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Ati/Fragment 048 01

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 48, Zeilen: 1 ff.
Quelle: Grether-Beck 2005
Seite(n): 77,78, 79, Zeilen: 29ff;1ff;1ff
Die Aktivierung der Serin-Palmitoyltransferase und der gleichzeitige Anstieg der Ceramid-Bildung wurden nicht nur in UVA-bestrahlten Keratinozyten beobachtet, sondern auch in unbestrahlten, aber mit zellpermeablen C2- und C6-Ceramiden stimulierten Zellen. Die Stimulierung der Keratinozyten mit zellpermeablen, exogenen Ceramiden kann demnach als Ersatz für die frühe Ceramid-Antwort in UVA-bestrahlten Zellen betrachtet werden. Diese exogene Stimulierung deutet darauf hin, dass die frühe und die späte Ceramid-Antwort nicht unabhängig voneinander sind, sondern möglicherweise auf eine autokrine Weise miteinander verbunden sind (Abbildung 2.16 und 2.17).

Zur Untermauerung dieses Zusammenhangs zwischen dem ersten und dem zweiten CeramidPeak dient auch die Beobachtung, dass die Auslöschung der ersten Ceramid-Antwort mit Strategien, die nicht mit der Ceramid-Neusynthese interferieren, immer auch eine Auslöschung des zweiten Ceramid-Anstiegs zur Folge hatte.

Auf Grund dieser Beobachtungen schlagen wir ein Regulationsmodell vor (Abbildung 3.1), in dem unter der UVA-Bestrahlung über einen nicht-enzymatischen Weg gebildete Ceramide, auf autokrine Weise die Expression und Aktivierung der Serin-Palmitoyltransferase induzieren und damit zu einem zweiten Anstieg der Ceramid-Bildung führen.

Dieses Modell bietet auch eine Erklärung für die langanhaltende Natur des zweiten CeramidAnstieges, weil die neuerliche Bildung von Ceramid zu einer Fortdauer der Serin- Palmitoyltransferase-Aktivität und somit der Ceramid-Synthese führen kann. Folglich sind die Ceramid-Bildung (Abbildung 2.3) und die Expression der Serin-Palmitoyltransferase (Abbildung 2.13) auch 48 Stunden nach der UVA-Bestrahlung noch über das Hintergrundniveau erhöht.

Lipid-vermittelte autokrine/parakrine Signalwege wurden früher schon für das Sphingosin-1-Phosphat beschrieben [Maceyka et al 2002]. In diesen Studien wurde in Blutplättchen die Wachstumsfaktor-induzierte Zellbeweglichkeit durch die Stimulierung der Sphingosin-Kinase und der sich daraus ergebenden Bildung von Sphingosin-1-phosphat vermittelt. Hierbei kommt es auf eine autokrine oder parakrine Art zu einer Aktivierung einer Familie von auf der Zelloberfläche befindlichen Sphingosin-1-phosphat-spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die daraufhin zur Aktivierung von für das Überleben der Zelle nötigen Signalwegen führen [Hobson et al 2001; Liu et al 2000].

Nach besten Wissen und Gewissen ist unsere Arbeit daher die erste, die auch für Ceramide eine autokrine Signalschleife vorschlägt.

5.8 Ceramid-vermittelter autokriner Ceramidloop als Element der UVA-induzierten Signaltransduktion

Aktivierung der Serin-Palmitoyltransferase und ein damit einhergehender Anstieg der Ceramid-Bildung wurde nicht nur in UVA-bestrahlten Keratinozyten sondern auch in unbestrahlten, aber mit zellpermeablen C2- oder C6-Ceramiden stimulierten Zellen

[Seite 77]

beobachtet. Die Stimulation von Keratinozyten mit zellpermeablen, exogenen Ceramiden kann daher als Ersatz für die frühe Ceramid-Antwort in UVA-bestrahlten Zellen betrachtet werden. Zudem deutet dies darauf hin, dass die frühe und die späte Antwort nicht voneinander unabhängig sind, sondern auf eine autokrine Weise miteinander verknüpft sind. Unsere Hypothese wird auch durch die Beobachtung untermauert, dass die Auslöschung der ersten Ceramid-Antwort mit Strategien, die nicht mit der Ceramid-Neusynthese interferieren, immer auch den zweiten Ceramid- Anstieg verhindern konnten. Basierend auf diesen Beobachtungen stellen wir ein Regulationsmodell auf, in dem Ceramid, das unter der UVA-Bestrahlung über einen

[Abbildung 5.4]

nicht-enzymatischen Weg gebildet wird, auf autokrine Weise die Expression und Aktivierung der Serin-Palmitoyltransferase induziert und damit zu einem zweiten Anstieg der Ceramid-Bildung führt (Abb. 5.4).

Dieses Modell kann auch die beobachtete langanhaltende Natur des zweiten Ceramid-Anstieges erklären, weil das neugebildete Ceramid zu einer Störung der Serin-Palmitoyltransferase-Aktivität und somit der Ceramid-Synthese führten kann. Entsprechend ist die Ceramid-Bildung (Abb. 4.17B) und die Expression der Serin- Palmitoyltransferase (Abb. 4.19D) auch 48 Stunden nach UVA-Bestrahlung noch über das Hintergrundniveau erhöht. Lipid-vermittelte autokrine/parakrine Signalwege wurden erst kürzlich für Sphingosin-1-phosphat beschrieben (Maceyka et al., 2002). In diesen Untersuchungen wurde in Blutplättchen die Wachstumsfaktor-induzierte

[Seite 78]

Zellbeweglichkeit durch die Stimulation der Sphingosin-Kinase und der sich daraus ergebenden Bildung von Sphingosin-1-phosphat vermittelt. Hierbei kommt es auf autokrine und parakrine Art zu einer Aktivierung einer Familie von auf der Zelloberfläche befindlichen Sphingosin-1-phosphat-spezifischen G-Proteingekoppelten Rezeptoren, die daraufhin zur Aktivierung von für das Überleben der Zelle nötigen Signalwegen führen (Hobson et al., 2001; Liu et al., 2000). Unseres Wissens nach ist diese Arbeit der erste Bericht, der eine autokrine Regulationsschleife für Ceramide beschreibt.

Anmerkungen

Bemerkenswert:

Ati 2007:
"Nach besten Wissen und Gewissen ist unsere Arbeit daher die erste, die auch für Ceramide eine autokrine Signalschleife vorschlägt."

Grether-Beck 2005:
"Unseres Wissens nach ist diese Arbeit der erste Bericht, der eine autokrine Regulationsschleife für Ceramide beschreibt."

Wer denn nun?

Sichter
(SleepyHollow02) Singulus

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