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Diese Zusammenstellung basiert auf Befunden einer laufenden Plagiatsanalyse (Stand: 2017-12-19) – es handelt sich insofern nicht um einen abschließenden Bericht. Zur weiteren Meinungsbildung wird daher empfohlen, den jeweiligen Stand der Analyse auf der Seite http://de.vroniplag.wikia.com/wiki/Bes zum Vergleich heranzuziehen.

Eine kritische Auseinandersetzung mit der Dissertation von Dr. Bernward Saurbier: Einfluss der Endothelfunktion auf die menschliche koronare Vasomotorik unter Sympathikus-Stimulation

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.Br.. 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Hanjörg Just, 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Eberhard Bassenge. Jahr der Promotion: 1991. → Nachweis Deutsche Nationalbibliothek

25. Januar 2018: „Die Promotion von Dr. Saurbier war bereits Gegenstand eines Prüfverfahrens an der Universität Freiburg. Nach Prüfung durch die Untersuchungskommission zur Sicherung der Redlichkeit in der Wissenschaft hat sich der Promotionsausschuss der Medizinischen Fakultät mit der Arbeit befasst. Nach umfassender Prüfung hat der Promotionsausschuss festgestellt, dass aufgrund umfänglicher Textübereinstimmungen mit einer Habilitationsschrift dem Grunde nach wissenschaftliches Fehlverhalten zu bejahen ist, dass er sich aber außer Stande sieht nachzuweisen, von welcher Seite das Fehlverhalten begangen wurde, weshalb er das Verfahren am 12.12.2016 eingestellt hat.“ (Mitteilung der Universität)

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Weiße Seiten wurden entweder noch nicht untersucht oder es wurde nichts gefunden. Blaue Seiten umfassen Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Literaturverzeichnis, Vakatseiten und evtl. Anhänge, die in die Berechnung nicht einbezogen werden.

Der Barcode stellt den momentanen Bearbeitungsstand dar. Er gibt nicht das endgültige Ergebnis der Untersuchung wieder, da Untersuchungen im VroniPlag Wiki stets für jeden zur Bearbeitung offen bleiben, und somit kein Endergebnis existiert.

62 Seiten mit Plagiatstext

Seiten mit weniger als 50% Plagiatstext

7 Seiten: 008 048 058 060 062 074 075

Seiten mit 50%-75% Plagiatstext

13 Seiten: 006 010 011 013 014 015 019 020 032 063 066 067 072

Seiten mit mehr als 75% Plagiatstext

42 Seiten: 009 012 017 018 021 022 023 024 025 026 027 028 030 031 033 034 035 036 037 038 039 040 042 044 045 046 047 049 050 051 052 053 054 055 057 061 064 065 068 069 070 071

Kapitelübersicht

  • Als betroffen festgestellt wurden bisher (Stand: 19. Dezember 2017) folgende Kapitel, die sich teilweise als vollständig oder nahezu vollständig übernommen erwiesen haben – siehe Klammervermerke:
  • 1. EINLEITUNG (S. 6): Seite 6
  • 2. WISSENSCHAFTLICHE GRUNDLAGEN
  • 2.1. Biologische Funktionen des Endothels [Anf.] (S. 7-8): Seite 8
  • 2.1.1. Endothelialer relaxierender Faktor (EDRF) (S. 9-10): Seiten 9, 10
  • 2.1.2. Endothelialer konstringierender Faktor (S. 10-11): Seiten 10, 11 – [vollständig]
  • 2.2. Regulation des koronaren Blutflusses (S. 11-13): Seiten 11, 12, 13 – [vollständig]
  • 2.3. Klinische Relevanz endothelvermittelter koronarer Vasomotorik bei der koronaren Herzkrankheit (S. 13-15): Seiten 13, 14, 15
  • 4. PATIENTEN [Anf.] (S. 17): Seite 17 – [vollständig]
  • 4.1. Patienten mit "Cold-Pressor-Test" [Anf.] (S. 17): Seite 17 – [vollständig]
  • 4.1.1. Normalpatienten (Gruppe 1 a) (S. 18): Seite 18 – [vollständig]
  • 4.1.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 a) (S. 18-19): Seite 18
  • 4.2. Patienten mit "Cold-Pressor-Test" vor und nach intrakoronarer Beta-Rezeptoren-Blockade [Anf.] (S. 19): Seite 19 – [vollständig]
  • 4.2.1. Normalpatienten (Gruppe 1 b) (S. 19): Seite 19 – [vollständig]
  • 4.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 b) (S. 19): Seite 19 – [vollständig]
  • 4.3. Patienten mit selektiver Acetylcholin-Infusion [Anf.] (S. 20): Seite 20
  • 4.3.1. Normalpatienten (Gruppe 1 c) (S. 20): Seite 20 – [vollständig]
  • 4.3.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 c) (S. 21): Seite 21 – [vollständig]
  • 5. METHODIK [Anf.] (S. 22): Seite 22 – [vollständig]
  • 5.1. Herzkatheteruntersuchung (S. 22-23): Seiten 22, 23 – [größtenteils (exkl. 2 Sätze)]
  • 5.2. Cold-Pressor-Test (S. 23): Seite 23 – [vollständig]
  • 5.3. Lokale adrenerge Beta-Rezeptoren-Blockade (S. 24): Seite 24
  • 5.4. Intrakoronare Doppler-Untersuchungen und Acetylcholin-Infusion (S. 24-26): Seiten 24, 25, 26 – [vollständig]
  • 5.5. Quantitative Koronarangiographie (S. 26-30): Seiten 26, 27, 28, 30 – [vollständig (Text)]
  • 5.6. Messungen und Berechnungen (S. 31): Seite 31 – [vollständig]
  • 5.7. Reproduzierbarkeit der angewandten Meßverfahren (S. 32): Seite 32
  • 5.7. Statistik (S. 32): Seite 32
  • 6. ERGEBNISSE
  • 6.1. Sympathikus-Stimulation mit dem "Cold-Pressor-Test"
  • 6.1.1. Hämodynamik (S. 33): Seite 33 – [größtenteils (exkl. letzten Satz)]
  • 6.1.2. Epikardialer Koronargefäßtonus
  • 6.1.2.1. Normalpatienten (Gruppe 1 a ) (S. 33-34): Seiten 33, 34 – [vollständig]
  • 6.1.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 a)9 (S. 35-37): Seiten 35, 36, 37 – [vollständig]
  • 6.1.3. Koronare Hämodynamik unter "Cold-Pressor-Test" [Anf.] (S. 38): Seite 38 – [vollständig]
  • 6.1.3.1. Normalpatienten (S. 38-41): Seiten 38, 39, 40 – [größtenteils (exkl. S. 41: ganzseitige Abb. 9)]
  • 6.1.3.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (S. 42-44): Seiten 42, 44 – [größtenteils (exkl. S. 43: ganzseitige Abb. 11)]
  • 6.1.4. Determinanten der koronaren Vasomotorik unter "Cold-Pressor-Test" (S. 44-48): Seiten 44, 45, 46, 47, 48 – [nahezu vollständig (exkl. letzten Satz)]
  • 6.2. Einfluß lokaler Beta-Rezeptoren-Blockade auf "Cold-Pressor-Test"-vermittelte koronare Vasomotorik
  • 6.2.1. Hämodynamik (S. 48-49): Seite 48
  • 6.2.2. Epikardialer Koronargefäßtonus
  • 6.2.2.1. Normalpatienten (Gruppe 1 b) (S. 49-50): Seiten 49, 50 – [vollständig]
  • 6.2.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 b) (S. 50-52): Seiten 50, 51, 52 – [vollständig]
  • 6.3. Acetylcholin-vermittelte koronare Vasomotorik [Anf.] (S. 52): Seite 52 – [vollständig]
  • 6.3.1. Normalpatienten (Gruppe 1 c) (S. 52-55): Seiten 52, 53, 54, 55 – [vollständig]
  • 6.3.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 c) (S. 55-57): Seiten 55, 57 – [vollständig (Text)]
  • 6.3.3. Patienten mit Hypercholesterinämie Typ lla (S. 57-58): Seiten 57, 58 – [vollständig]
  • 6.4. Vergleich der Acetylcholin-vermittelten, flußabhängigen und "Cold-Pressor-Test"-induzierten Vasomotorik
  • 6.4.2. Vergleich der Reaktion epikardialer Koronargefäße auf "Cold-Pressor- Test" und Acetylcholin (S. 58-60): Seite 60
  • 7. DISKUSSION [Anf.] (S. 61): Seite 61 – [vollständig]
  • 7.1. Koronare Vasomotorik unter "Cold-Pressor-Test" [Anf.] (S. 61-63): Seiten 61, 62
  • 7.1.1. Endothelvermittelte Vasomotorik unter "Cold-Pressor"-Stimulation (S. 63-66): Seiten 63, 64, 65 – [größtenteils (exkl. 3 Sätze auf S. 63 und letzte 2 Sätze auf S. 65)]
  • 7.2. Einfluß adrenerger Rezeptoren auf die "Cold-Presor-Test"-induzierte Vasomotorik (S. 66-67): Seiten 66, 67 – [größtenteils (exkl. 1 Satz und 1 Satzerweiterung)]
  • 7.3. Besonderheiten bei Hypercholesterinämie Typ lla (S. 67-68): Seiten 67, 68 – [nahezu vollständig (exkl. letzten Satz)]
  • 7.4. Acetylcholin-vermittelte Vasomotorik (S. 68-71): Seiten 68, 69, 70, 71 – [vollständig]
  • 7.5. Klinische Bedeutung und Ausblick (S. 72-73): Seite 72
  • 8. ZUSAMMENFASSUNG (S. 74-76): Seiten 74, 75.

Die Quelle

  • Quelle der Übernahmen ist die Habilitationsschrift des Betreuers der Dissertation, Dr. Andreas M. Zeiher. Die zeitliche Nähe der Habilitationsschrift zur untersuchten Dissertation wirft die Frage nach der genauen Datierung beider Arbeiten bzw. der Übernahmerichtung auf. Dazu lässt sich anhand der Arbeiten selbst sowie öffentlich verfügbarer bibliografischer Informationen sagen:
  • Zur Dissertation:
  • Auf der Titelseite findet sich die Angabe "vorgelegt 1990".
  • Als Jahr der Promotion wird auf der Folgeseite 1991 angegeben.
  • Im Lebenslauf auf Seite 83 ist der Beginn der Doktorarbeit mit 1988, deren Abschluss mit 1990 angegeben.
  • Das Erscheinungsjahr ist im BSZ-Katalog und dem Katalog der Deutschen Nationalbibliothek mit 1990 angegeben.
  • Publiziert wurde die Arbeit laut beider Kataloge 1991.
  • Zur Habilitationsschrift:
  • Auf der Titelseite befindet sich die Angabe "vorgelegt von Andreas M. Zeiher 1989".
  • Das Erscheinungsjahr ist im BSZ-Katalog mit 1989 angegeben.
  • Publiziert wurde die Arbeit laut o.g. Katalog 1990.

