biol. Chem. 260: 568 - 573

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

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