Die Übernahmerichtung

Dafür, dass die Habilitationsschrift Zeihers tatsächlich vor der untersuchten Dissertation fertig war und dem Doktoranden vorlag, sprechen folgende Indizien:

  • Nr. 275 im Literaturverzeichnis der Habilitationsschrift entspricht Nr. 54 im Literaturverzeichnis der Doktorarbeit, wird in der Habilitationsschrift jedoch noch als "im Druck" angegeben, in der Doktorarbeit schon mit der genauen Ortsangabe:
  • Habilitationsschrift: Zeiher AM, Drexler H, Wollschläger H, Saurbier B, Just H: Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in man: importance of the functional integrity of the endothelium. J Am Coll Cardiol 1989; (im Druck).
  • Doktorarbeit: Zeiher AM, Drexler H, Wollschläger H, Saurbier B, Just H: Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in man: importance of the functional integrity of the endothelium. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1181-1190.
  • Nr. 50 im Literaturverzeichnis der Habilitationsschrift entspricht Nr. 64 im Literaturverzeichnis der Doktorarbeit, wird in der Habilitationsschrit jedoch noch als "im Druck" angegeben, in der Doktorarbeit schon mit der genauen Ortsangabe und dem wohl für die Publikation leicht veränderten Titel:
  • Habilitationsschrift: Drexler H, Zeiher AM, Wollschläger H, Meinertz T, Just H, Bonzel T: Demonstration of flow-dependent coronary dilatation in man. Circulation 1989;(im Druck).
  • Doktorarbeit: Drexler H, Zeiher AM, Wollschläger H, Meinertz T, Just H, Bonzel T: Flow-dependent coronary artery dilatation in humans. Circulation 1989;80: 466-474.
  • Einen weiteren Hinweis liefern die Tabellen auf Seite 34 und 49 der Doktorarbeit. In der Quelle findet sich das ¶-Zeichen sowohl im Zahlenwerk als auch in der Tabellenunterschrift als Anmerkungs-/Fußnotenzeichen mit Erklärung. Das Zeichen findet sich auch beim Doktoranden im Zahlenwerk, nicht jedoch in der Tabellenunterschrift, welche gegenüber der Quelle geringfügige Änderungen aufweist.
    Dies ist ein Indiz dafür, dass der Doktorand die Tabelle vom Habilitanden übernommen und das ¶-Zeichen beim Ändern der Tabellenunterschrift gelöscht hat, da ihm wohl der Sinn nicht klar war (das ¶- oder "Pilcrow-Zeichen" wird eigentlich zur Kennzeichnung von Absätzen verwendet). Dadurch geht der Sinn des ¶-Zeichens im Zahlenwerk verloren; überdies auch der Sinn der Angabe "p < 0,01 gegenüber Kontrolle" in der Tabellenunterschrift des Doktoranden, die ohne Bezug zum Zahlenwerk ins Leere läuft. Siehe:

Herausragende Fundstellen

Andere Beobachtungen

  • Die zum Zeitpunkt der Einreichung der Dissertation gültige Promotionsordnung der Universität Freiburg für die Medizinische Fakultät vom 14. Juni 1984 (PDF der Ordnung in der Fassung der Fünften Änderungssatzung vom 30. November 2011) enthält u.a. folgende Aussagen und Bestimmungen:
  • § 1 Verleihung des Doktorgrades
    "(1) Die Promotion dient dem Nachweis der Befähigung zu selbständiger wissenschaftlicher Arbeit."
  • § 7 Die Dissertation
    "(1) Die Dissertation muß in Form und Inhalt wissenschaftlichen Ansprüchen genügen und einen Beitrag zum Fortschritt der Wissenschaft liefern."
  • § 8 Meldung und Zulassung zur Doktorprüfung
    "(1) Die Dissertation ist dem Promotionsausschuß in zweifacher Ausfertigung einzureichen. Beizufügen sind: [...]
    3. eine eidesstattliche Versicherung gemäß der Anlage zu dieser Promotionsordnung;"
  • § 17 Führung und Aberkennung des Doktorgrades
    "(3) Der Doktorgrad kann durch den Promotionsausschuß wieder entzogen werden, wenn sich nachträglich herausstellt, daß er durch Täuschung erlangt worden ist. Im übrigen wird auf die gesetzlichen Regelungen verwiesen."
  • Anlage (zu 8 Absatz 1 Nr. 3)
    "Die eidesstattliche Versicherung ist in der Regel schriftlich abzugeben. Die Möglichkeit einer Aufnahme der eidesstattlichen Versicherung zur Niederschrift bleibt unberührt. Die schriftliche Erklärung hat folgenden Wortlaut:
    'Eidesstattliche Versicherung gemäß § 8 Absatz 1 Nr. 3 der Promotionsordnung der Universität Freiburg für die Medizinische Fakultät
    1. Bei der eingereichten Dissertation zu dem Thema
    _________________________________________________________
    handelt es sich um meine eigenständig erbrachte Leistung.
    2. Ich habe nur die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt und mich keiner unzulässigen Hilfe Dritter bedient. Insbesondere habe ich wörtlich oder sinngemäß aus anderen Werken übernommene Inhalte als solche kenntlich gemacht. Niemand hat von mir unmittelbar oder mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
    3. [...]
    4. Die Richtigkeit der vorstehenden Erklärungen bestätige ich.
    5. Die Bedeutung der eidesstattlichen Versicherung und die strafrechtlichen Folgen einer unrichtigen oder unvollständigen eidesstattlichen Versicherung sind mir bekannt.
    Ich versichere an Eides statt, dass ich nach bestem Wissen die reine Wahrheit erklärt und nichts verschwiegen habe. [...]'"
  • Auf Seite 84 findet sich ein Teil "Danksagung" mit u.a. folgenden Ausführungen:
    "Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. A. Zeiher. Unsere freundschaftlichen Gespräche, seine fachliche und persönliche Aufgeschlossenheit und seine außergewöhnlich intensive Betreuung weckten meine wissenschaftliche Neugier und mein besonderes Interesse am Themenbereich meiner Dissertation."
  • In Zeihers Danksagung bleibt B.S. unerwähnt.
  • In der Literaturübersicht der Dissertation findet sich kein Hinweis auf die Habilitationsschrift.
  • Zeiher habilitierte sich unter Prof. Dr. Hanjörg Just, der gleichzeitig Erstgutachter der Dissertation war. Just hätten die ausgedehnten Parallelen somit auffallen können, wenn nicht müssen.
  • Der Verfasser der untersuchten Arbeit erhielt 1992 für seine Dissertation den Goedecke-Forschungspreis, welcher (ab 2002 unter dem Namen Pfizer Forschungspreis) bis 2009 traditionell aus der Hand des Rektors der Universität Freiburg für herausragende wissenschaftliche Arbeiten aus den Gebieten der Biologie, Chemie, Pharmazie, Forstwissenschaft, Geowissenschaft, Mathematik, Medizin und Physik verliehen wurde (Quelle: Gödecke-Forschungspreis 1992, Freiburg/Berlin 1992).

Statistik

  • Es sind bislang 62 gesichtete Fragmente dokumentiert, die als Plagiat eingestuft wurden. Bei diesen handelt es sich um Übernahmen ohne Verweis auf die Quelle („Verschleierungen“ oder „Komplettplagiate“).
  • Die untersuchte Arbeit hat 71 Seiten im Hauptteil. Auf 62 dieser Seiten wurden bislang Plagiate dokumentiert, was einem Anteil von 87.3% entspricht.
    Die 71 Seiten lassen sich bezüglich des Textanteils, der als Plagiat eingestuft ist, wie folgt einordnen:
Plagiatsanteil Anzahl Seiten
keine Plagiate dokumentiert 9
0%-50% Plagiatsanteil 7
50%-75% Plagiatsanteil 13
75%-100% Plagiatsanteil 42
Ausgehend von dieser Aufstellung lässt sich abschätzen, wieviel Text der untersuchten Arbeit gegenwärtig als plagiiert dokumentiert ist: es sind, konservativ geschätzt, rund 58% des Textes im Hauptteil der Arbeit.


Illustration

Folgende Grafik illustriert das Ausmaß und die Verteilung der dokumentierten Fundstellen. Die Farben bezeichnen den diagnostizierten Plagiatstyp:
(grau=Komplettplagiat, rot=Verschleierung, )

Bes col

Die Nichtlesbarkeit des Textes ist aus urheberrechtlichen Gründen beabsichtigt.

Zum Vergrößern auf die Grafik klicken.


Anmerkung: Die Grafik repräsentiert den Analysestand vom 19. Dezember 2017.

Definition von Plagiatkategorien

Die hier verwendeten Plagiatkategorien basieren auf den Ausarbeitungen von Wohnsdorf / Weber-Wulff: Strategien der Plagiatsbekämpfung, 2006. Eine vollständige Beschreibung der Kategorien findet sich im VroniPlag-Wiki. Die Plagiatkategorien sind im Einzelnen:

Übersetzungsplagiat

Ein Übersetzungsplagiat entsteht durch wörtliche Übersetzung aus einem fremdsprachlichen Text. Natürlich lässt hier die Qualität der Übersetzung einen mehr oder weniger großen Interpretationsspielraum. Fremdsprachen lassen sich zudem höchst selten mit mathematischer Präzision übersetzen, so dass jede Übersetzung eine eigene Interpretation darstellt. Zur Abgrenzung zwischen Paraphrase und Kopie bei Übersetzungen gibt es ein Diskussionsforum.

Komplettplagiat

Text, der wörtlich aus einer Quelle ohne Quellenangabe übernommen wurde.

Verschleierung

Text, der erkennbar aus fremder Quelle stammt, jedoch umformuliert und weder als Paraphrase noch als Zitat gekennzeichnet wurde.

Bauernopfer

Text, dessen Quelle ausgewiesen ist, der jedoch ohne Kenntlichmachung einer wörtlichen oder sinngemäßen Übernahme kopiert wurde.

Quellen nach Fragmentart

Die folgende Tabelle schlüsselt alle gesichteten Fragmente zeilenweise nach Quellen und spaltenweise nach Plagiatskategorien auf.

Tabelle: Bes: Quellen / Fragmente (dynamische Auszählung)
Quelle
Jahr ÜP
KP
VS
BO
KW
KeinP

ZuSichten
Unfertig
Zeiher 1989 0 6 56 0 0 0 62 0 0
- 0 6 56 0 0 0 62 0 0

Fragmentübersicht

62 gesichtete, geschützte Fragmente

FragmentSeiteArbeitZeileArbeitQuelleSeiteQuelleZeileQuelleTypus
Bes/Fragment 006 0161-15Zeiher 19891, 31: 1 ff.; 3: 24 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 008 038Abb. 1Zeiher 19895Abb. 1Verschleierung
Bes/Fragment 009 0191-23Zeiher 19893, 43: 15 ff.; 4: 1-23Verschleierung
Bes/Fragment 010 07107-12, 15-21, 25-28Zeiher 19894, 5, 74: 23 ff.; 5: 1-10; 7: 23-27Verschleierung
Bes/Fragment 011 01111-12, 23-26Zeiher 19897, 8, 137: 24 ff.; 8: 1-17; 13: 3-6Verschleierung
Bes/Fragment 012 01121 ff. (komplett)Zeiher 198913, 1413: 6 ff.; 14: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 013 01131-15Zeiher 198914, 914: 15-18, 9: 12-22Verschleierung
Bes/Fragment 014 01141-14, 26-30Zeiher 19899, 10, 119: 22 ff.; 10: 1-15; 11: 1-8Verschleierung
Bes/Fragment 015 08158-18Zeiher 198911, 12, 1311: 13-18; 12: 24 ff.; 13: 1 f.Verschleierung
Bes/Fragment 017 01171 ff. (komplett)Zeiher 198919, 24, 8819: 2-15, 24: 8-12, 88: 15 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 018 01181-22, 25-28Zeiher 198919, 2019: 16 ff.; 20: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 019 101910-23Zeiher 19892016 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 020 08208-26Zeiher 1989223-18Verschleierung
Bes/Fragment 021 01211 ff. (komplett)Zeiher 198922, 2322: 18 ff., 23: 1 f.Verschleierung
Bes/Fragment 022 01221-25Zeiher 198982, 2482: 7 ff.; 24: 4-8, 14-16Verschleierung
Bes/Fragment 023 05235-28Zeiher 198924, 25, 29, 3024: 16 ff.; 25: 1-2; 29: 13-15; 30: 8-16Verschleierung
Bes/Fragment 024 01241, 5-7, 9-16, 19-28Zeiher 198928, 29, 3029: 1, 17 ff.; 30: 1-6; 28: 8 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 025 03253-14Zeiher 198929, 25, 27, 2829: 1-3, 25: 5-7, 27: 2-9, 28: Abb. 5Verschleierung
Bes/Fragment 026 02262-12.13-28Zeiher 198929, 31, 32, 35, 8435: 11-13, 16-19, 21-24; 84: 21-23; 29: 13-15; 31: 15 ff.; 32: 1-2Verschleierung
Bes/Fragment 027 03273-32Zeiher 198932, 3332: 2 ff.; 33: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 028 03283-16Zeiher 1989336-20Verschleierung
Bes/Fragment 030 01301 ff. (komplett)Zeiher 198934, 35, 8334: 3 ff.; 35: 1-2; 83: 5-9Verschleierung
Bes/Fragment 031 01311 ff. (komplett)Zeiher 198935, 36, 3735: 25 ff.; 36: 1 ff.; 37: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 032 02322-12, 18-22Zeiher 198937, 38, 3937: 25 ff.; 38: 1 ff.; 39: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 033 02332-12, 15-25Zeiher 198956, 5856: 13 ff.; 58: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 034 0034Abb.Zeiher 198957Abb.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 035 01351 ff. (komplett)Zeiher 198958, 5958: Abb. 17a, 6 ff., 59: 1 f.Verschleierung
Bes/Fragment 036 01361 ff. (komplett)Zeiher 198959, 6059: 2 ff.; 60: 1 f.Verschleierung
Bes/Fragment 037 04374-13Zeiher 1989603 ff.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 038 01381 ff. (komplett)Zeiher 198965, 6765: 12-26, 67: Abb. 19Verschleierung
Bes/Fragment 039 03393-8Zeiher 198965, 6665: 26 f.; 66: 1 ff.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 040 0040Abb.Zeiher 198969Abb.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 042 01421 ff. (komplett)Zeiher 198967, 7067: 1 ff.; 70: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 044 01441 ff. (komplett)Zeiher 198970, 71, 7370: 1 ff., 71: 1 ff., 73: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 045 0045Abb.Zeiher 198971, 72Abb.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 046 0046Abb.Zeiher 198972, 73Abb.KomplettPlagiat
Bes/Fragment 047 01471 ff. (komplett)Zeiher 198973, 7473: 6 ff.; 74: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 048 01481-6, 7-17Zeiher 198974, 7574: 9 ff.; 75: 1 f., 5-11Verschleierung
Bes/Fragment 049 01491 ff. (komplett)Zeiher 198961, 6261: Tab. 5; 62: 4-11Verschleierung
Bes/Fragment 050 01501 ff. (komplett)Zeiher 198962, 6362: 11-25; 63: Abb. 18Verschleierung
Bes/Fragment 051 01511 ff. (komplett)Zeiher 198962, 63, 6462: 21 ff.; 63: 1 ff., Abb. 18; 64: 1-6Verschleierung
Bes/Fragment 052 03523-25Zeiher 198964, 40, 4264: 7-11; 40: 2 ff.; 42: 1-11Verschleierung
Bes/Fragment 053 01531 ff. (komplett)Zeiher 198940, 4140: Tab. 1a; 41: Tab. 1bVerschleierung
Bes/Fragment 054 01541 ff. (komplett)Zeiher 198941, 4241: Tab. 1c; 42: Abb. 6Verschleierung
Bes/Fragment 055 01551 ff. (komplett)Zeiher 198942, 4342: 11 ff.; 43: 1 ff., Abb. 7Verschleierung
Bes/Fragment 057 01571 ff. (komplett)Zeiher 198943, 4543: 7 ff.; 45: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 058 01581-6Zeiher 19894517 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 060 07607-10Zeiher 1989781-7Verschleierung
Bes/Fragment 061 01611 ff. (komplett)Zeiher 198981, 9781: 1-12; 97: 5-23Verschleierung
Bes/Fragment 062 116211-16Zeiher 198997, 9897: 24ff, 98: 3ffVerschleierung
Bes/Fragment 063 04634, 8-19; 28-29Zeiher 198998, 10598: 6 ff.; 105: 17-20Verschleierung
Bes/Fragment 064 03643-32Zeiher 198998, 99, 10098: 23 ff.; 99: 1-16, 21 ff.; 100: 1-6Verschleierung
Bes/Fragment 065 05655-29Zeiher 1989100, 101100: 7 ff. ; 101: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 066 07667-13, 17-29Zeiher 1989102, 103102: 16ff, 103: 1-13Verschleierung
Bes/Fragment 067 07677-10, 14-19, 21-29Zeiher 1989102, 103102: 1 ff.; 103: 13-23Verschleierung
Bes/Fragment 068 01681-5, 10-29Zeiher 198989, 91, 10289: 1-6, 91: 1-22; 102: 10 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 069 02692-32Zeiher 198989, 91, 9289: 6 ff.; 91: 16 ff.; 92: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 070 01701 ff. (komplett)Zeiher 198989, 90, 92, 9389: 25 ff.; 90: 1, 10 ff.; 92: 3 ff.; 93: 1-9Verschleierung
Bes/Fragment 071 01711 ff. (komplett)Zeiher 198993, 9493: 6 ff.; 94: 1-15Verschleierung
Bes/Fragment 072 01721-11, 15-20, 26-29Zeiher 1989109, 110109: 14 ff.; 110: 1 ff.Verschleierung
Bes/Fragment 074 267426-30Zeiher 19898118-22Verschleierung
Bes/Fragment 075 04754-9, 18-24Zeiher 198974, 7574: 9 ff.; 75: 1 f.; 45: 14-21Verschleierung

Textfragmente

Anmerkung zur Farbhinterlegung

Die Farbhinterlegung dient ausschließlich der leichteren Orientierung des Lesers im Text. Das Vorliegen einer wörtlichen, abgewandelten oder sinngemäßen Übernahme erschließt sich durch den Text.

Hinweis zur Zeilenzählung

Bei der Angabe einer Fundstelle wird alles, was Text enthält (außer Kopfzeile mit Seitenzahl), als Zeile gezählt, auch Überschriften. In der Regel werden aber Abbildungen, Tabellen, etc. inklusive deren Titel nicht mitgezählt. Die Zeilen der Fußnoten werden allerdings beginnend mit 101 durchnummeriert, z. B. 101 für die erste Fußnote der Seite.

62 gesichtete, geschützte Fragmente
[1.] Bes/Fragment 006 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 6, Zeilen: 1-15
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 1, 3, Zeilen: 1: 1 ff.; 3: 24 ff.
1. EINLEITUNG

Bis zu Beginn der siebziger Jahre galt das Gefäßendothel lediglich als mechanische, semipermeable Diffusionsbarriere zwischen intra- und extravasalem Raum, welche gleichzeitig mit ihrer antithrombotisch-wirkenden Oberfläche eine optimale Blutzirkulation garantiert. Erst in den darauffolgenden Jahren erkannte man aber, daß diese Zellschicht, die das gesamte Gefäßsystem einlagig auskleidet und somit in ihrer Gesamtheit die Größe anderer lebenswichtiger Organe erreicht - bei einem 70 kg schweren Menschen wird die Fläche auf 700 m2 und ein Gewicht von ca. 1500 g geschätzt -, nicht nur eine Vielzahl von biologischen Funktionen beherbergt, sondern auch eine wesentliche Rolle bei vaskulären Erkrankungen wie z.B. bei der Entstehung der Arteriosklerose spielt (1,2,3).

Im Jahre 1980 zeigten Furchgott und Zawadzki mit ihren Arbeiten an vorkontrahierten Streifen- und Ringpräparaten von Gefäßsegmenten verschiedener Tierspezies, daß die Acetylcholin-vermittelte Gefäßrelaxation von einer funktionell intakten Endothelzellschicht abhängig ist (4).


1. Cryer A: Scale and diversity of interactions at the vascular endothelium. In: Cryer A (ed): Biochemical interactions at the endothelium. Elsevier Amsterdam, New York, Oxford 1983:1-3.

2. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

3. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

4. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

1. Einleitung

Das gesamte Gefäßystem ist luminal mit einer einschichtigen Zellschicht, dem Endothel, bedeckt. Obwohl das Endothel anatomisch lediglich eine tapetenartige Auskleidung der Wände von Arterien, Kapillaren und Venen darstellt, nimmt diese lumenseitige Gefäßoberfläche bei einem normalgewichtigen Erwachsenen eine Fläche von ca. 700 m2 ein, das Gesamtgewicht der Endothelzellen des kardiovaskulären Systems wird auf ca. 1000 -1500 g geschätzt (44,122) - also vergleichbar mit einem großen Organ wie z.B. der Leber. [...] Bis zum Beginn der siebziger Jahre galt das Endothel lediglich als mechanische, semipermeable Schranke zwischen intra- und extravasalem Raum, die gleichzeitig für einen unbehinderten Blutfluß sorgt. In der Folgezeit wurde dann jedoch deutlich, daß das Gefäßendothel nicht nur eine Reihe von biologischen Funktionen aktiv ausübt, sondern auch eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose z.B. im Rahmen eines Bluthochdruckes und Diabetes mellitus spielt (14,162,204,215,241).

[Seite 3]

An vorkontrahierten Streifen und Ringpräparaten von Gefäßen verschiedener Tierspezies konnten sie [Furchgott und Zawadzki] zeigen, daß die durch Acetylcholin-induzierte Relaxation nur in Gegenwart eines funktionell intakten Endothels auslösbar ist.


14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

44. Cryer A: Scale and diversity of interactions at the vascular endothelium. In: Cryer A (ed): Biochemical interactions at the endothelium. Elsevier Amsterdam, New York, Oxford 1983: 1-3.

122. Hüttner I, Gabbiani G: Vascular endothelium in hypertension. In: Genest J, Küchel O, Hamet P, Cantin M (eds): Hypertension, McGraw-Hill, New York, 1983:473-488.

162. Moncada S, Vane JR: Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979; 30:293-331.

204. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

215. Schwartz SM, Standaert DM: Endothelial injury in hypertension. In: JH Laragh, FR Buhler, D Seldin (eds): Frontiers of Hypertension Research. Springer, New York, 1981; 401-403.

Anmerkungen

Beginn des Haupttextes - kein Hinweis auf die trotz Umstellungen und -formulierungen erkennbar eigentliche Quelle.


[2.] Bes/Fragment 008 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 8, Zeilen: Abb. 1
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 5, Zeilen: Abb. 1
Bes 8a diss

Abbildung 1:

Endogene und exogene vasoaktive Stimuli, die endothel-vermittelt eine Vasodilatation auslösen (rechter Abbildungsteil); der direkte, endothel-unabhängige Effekt beruht in einer Kontraktion der glatten Muskelzellen (linker Abbildungsteil). Abkürzungen: ACh = Acetylcholin; ADP / ATP = Adenosin-Di-(Tri)-Phosphat; Ado = Adenosin; Adr = Adrenalin; A II = Angiotensin II; Arach.-S. = Arachidonsäure; BK = Bradykinin; CGRP = "Calcitonine-gene-related" Peptid; FFS = freie Fettsäuren; NAdr = Noradrenalin; PAF = Plättchen-Aktivierungs-Faktor; PLA2-Stim. = Phospholipase-A2-Stimulatoren; PO2 = O2 Partialdruck; Shear = Scherkräfte; VIP = Vasointestinales Peptid; VP = Vasopressin; 5-HT = Serotonin; SP = Substanz P. Modifiziert nach Bassenge (2)


2. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30: 349-380.

Bes 8a source

Abb. 1: Endogene und exogene vasoaktive Stimuli, die Endothel-vermittelt eine Vasodilatation auslösen (rechter Teil), während der direkte, Endothel-unabhängige Effekt eine Kontraktion der glatten Muskelzellen bewirkt (linker Teil). Abkürzungen: ACh = Acetylcholin, ADP / ATP = Adenosin-Di(Tri)-Phosphat, Ado = Adenosin, Adr = Adrenalin, All = Angiotensin II, Arach.-S. = Arachidon-Säure, BK = Bradykinin, CGRP = "Calcitonine-gene-related" Peptid, FFFS [sic] = freie Fettsäuren, NAdr = Noradrenalin, PAF = Plättchen-Aktivierungs-Faktor, PLA2-Stim. = Phospholipase-A2-Stimulatoren, PO2 = O2-Partialdruck, Shear = Scherkräfte, VIP = vasointestinales Peptid, VP = Vasopressin, 5-HT = Serotonin, SP = Substanz P.
Modifiziert nach BASSENGE (14)


14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.

Identische Abb., minimale Differenzen beim Abb.text.


[3.] Bes/Fragment 009 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1-23
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 3, 4, Zeilen: 3: 15 ff.; 4: 1-23
2.1.1. Endothelialer relaxierender Faktor (EDRF)

Furchgott und Zawadzki postulierten 1980 erstmalig einen endothelialen regierenden Faktor (Endothelial-Derived-Relaxing-Factor = EDRF). Sie hatten aufgrund ihrer Arbeiten an Gefäßsegmenten verschiedener Tierspezies nachgewiesen, daß nach mechanischer oder enzymatischer Endothelentfernung eine Acetylcholin-induzierte Relaxation aufgehoben war (4,5).

Bis zu diesem Zeitpunkt war lediglich bekannt, daß das Endothel Hauptbildungsort einiger vasoaktiver Prostaglandine ist, deren Hauptmetabolit 'Prostazyklin' v.a. eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung besitzt (15,16,17). Der "neue" vasomotorische Regulationsmechanismus unterschied sich von den bis dahin gewonnenen Ergebnissen in der Art, daß die Blockierung der Prostazyklinproduktion durch Zyklooxygenase-Hemmer auf die Gefäßmodulation keinen Einfluß hatte. Mit Hilfe des kompetitiven Antagonisten Atropin konnte der endotheliale Acetylcholin-Rezeptor als 'muskarinartig' identifiziert werden (11).

Inzwischen konnten auch durch Infusion EDRF-freisetzender Substanzen endothelvermittelte Dilatationsmechanismen 'in vivo' demonstriert werden, so daß die Sekretion von EDRF in Widerstands- und Leitungsgefäßen als gesichert gilt und kein ausschließliches 'in vitro'-Phänomen darstellt (18,19,20).

Heute wird mehrheitlich angenommen, daß Stickstoffmonoxid (NO) das aktive Wirkprinzip von EDRF ist, auch wenn bisher offen bleiben muß, ob EDRF als freies Stickstoffmonoxid sezerniert wird oder an ein Trägermolekül gebunden ist. EDRF zeigt viele biochemische und pharmakologische Gemeinsamkeiten mit NO, wie z.B. eine sehr kurze Halbwertszeit und ausgeprägtes vasodilatatorisches Verhalten (21).


4. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

5. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

11. Mügge A, Förstermann U, Lichtlen PR: Endotheliale Funktionen bei kardiovaskulären Erkrankungen. Z Kardiol 1989; 78:147-160.

15. Moncada S, Vane JR: Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979; 30: 293-331.

16. Kulkarni PS, Roberts R, Needleman P: Paradoxical endogenous synthesis of a coronary dilating substance from arachidonate. Prostaglandins 1976; 12:337-353.

17. Moncada S: Biological importance of prostacyclin. Br J Pharmacol 1982; 76:3-31.

18. Förstermann U, Dudel C, Frölich JC: Endothelium-derived relaxing factor is likely to modulate the tone of resistence [sic] arteries in rabbit hindlimb in vivo. J Pharm Exp Ther 1987, 243.1055-1061.

19. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

20. Pohl U, Dezsi L, Simon B, Buse [sic] R: Selective inhibition of endothelium-dependent dilatation [sic] in resistancce-sized [sic] vessels in vivo. Am J Physiol 1987; 253: H234-H239.

21. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS, Chaudhuri G: Pharmacological evidence that endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide: use of pyrogallol and superoxide dismutase to study endothelium-dependent and nitric oxide-elicited vascular smooth muscle relaxation. J Pharm Exp Ther 1988; 244:181 -189.

Ad 5: Neben der Tatsache, daß die Endothelzellen eine Vielzahl von Synthese-, Sekretions- und Abbaufunktionen erfüllen, wurde erst 1980 von Furchgott und Zawadzki (76) eine ganz besondere Rolle des Endothels in der Regulation des lokalen Gefäßtonus entdeckt. Bis zu dieser Zeit war zwar bekannt, daß das Endothel Hauptbildungsort einer Reihe vasoaktiver Prostaglandine ist, deren Hauptmetabolit Prostazyklin neben seiner antiaggregatorischen Wirkung auf Thrombozyten auch eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung besitzt (14, 162, 213, 139). So beschrieben diese Autoren (76) jedoch ein grundsätzlich neues Phänomen endothelial vermittelter Gefäßtonusmodulation. An vorkontrahierten Streifen und Ringpräparaten von Gefäßen verschiedener Tierspezies konnten sie zeigen, daß die durch Acetylcholin-induzierte Relaxation nur in Gegenwart eines funktionell intakten Endothels

[Seite 4]

auslösbar ist. Mechanische oder enzymatische Endothelentfernung führte zu einer vollständigen Aufhebung dieser Relaxation. Die Blockierung der Prostazyklinproduktion durch Zyklooxygenase-Hemmer hatte keinen Einfluß auf die Relaxation; jedoch konnte mit Hilfe des kompetitiven Antagonisten Atropin der endotheliale Acetylcholinrezeptor als muscarin-artiger Rezeptor identifiziert werden. Die Autoren postulierten, daß ein humoraler, vom Endothel gebildeter Faktor diese glattmuskuläre Relaxation auslöst, und nannten diesen "endothelium-cerived relaxing factor" (EDRF).

1.1.1. Endothelialer, regierender Faktor (EDRF)

In der Folgezeit wurden dann für eine Reihe weiterer endogener und exogener Substanzen sowie auch physiologischer Stimuli Endothel-abhängige Relaxationsmechanismen an in-vitro Präparaten von Arterien verschiedener Tierspezies und auch des Menschen beschrieben (77,240). Schließlich konnten auch durch Infusion von EDRF-freisetzenden Substanzen in verschiedene Gefäßgebiete Endothel-abhängige Dilatationsmechanismen sowohl von Widerstands- als auch von Leitungsgefäßen in-vivo demonstriert (5,27, 66,146,186, 187) und damit der Nachweis erbracht werden, daß die Freisetzung von EDRF auch in-vivo stattfindet und nicht nur ein in-vitro Phänomen darstellt.

Heute wird mehrheitlich angenommen, daß das aktive Wirkprinzip von j EDRF Stickstoffmonoxid (NO) ist, auch wenn offen bleiben muß, ob EDRF als freies NO sezemiert wird oder an ein Trägermolekül gebunden ist. EDRF zeigt viele biochemische und pharmakologische Gemeinsamkeiten mit NO (75,124, 125,183).


5. Angus JA, Campell [sic] GR, Cocks TM, Manderson JA: Vasodilation by acetylcholine is endothelium-dependent: A study by sonomicrometry in canine femoral artery in vivo. J Physiol 1983: 344: 209-222.

14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

27. Brum JM, Sufan Q, Lane G, Bove AA: Increased vasoconstrictor activity of proximal coronary arteries with endothelial damage in intact dogs. Circulation 1984; 70:1066-1073.

66. Förstermann U, Dudel C, Frölich JC: Endothelium-derived relaxing factor is likely to modulate the tone of resistence arteries in rabbit hindlimb in vivo. J Pharm Exp Ther 1987; 243: 1055-1061.

75. Furchgott RF, Kahn MT, Jothianandan D: Comparison of endothelium-dependent relaxation and nitric oxide-induced relaxation in rabbit aorta. Fed Proc 1987; 46: 396A (Abstract).

76. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-376.

77. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

124. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS, Chaudhuri G: Pharmacological evidence that endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide: use of pyrogallol and superoxide dismutase to study endothelium-dependent and nitric oxide-elicited vascular smooth muscle relaxation. J Pharm Exp Ther 1988; 244:181-189.

125. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS: Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987; 61:866-879.

139. Kulkarni PS, Roberts R, Needleman P: Paradoxical endogenous synthesis of a coronary dilating substance from arachidonate. Prostaglandins 1976; 12:337-353.

146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315:1046-1051.

162. Moncada S, Vane JR: Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979; 30:293-331.

183. Palmer RMJ, Errige [sic] AG, Moncada S: Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derivd [sic] relaxing factor. Nature 1987; 327:524-526.

186. Pohl U, Dezsi L, Simon B, Busse R: Selective inhibition of endothelium-dependent dilatation [sic] in resistance-sized vessels in vivo. Am J Physiol 1987; 253: H234-H239.

187. Pohl U, Holtz J, Busse R, Bassenge E: Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8: 37-44.

213. Schrör K: Prostaglandins, other eicosanoids and endothelial cells. Basic Res Cardiol 1985; 80:502-514.

240. Vanhoutte PM, Rimele TJ: Role of the endothelium in the control of vascular smooth muscle function. J Physiol (Paris) 1983; 78: 681-686.

Anmerkungen

Der übernommene Inhalt wird teilweise umgestellt und und stärker umformuliert.

Kein Hinweis auf die Quelle.


[4.] Bes/Fragment 010 07

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 10, Zeilen: 7-12, 15-21, 25-28
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 4, 5, 7, Zeilen: 4: 23 ff.; 5: 1-10; 7: 23-27
Experimentelle Arbeiten haben gezeigt, daß EDRF kontinuierlich unter basalen Bedingungen freigesetzt wird (23), wobei der biochemische Syntheseweg bisher ungeklärt ist. Möglicherweise könnte L-Arginin der NO-Donator von EDRF sein (24).

Die durch EDRF ausgelöste Vasodilatation kommt über eine abluminale Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in den glatten Muskelzellen zustande.

[...]

Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase sowohl in den Gefäßmuskelzellen, als auch in den Thrombozyten kann in gleicher Weise über Stickoxyd-freisetzende Pharmaka - wie z.B. Natrium-Nitroprussid - erfolgen, so daß EDRF vergleichend als "endogener Nitrovasodilatator" bezeichnet wird. In beiden Fällen ist ein Anstieg des cGMP und der GMP-abhängigen Proteinkinase in glatten Muskelzellen zu verzeichnen, die sehr wahrscheinlich die Relaxation bewirken (2,25).

[...]

2.1.2 Endothelialer konstringierender Faktor (EDCF)

Sowohl plötzlich einsetzende Überdehnung oder mechanischer Zug an isolierten Gefäßsegmenten als auch starke Hypoxie führen zu einer nachweislich endothelvermittelten Vasokonstriktion (26,27).


2. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30: 349-380.

23. Griffith TM, Edwards DH, Lewis MJ, Newby AC, Henderson AH: The nature of endothelium-derived vascular relaxant factor. Nature 1984; 308: 645-647.

24. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S: Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.

25. Rapaport [sic] RM, Murad F: Endothelium-dependent and nitro-vasodilator-induced relaxation of vascular smooth muscle: role for cyclic GMP. J Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res 1983; 9: 281-296.

26. Fischell TA, Nellessen U, Johnson DE, Ginsburg R: Endothelium-dependent arterial vasoconstriction after balloon angioplasty. Circulation 1989; 79: 899-910.

27. Katusic ZS, Shepherd JT, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent contraction to stretch in canine basilar arteries. Am J Physiol 1987; 252: H671-H673.

[Seite 4]

Ungeklärt ist jedoch noch, auf welchem biochemischen Weg das Endothel EDRF (bzw. NO) synthetisiert; möglicherweise könnte L-Arginin der NO-Donator von EDRF (bzw. NO) sein (182,211).

[Seite 5]

1.1.2. Mechanismen der EDRF-vermittelten Vasodilatation

Die über EDRF ausgelöste Vasodilatation kommt über eine Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in glatten Muskelzellen zustande (70, 116, 126, 169, 192, 193). Die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase entspricht dem Wirkungsmechanismus NO-haltiger Pharmaka wie Nitroprussid-Natrium und organischen Nitraten, deren relaxierender glattmuskulärer Wirkung ebenfalls ein Anstieg des cGMP vorausgeht (127, 132, 166). EDRF wurde aus diesem Grunde auch als "endogener Nitrovasodilatator" bezeichnet. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß EDRF kontinuierlich unter basalen, unstimulierten Bedingungen freigesetzt wird (93).

[Seite 7]

1.1.3. Endothelialer, konstringierender Faktor (EDCF)

Das Endothel synthetisiert und sezemiert jedoch nicht nur EDRF, sondern auch vasokonstriktorisch wirkende Substanzen (EDCF) (Abb. 2). Plötzliche Überdehnung eines Gefäßes oder mechanischer Zug löst an isolierten Gefäßsegmenten eine deutliche, Endothel-vermittelte Vasokonstriktion aus (60, 133).


60. Fischell TA, Nellessen U, Johnson DE, Ginsburg R: Endothelium-dependent arterial vasoconstriction after balloon angioplasty. Circulation 1989; 79:899-910.

70. Förstermann U, Mülsch A, Böhme E, Busse R: Stimulation of soluble guanylate cyclase by an acetylcholine-induced endothelium-derived factor from rabbit and canine arteries. Circ Res 1986; 531-538.

93. Griffith TM, Edwards DH, Lewis MJ, Newby AC, Henderson AH: The nature of endothelium-derived vascular relaxant factor. Nature 1984; 308: 645-647.

116. Holzmann S: Endothelium-induced relaxation by acetylcholine associated with larger rises in cyclic GMP in coronary arterial strips. J Cyclic Nucl Res 1982; 8:409-419.

126. Ignarro LJ, Byrns RE, Wood KS: Endothelium-dependent modulation of cGMP levels and intrinsic smooth muscle tone in isolated bovine intrapulmonary artery and vein. Circ Res 1986; 237: 893-900.

127. Ignarro U, Lippton H, Edwards JC, Barcos WH, Hyman AL, Kadowitz PJ, Gruetter CA: Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrothiols as active intermediates. J Pharm Exp Ther 1981; 218: 739-749.

132. Katsuki S, Arnold W, Mittal CK, Murad F: Stimulation of guanylate cyclase by sodium nitroprussid, nitroglycerin and nitric oxide in various tissue preparations and comparison to the effects of sodium azide and hydroxylamine. J Cyclic Nucl Res 1977; 3:23-25.

133. Katusic ZS, Shepherd JT, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent contraction to stretch in canine basilar arteries. Am J Physiol 1987; 252: H671-H673.

166. Murad F: Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodilation. J Clin Invest 1986; 78:1-5.

169. Mülsch A, Böhme E, Busse R: Stimulation of souble guanylate cyclase by endothelium-derived relaxing factor from cultured endothelial cells. Eur J Pharmacol 1987; 135: 247-250.

182. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S: Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.

192. Rapaport [sic] RM, Murad F: Endothelium-dependent and nitro-vasodilator-induced relaxation of vascular smooth muscle: role for cyclic GMP. J Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res 1983; 9: 281-296.

193. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F: Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMP-dependent protein phosphorylation. Nature 1983; 306: 174-176.

211. Schmidt HHHW [sic], Klein MM, Niroomand F, Böhme E: Is arginine a physiological precursor of endothelium-derived nitric oxide? Eur J Pharmacol 1988; 148: 293-295.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Stärkere Umformulierung der übernommen Inhalte sowie inhaltliche Ergänzung um eine weitere Vasokonstriktionsursache ("starke Hypoxie").


[5.] Bes/Fragment 011 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 11, Zeilen: 1-12, 23-26
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 7, 8, 13, Zeilen: 7: 24 ff.; 8: 1-17; 13: 3-6
Deshalb muß neben der Synthese und Freisetzung von EDRF auch noch die Anwesenheit von vasokonstriktorisch wirkenden Substanzen (EDCF) angenommen werden. Durch neuere Forschungsarbeiten konnte die Struktur eines hochpotenten und langwirksamen Vasokonstriktors nachgewiesen werden, der als Peptidmolekül charakterisiert und als 'Endothelin' bezeichnet wird (28). Ferner konnten inzwischen spezifische Bindungsstellen an glatten Muskelzellen und die Stimulation der Endothelin-Freisetzung durch Thrombin nachgewiesen werden (29,30).

Die genauere physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Endothelin ist jedoch derzeit noch weitgehend unklar. Einige Anzeichen deuten aber auf eine regulatorische Funktion zur Kreislaufzentralisation unter pathophysiologischen Bedingungen - wie z.B. Hypoxie - hin.

[...]

2.2. Regulation des koronaren Blutflusses

Neben der endothelvermittelten Vasomotorik wird der Blutfluß im intakten Koronarsystem insbesondere von anatomischen, hydraulischen, mechanischen und metabolischen Faktoren bestimmt (24).


24. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S: Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.

28. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-415.

29. Clozel M, Fischli W, Guilly C: Specific binding of endothelin on human vascular smooth muscle cells in culture. J Clin Invest 1989; 83:1758-1761.

30. Moon DG, Horgan MJ, Anderson TT, Malik AB: Isolation and characterization of an endothelin-like vasoconstrictive peptide from guinea pig lungs (abstract). J Vase Med Biol 1989; 1:105

[Seite 7]

Das Endothel synthetisiert und sezemiert jedoch nicht nur EDRF, sondern auch vasokonstriktorisch wirkende Substanzen (EDCF) (Abb. 2). Plötzliche Überdehnung eines Gefäßes oder mechanischer Zug löst an isolierten Gefäßsegmenten eine deutliche, Endothel-vermittelte Vasokonstriktion aus (60, 133). Darüberhinaus läßt sich auch unter starker Hypoxie eine Endothel-abhän-

[Seite 8]

gige Vasokonstriktion nachweisen (112, 208). Initiale Untersuchungen an kultivierten Endothelzellen deuteten daraufhin, daß einer dieser konstriktorischen Faktoren ein kleines Peptid ist (84, 106). 1988 wurde dieses Peptid dann von Yanagisawaund Mitarbeitern (263) sequenziert und kloniert und als "Endothelin" bezeichnet. Endothelin erwies sich an Gefäßstreifen verschiedener Tierspezies als hochpotenter, langwirksamer Vasokonstriktor, der die Wirkung von Angiotensin n und Vasopressin bei weitem übertrifft (263). Kürzlich wurde die Existenz spezifischer Bindungsstellen für Endothelin an glatten Muskelzellen menschlicher Umbilicalvenen nachgewiesen (37). Neueste, vorläufige Experimente weisen daraufhin, daß die Freisetzung von Endothelin z.B. durch Thrombin stimuliert wird (160, 238). Die physiologische oder pathophysiologische Bedeutung der Endothelin-vermittelten Vasokonstriktion ist derzeit noch weitgehend unklar. Zahlreiche vorläufige Befunde sprechen dafür, daß dem Endothelin eine wesentliche autoregulatorische Funktion zur Kreislaufzentralisation unter pathophysiologischen Bedingungen wie kardiogenem Schock oder Hypoxie zukommen könnte.

[Seite 13]

1.2. Regulation des koronaren Blutflusses

Neben der Endothel-vermittelten Vasodilatation wird der Blutfluß im intakten Koronarsystem insbesondere von anatomischen, hydraulischen, mechanischen und metabolischen Faktoren bestimmt (24).


24. Braunwald E, Sobel BE: Coronary blood flow and myocardial ischemia. In: Braunwald E (ed): Heart disease. WB Saunders, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo 1988,1191-1221.

37. Clozel M, Fischli W, Guilly C: Specific binding of endothelin on human vascular smooth muscle cells in culture. J Clin Invest 1989; 83:1758-1761.

60. Fischell TA, Neilessen U, Johnson DE, Ginsburg R: Endothelium-dependent arterial vasoconstriction after balloon angioplasty. Circulation 1989; 79:899-910.

84. Gillespie MN, Owasoyo JO, McMurtry IF, et al: Sustained coronary vasoconstriction provoked by a peptidergic substance released from endothelial cells in culture. J Pharmacol Exp Ther 1986; 236:339-343.

106. Hickey KA, Rubanyi G, Paul RJ, Highsmith RF: Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells. Am J Physiol 1985; 248: C550-C556.

112. Holden WE, McCall E: Hypoxic vasoconstriction of porcine pulmonary artery strips in vitro requires an intact endothelium (Abstract). Ann Rev Respir Dis 1983; 127:301.

133. Katusic ZS, Shepherd JT, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent contraction to stretch in canine basilar arteries. Am J Physiol 1987; 252: H671-H673.

160. Moon DG, Horgan MJ, Anderson TT, Malik AB: Isolation and characterization of an endothelin-like vasoconstrictive peptide from guinea pig lungs (Abstract). J Vase Med Biol 1989; 1:105.

208. Rubanyi GM, Vanhoutte PM: Hypoxia releases a vasoconstrictor substance from the canine vascular endothelium. J Physiol 1985; 364: 45-56.

238. Vanhoutte PM: Endothelium-dependent vasoconstriction - Overview. 1. Internat. Symposium on Endothelium-Derived Vasoactive Factors. Philadelphia 1989.

282. Zijlstra F, van Ommeren J, Reiber JHC, Serruys PW: Does the quantitative assessment of coronary artery dimensions predict the physiological significance of a coronary stenosis? Circulation 1987; 75:1154-1161.

Anmerkungen

Der übernommene Inhalt wird im oberen Teil stärker umformuliert.

Kein Hinweis auf die Quelle.


[6.] Bes/Fragment 012 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 12, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 13, 14, Zeilen: 13: 6 ff.; 14: 1 ff.
Die großen epikardialen Arterien und ihre Hauptverzweigungsäste dienen dabei überwiegend als Leitungsgefäße, während die intramuralen Arteriolen die koronaren Widerstandsgefäße darstellen. Der koronare Blutfluß ist abhängig vom Perfusionsdruck der Koronararterien und vom Gefäßwiderstand, den das Gefäßsegment dem Perfusionsdruck entgegensetzt.

Die Koronargefäße sind sowohl von sympathischen als auch von parasympathischen Nerven innerviert (34). Eine isolierte Sympathikus-Stimulation ohne gleichzeitige Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs führt über Vermittlung alpha-adrenerger Rezeptoren zu einer Vasokonstriktion mit Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes und Abnahme des Blutflusses. Plötzlichen Änderungen des koronaren Perfusionsdruckes begegnet das intakte Koronarsystem mit einer regulatorischen Widerstandsveränderung, die den Blutfluß konstant hält (35). So führt eine Zunahme des Perfusionsdruckes mit Dehnung der glatten Gefäßmuskulatur zu einer Vasokonstriktion und damit Widerstandserhöhung; eine Abnahme des Perfusionsdruckes des distalen koronaren Gefäßbettes, verursacht z.B. durch eine vorgeschaltete Stenose, bewirkt eine Widerstandssenkung.

Gleichzeitig sind der myokardiale Sauerstoff- und Energieverbrauch wesentliche Determinanten der Regulation des koronaren Blutflusses. Eine Zunahme des myokardialen Energieverbrauchs führt zur Produktion von vasodilatatorischen Metaboliten (z.B. Adenosin), die ihrerseits eine Widerstandsverminderung und damit eine Zunahme des koronaren Blutflusses bewirken. Das Absinken des Sauerstoffgehaltes führt ebenfalls zur Zunahme des koronaren Blutflusses.

Im intakten Koronarsystem wird durch das Zusammenwirken all dieser Regulationsmechanismen der Blutfluß den metabolischen Erfordernissen angepaßt und somit eine optimale Versorgung angestrebt.

Unter maximaler körperlicher Belastung kann ein normales Koronarsystem seinen Gefäßwiderstand auf bis zu 20 % des Ruhezustandes verringern, was einer 5-6-fachen Zunahme der Koronardurchblutung entspricht. Andererseits kann durch diese autoregulatorische Widerstandssenkung im Koronarkreislauf eine bis zu 80 %-ige Einengung der epikardialen Leitungsgefäße mit daraus resultierendem Perfusionsdruckabfall kompensiert und der Blutfluß unter Ruhebedin[gungen konstant gehalten werden (36).]


34. Young MA, Knight DR, Vatner SF. Autonomic control of large coronary arteries and resistance vessels. Progr Cardiovasc Dis 1987; 30: 211-234.

35. Dole WP: Autoregulation of the coronary circulation. Progr Cardiovasc Dis 1987; 29: 293-323.

36. Gould KL: Quantification of coronary artery stenosis in vivo. Circ Res 1985; 57: 341-353.

Die großen epikardialen Arterien und ihre Hauptverzweigungsäste dienen dabei überwiegend als Leitungsgefäße, während die intramuralen Arteriolen die koronaren Widerstandsgefäße darstellen. Der koronare Blutfluß ist abhängig vom Füllungsdruck der Koronararterien und vom Gefäßwiderstand, den das Gefäßbett dem Füllungsdruck entgegensetzt. Die Koronargefäße sind sowohl von sympathischen als auch von parasympathischen Nerven reichlich innerviert (267). Eine isolierte Sympathikus-Stimulation ohne gleichzeitige Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches führt über α-adrenerge Rezeptoren vermittelt zu einer Vasokonstriktion mit Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes und Abnahme des Blutflusses. Plötzlichen Änderungen des koronaren Füllungsdruckes begegnet das intakte Koronarsystem mit einer Widerstandsregulation ( = Autoregulation), die den Blutfluß konstant hält (49). Eine Zunahme des Füllungsdmckes mit Dehnung der glatten Gefäßmuskulatur führt zu einer Vasokonstriktion und damit Widerstandserhöhung, um den Blutfluß konstant zu halten ("myogener" Mechanismus) (17). Bei einer Abnahme des Füllungsdruckes des distalen koronaren Gefäßbettes, verursacht z.B. durch eine Stenose im Bereich der epikardialen Leitungsgefäße, bewirkt die Autoregulation eine Widerstandssenkung, um den koronaren Blutfluß in normalen Bereichen zu erhalten. Gleichzeitig ist der myokardiale Sauerstoffverbrauch eine wesentliche Determinante der Autoregulation und damit der Regulation des koronaren Blutflusses. Eine Zunahme des myokardialen Energieverbrauches führt zur

[Seite 14]

Produktion von vasodilatatorisch wirksamen Metaboliten wie z.B. Adenosin, die ihrerseits eine Reduktion des koronaren Gefäß Widerstandes und damit Zunahme des koronaren Blutflusses bewirken. Ein Absinken der Sauerstoff-Spannung führt ebenfalls zur Zunahme des koronaren Blutflusses über eine autoregulatorische Widerstandssenkung. Der Blutfluß im intakten Koronarsystem wird durch das Zusammenwirken all dieser Regulationsmechanismen gesteuert. Oberstes Ziel der Autoregulation ist dabei die Anpassung des Blutflusses an die metabolischen Erfordernisse. Unter maximaler körperlicher Belastung kann ein normales Koronarsystem seinen Gefäßwiderstand auf bis zu 20% des Ruhezustandes verringern, was einer 5-6-fachen Zunahme der Koronardurchblutung entspricht. Andererseits kann durch diese autoregulatorische Widerstandssenkung im Koronarkreislauf eine bis zu 80%-ige Einengung der epikardialen Leitungsgefäße mit daraus resultierendem Perfusionsdruckabfall kompensiert und der Blutfluß unter Ruhebedingungen konstant gehalten werden (90).


17. Bayliss WM: On the local reaction of the arterial wall to changes in internal pressure. J Physiol (London) 1902; 28: 220-231.

49. Dole WP: Autoregulation of the coronary circulation. Progr Cardiovasc Dis 1987; 29: 293- 323.

90. Gould KL: Quantification of coronary artery stenosis in vivo. Circ Res 1985; 57: 341-353.

267. Young MA, Knight DR, Vatner SF. Autonomic control of large coronary arteries and resistance vessels. Progr Cardiovasc Dis 1987; 30: 211-234.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[7.] Bes/Fragment 013 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 13, Zeilen: 1-15
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 14, 9, Zeilen: 14: 15-18, 9: 12-22
Bei Belastung ist jedoch dann keine weitere Widerstandssenkung mehr möglich, so daß der koronare Blutfluß trotz gesteigertem Sauerstoffbedarf nicht mehr zunehmen kann und es zu einer myokardialen Ischämie kommt.

2.3. Klinische Relevanz endothelvermittelter koronarer Vasomotorik bei der koronaren Herzkrankheit

Bei der Entstehung der Arteriosklerose wird heute u.a. die sogenannte "Response to injury"-Hypothese diskutiert, die auf einer initialen Schädigung des Endothels beruht (3).

Eine solche Schädigung des Endothels kann sowohl mechanisch erfolgen, als auch möglicherweise durch toxische oder immunologische Vorgänge oder durch Einlagerung von Cholesterin in die Endothelzellen hervorgerufen werden. Die Schädigung des Endothels, die anfangs morphologisch nicht sichtbar sein muß, führt zu einer Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen, die wohl durch die Freisetzung von Wachstumsfaktoren vermittelt wird.


3. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

[Seite 14]

Unter Belastung jedoch ist dann keine weitere Widerstandssenkung mehr möglich, so daß der koronare Blutfluß trotz gesteigertem Sauerstoffbedarf nicht mehr zunehmen kann und es zur myokardialen Ischämie kommt.

[Seite 9]

1.1.5. Klinische Relevanz Endothel-vermittelter koronarer Vasomotorik bei der koronaren Herzkrankheit

Als Hauptursache für die Entstehung der Arteriosklerose wird nach heutiger Auffassung die sogenannte "response-to-injury"-Hypothese diskutiert. Hierbei kommt der initialen "Schädigung" des Endothels eine entscheidende Bedeutung zu (204, 230). Eine solche Schädigung des Endothels kann mechanisch erfolgen, durch toxische oder immunologische Vorgänge sowie auch durch die Einlagerung von Cholesterin in die Endothelzelle hervorgerufen werden. Die Schädigung des Endothels, die zunächst morphologisch nicht sichtbar sein muß, begünstigt wahrscheinlich über Wachstumsfaktoren vermittelt die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen in der Intima.


204. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

230. Sternberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL: Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-924.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[8.] Bes/Fragment 014 01

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Untersuchte Arbeit:
Seite: 14, Zeilen: 1-14, 26-30
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 9, 10, 11, Zeilen: 9: 22 ff.; 10: 1-15; 11: 1-8
Bei der inzwischen gesicherten reduzierten EDRF-Freisetzung kommt es nicht nur zu einer gestörten flußabhängigen Anpassung des Gefäßdurchmessers epikardialer Leitungsgefäße an die metabolischen Erfordernisse, sondern auch zu einer vermehrten Mitogenese und Proliferation glattmuskulärer Gefäßwandzellen, die normalerweise durch die kontinuierliche EDRF-Sekretion gehemmt werden. Die Freisetzung von EDRF scheint daher nicht nur für die kurzfristige dynamische Modulation des Gefäßtonus, sondern auch für die langfristige Regulation proliferativer Gefäßwandprozesse von besonderer Bedeutung zu sein (3,38,39).

Darüberhinaus kommt den Thrombozyten bei der Entstehung und Progression der Arteriosklerose eine überaus wichtige Funktion zu. Sie besteht in der Freisetzung von potenten vasokonstriktorischen Substanzen und der Stimulation von Wachstumsfaktoren bei der Thrombozytenaggregation und -adhäsion, die das Fortschreiten des arteriosklerotischen Gefäßumbaus unterhalten (3,39,40).

[...]

Bei arteriosklerotischen Läsionen können eine Reihe von funktionellen Veränderungen beobachtet werden, die klinisch zu einer Neigung zu spontanen Vasospasmen und einem erhöhten Vasotonus führen. Koronarspasmen bzw. Anfälle mit massiv erhöhtem koronaren Vasotonus sind von großer klinischer Relevanz. Sie werden nicht nur bei der ’Prinzmetal-Angina’, sondern auch bei der ['Belastungs-Angina', der 'instabilen Angina’, der ’Ruhe-Angina’, dem akuten Myokardinfarkt und dem plötzlichen Herztod beobachtet (42,43,44,45).]


3. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

38. Gordon D, Schwartz SM: Replication of smooth muscle cells in hypertension and atherosclerosis. Am J Cardiol 1987; 59: 44A-48A.

39. Schwartz SM, Campbell GR, Campbell JH: Replication of smooth muscle cells in vascular disease. Circ Res 1986; 58: 427-444.

40. Ross R: Growth factors in the pathogenesis of atherosclerosis. Acta Med Scand Suppl 1987; 715 33-38.

42. Oliva PB, Potts DE, Pluss RG: Coronary arterial spasm in Prinzmetal’s angina: documentation by coronary arteriography. N Engl J Med 1973; 288: 745-751.

43. Yasue H, Omote S, Takizawa A, Nagao M, Miwa K, Tanaka S: Exertional angina pectoris caused by coronary arterial spasm: effects of various drugs. Am J Cardiol 1979; 43: 647-652.

44. Lichtlen PR: Unstabile Angina pectoris - Status 1985.Hämostaselogie 1986; 6:102-112.

45. Fellows CL, Weaver WD, Greene HL: Cardiac arrest associated with coronary artery spasm. Am J Cardiol 1987; 60:1397-1399.

[Seite 9]

Die funktionellen Auswirkungen der Endothelschädigung sind u.a. gekennzeichnet durch eine reduzierte EDRF-Freisetzung. Wie einleitend schon erwähnt, ist aus tierexperimentellen Untersuchungen bekannt, daß EDRF kontinuierlich unter basalen, unstimulierten Bedingungen freigesetzt wird (93) und eine entscheidende Rolle bei der Fluß-abhängigen Anpassung des Gefäßdurchmessers epikardialer Leitungsgefäße an die metabolischen Erfordernisse erfüllt. Kürzlich publizierte

[Seite 10]

experimentelle Ergebnisse zeigen, daß EDRF (bzw. NO) die Mitogenese und Proliferation glattmuskulärer Gefäßwandzellen hemmt (82). Die Proliferation der glatten Muskelzellen ist ein wesentlicher Mechanismus sowohl in der Frühphase der Arteriosklerose (89, 203,204,214) als auch bei der Hypertonie. Die Freisetzung von EDRF erscheint daher nicht nur für die kurzfristige dynamische Modulation des Gefäßtonus, sondern auch für die langfristige Regulation proliferativer Gefäßwandprozesse von besonderer Bedeutung zu sein.

Zusätzlich kommt den Thrombozyten bei der Entstehung und Progression der Atherosklerose eine überaus wichtige Funktion zu. Die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen in arteriosklerotisch veränderten Gefäßabschnitten führt nicht nur zur Freisetzung von potenten vasokonstriktorischen Substanzen, sondern gilt auch als direktes Stimulans für die Generation zahl-reicher z.T. aus den Plättchen selbst, z.T. aber auch in der Gefäßwand freigesetzter Wachstumsfaktoren, die das Fortschreiten des arteriosklerotischen Gefäßumbaues unterhalten (35, 202, 204, 229, 248).

[Seite 11]

Klinisch werden bei arteriosklerotischen Gefäßveränderungen ebenfalls eine Reihe von funktionellen Veränderungen beobachtet, die auf das Endothel bezogen werden können. Koronarspasmen bzw. Anfälle mit massiv erhöhtem koronaren Vasotonus sind von großer klinischer Relevanz. Sie werden nicht nur bei der klassischen Prinzmetal-Angina beobachtet (179), sondern auch bei der Belastungsangina (264), bei der Kälte-induzierten Angina (165), instabiler Angina pectoris (144,153,247), beim akuten Myokardinfarkt (178) sowie beim plötzlichen Herztod (59,199).


35. Chesebro JH, Lam JYT, Badimon L, Fuster V: Restenosis after arterial angioplasty: a hemorrheologic response to injury. Am J Cardiol 1987: 60:10B-16B.

59. Fellows CL, Weaver WD, Greene HL: Cardiac arrest associated with coronary artery spasm. Am J Cardiol 1987; 60:1397-1399.

82. Garg UC, Hassid A: Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1989; 83:1774-1777.

89. Gordon D, Schwartz SM: Replication of smooth muscle cells in hypertension and atherosclerosis. Am J Cardiol 1987; 59:44A-48A.

93. Griffith TM, Edwards DH, Lewis MJ, Newby AC, Henderson AH: The nature of endothelium-derived vascular relaxant factor. Nature 1984; 308: 645-647.

144. Lichtlen PR: Unstabile Angina pectoris - Status 1985.Hämostaselogie 1986; 6:102-112.

153. Maseri A, Pesola A, Marzilli M, Severi S, Parodi O, L’Abbate A, Ballestra AM, Maltini G, De Nes M, Biagini A: Coronary vasospasm in angina pectoris. Lancet 1977; i: 713-717.

165. Mudge GH, Grossman W, Mills RM, Lesch M, Braunwald E: Reflex increase in coronary vascular resistance in patients with ischemic heart disease. N Engl J Med 1976; 295: 1333- 1339.

178. Oliva PB, Breckinridge JC: Artériographie evidence of coronary arterial spasm in acute myocardial infarction. Circulation 1977; 6:366-374.

179. Oliva PB, Potts DE, Pluss RG: Coronary arterial spasm in Prinzmetal’s angina: documentation by coronary arteriography. N Engl J Med 1973; 288: 745-751.

199. Roberts WC, Curry RC, Isner JM, Waller BF, McManus BM, Mariani-Constantini R, Ross AM: Sudden death in Pinzmetal’s angina with coronary spasm documented by angiography, analysis of three necropsy patients. Am J Cardiol 1982; 50: 203-210.

202. Ross R, Gkimset JA: Atherosclerosis and the arterial smooth muscle. Science 1973, 180: 1332-1339.

203. Ross R: Growth factors in the pathogenesis of atherosclerosis. Acta Med Scand Suppl. 1987; 715 33-38.

204. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

214. Schwartz SM, Campbell GR, Campbell JH: Replication of smooth muscle cells in vascular disease. Circ Res 1986; 58: 427-444.

229. Steele PM, Cheseboro JH, Stanson AW, Holmes DR, Dewanjee MK, Badimon L, Fuster V: Balloon angioplasty: natural history of the pathophysiological response to injury in a pig model. Circ Res 1985; 57:105-111.

247. Wiener L, Kasparian H, Duca PR, Walinsky P, Gottlieb RS, Hanckel F, Brest AN: Spectrum of coronary arterial spasm. Clinical, angiographic and myocardial metabolic experience in 29 cases. Am J Cardiol 1976; 38:945-955.

248. Wilentz JR, Sanborn TA, Haudenschild CC, Valeri CJ, Ryan TJ, Faxon DP: Platelet accumulation in experimental angioplasty: time course and relation to vascular injury. Circulation 1987; 75: 636-647.

264. Yasue H, Omote S, Takizawa A, Nagao M, Miwa K, Tanaka S: Exertional angina pectoris caused by coronary arterial spasm: effects of various drugs. Am J Cardiol 1979; 43:647-652.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[9.] Bes/Fragment 015 08

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Untersuchte Arbeit:
Seite: 15, Zeilen: 8-18
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 11, 12, 13, Zeilen: 11: 13-18; 12: 24 ff.; 13: 1 f.
Die unterschiedliche Wirkung von Acetylcholin an normalen - Vasodilatation - und geschädigten Koronargefäßen -Vasokonstriktion- wie z.B. bei der 'Prinzmetal-Angina' weist auf eine mögliche funktionelle Rolle einer lokalen endothelialen Dysfunktion bei der Genese des Koronarspasmus hin.

Zusammenfassend kann man feststellen, daß der endothelabhängigen, über die Freisetzung von EDRF-vermittelten Vasodilatation nicht nur eine bedeutende Rolle bei der Atherogenese selbst zukommt, sondern daß auch die Progredienz der Arteriosklerose und die zelluläre Schutzfunktion bei den akuten ischämischen Syndromen anscheinend vom funktionellen Zustand des Endothels abhängig sind. Der Verlust dieser Schutzfunktionen durch Endothelschädigung kann zu einer Verschlimmerung der myokardialen Ischämie führen.

Bei Patienten mit klassischer Prinzmetal-Angina lassen sich durch intrakoronare Acetylcholininjektionen ausgeprägte koronare Vasospasmen auslösen (266), während die Infusion von Acetylcholin in normalen Herzkranzgefäßen eher eine vasodilatierende Wirkung hat (146). Diese Befunde weisen auf eine mögliche funktionelle Rolle einer lokalen endothelialen Dysfunktion bei der Genese des Koronarspasmus hin.

[Seite 12]

Zusammenfassend scheint der Endothel-abhängigen Vasodilatation über die Freisetzung von EDRF nicht nur eine bedeutende Rolle bei der Athero-genese selbst und der Progredienz der Arteriosklerose zuzukommen, vielmehr dürfte eine intakte Endothelfunktion eine wesentliche Schutzfunktion bei den akuten ischämischen Syndromen der koronaren Herzkrankheit erfüllen. Der

[Seite 13]

Wegfall dieser Schutzfunktion kann zu einer Aggravation der myokardialen Ischämie führen.


146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Para doxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315:1046-1051.

266. Yasue H, Horio N, Nakammura N, Fuji H, Imoto N, Sonoda R, Kugiyama K, Obata K, Morikami Y, Kumra T: Induction of coronary artery spasm by acetylcholine in patients with variant angina: Possible role of the parasympathetic nervous system in the pathogensis of coronary artery spasm. Circulation 1986; 74: 955-963.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.


[10.] Bes/Fragment 017 01

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Untersuchte Arbeit:
Seite: 17, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 19, 24, 88, Zeilen: 19: 2-15, 24: 8-12, 88: 15 ff.
4. PATIENTEN

Alle untersuchten Patienten unterzogen sich einer routinemäßigen diagnostischen oder therapeutischen 'Links-Herzkatheteruntersuchung'. Die als Normalpatienten eingestuften Patienten hatten neben angiographisch völlig unauffälligen Koronararterien und einer normalen Ventrikelfunktion auch keinerlei Hinweise auf das Vorliegen bekannter Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit. Obwohl die kardiovaskuläre Diagnostik keine pathologischen Befunde ergab, bestanden bei allen Normalpatienten 'Angina Pectoris’-artige Beschwerden, deren Abklärung die Indikation zur Durchführung einer Koronarangiographie darstellte.

Alle Patienten hatten sich nach eingehender Aufklärung nicht nur mit der Durchführung der Katheteruntersuchung einverstanden erklärt; sie stimmten auch ausdrücklich den zusätzlich durchzuführenden Interventionen zu.

Die Ethik-Kommission der Universität Freiburg genehmigte alle entworfenen Untersuchungsprotokolle soweit diese vom üblichen Vorgehen einer routinemäßigen diagnostischen oder therapeutischen PTCA-Herzkatheteruntersuchung abwichen.

4.1. Patienten mit "Cold-Pressor-Test"

Bei insgesamt 87 Patienten wurde während der diagnostischen Koronarangiographie eine Sympathikus-Stimulation durch Eintauchen der linken Hand und des Unterarmes in Eiswasser für 90 Sekunden ("Cold-Pressor-Test") durchgeführt. Diese Patienten wurden anhand ihrer Krankengeschichte sowie des koronarangiographischen und ventrikulographischen Befundes in zwei Gruppen eingeteilt:

[Seite 19]

2.1. Patienten

Alle untersuchten Patienten unterzogen sich einer routinemäßigen diagnostischen oder therapeutischen Links-Herzkatheteruntersuchung. Eine schriftliche Einverständniserklärung zur Durchführung der Katheteruntersuchung nach Aufklärung der Patienten einschließlich der Zustimmung zu den durchgeführten Interventionen lag von allen Patienten vor.

2.1.1. Patienten mit "Cold-pressor"-Test

Bei insgesamt 87 Patienten wurde während der diagnostischen Koronarangiographie eine Sympathikus-Stimulation durch Eintauchen der linken Hand und des Unterarmes in Eiswasser für 90 Sekunden ("cold pressor"-Test) durchgeführt. Diese Patienten wurden anhand ihrer Krankeitsgeschichte [sic] sowie des koronarangiographischen und ventrikulographischen Befundes in zwei Gruppen eingeteilt:

[Seite 24]

Die Zustimmung der Ethik-Kommission der Universität lag für alle durchgeführten Untersuchungsprotokolle vor, soweit diese vom üblichen Vorgehen bei der routinemäßigen diagnostischen oder therapeutischen (PTCA) Herzkatheteruntersuchung abwichen.

[Seite 88]

Alle als Normalpatienten eingestuften Patienten hatten neben angiographisch völlig unauffälligen Koronararterien und einer normalen Ventrikelfunktion auch keinerlei Hinweise für das Vorliegen bekannter Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit. [...] Obwohl die kardiovaskuläre Diagnostik keine pathologischen Befunde ergab, bestanden bei allen diesen Patienten Angina-pectoris-artige Beschwerden, deren Abklärung die Indikation zur Durchführung einer Koronarangiographie darstellte.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Die fehlerhafte Schreibung von "Krankeitsgeschichte" in der Quelle wird beim Text des Doktoranden zur richtig geschriebenen "Krankengeschichte".


[11.] Bes/Fragment 018 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 18, Zeilen: 1-22, 25-28
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 19, 20, Zeilen: 19: 16 ff.; 20: 1 ff.
4.1.1. Normalpatienten (Gruppe 1 a)

32 Patienten mit angiographisch unauffälligen Herzkranzgefäßen und einer ventrikulographisch normalen linksventrikulären Funktion wurden als Normalpatienten eingestuft.

Patienten mit anamnestischen Hinweisen auf das Vorbestehen einer arteriellen Hypertonie (RR systolisch > 150 mmHg und RR diastolisch >90 mmHg) oder eines ’Diabetes mellitus’ sowie Patienten mit Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie waren von dieser Gruppe ausgeschlossen. Desgleichen wurden keine Patienten mit Herzklappenfehlern oder Kardiomyopathie in diese Gruppe aufgenommen. Bei all diesen Patienten wurde die diagnostische Koronarangiographie zur Abklärung unklarer thorakaler Beschwerden durchgeführt; drei Patienten wiesen ein pathologisches Thallium-Szintigramm auf.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 45,2 Jahre; 17 Patienten waren weiblich und 15 Patienten waren männlich.

Die Patienten wiesen angiographisch normale, glatte Koronararterien ohne Wandunregelmäßigkeiten auf und zeigten ventrikulographisch keinerlei Hinweise für eine gestörte regionale linksventrikuläre Wandbewegung.

4.1.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 a)

55 Patienten wiesen angiographisch Zeichen einer koronaren Herzkrankheit auf. 17 dieser Patienten hatten lediglich Wandunregelmäßigkeiten in einem der drei wichtigsten Herzkranzgefäße, jedoch keine fokale Stenosierung von mehr als 50% Durchmesserverminderung. [...] 26 Patienten hatten eine koronare ’Ein-Gefäßerkrankung’, die als fokale Stenosierung von mehr als 50 % Durchmesserreduktion in einem der großen epikardialen Herzkranzgefäße definiert ist. Acht Patienten wiesen eine ’Zwei-’ und 4 Patienten eine ’Drei-[Gefäßerkrankung’ auf.]

2.1.1.1. Gruppe 1: Normalpatienten: 32 Patienten mit angiographisch unauffälligen Herzkranzgefäßen und einer ventrikulographisch normalen linksventrikulären Funktion wurden als Normalpatienten eingestuft. Patienten mit anamnestischen Hinweisen auf das Vorbestehen einer arteriellen Hypertonie (RR systolisch > 150 mmHg und RR diastolisch > 90 mm Hg) oder eines Diabetes mellitus sowie Patienten mit Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie waren von dieser Gruppe ausgeschlossen. Desgleichen wurden keine Patienten mit Herzklappenfehler oder Cardiomyopathie in diese Gruppe aufgenommen. Bei allen diesen Patienten wurde die diagnostische Koronarangiographie zur Abklärung unklarer thorakaler Beschwerden durchgeführt, drei Patientinnen wiesen ein pathologisches Thallium-Szintigramm auf. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45,2 Jahre, 17 Patienten waren weiblich, und 15 Patienten waren männlich. Alle diese Patienten wiesen angiographisch normale, glatte

[Seite 20]

Koronararterien ohne Wandunregelmäßigkeiten auf und zeigten ventrikulographisch keinerlei Hinweise für eine gestörte regionale linksventrikuläre Wandbewegung.

2.1.1.2. Gruppe 2: Patienten mit koronarer Herzkrankheit. 55 Patienten wiesen angiographisch Zeichen der koronaren Herzkrankheit auf. 17 dieser Patienten hatten lediglich Wandunregelmäßigkeiten in einem der drei wichtigsten Herzkranzgefäße, jedoch keine fokale Stenosierung von mehr als 50% Durchmesserreduktion; 26 Patienten hatten eine koronare 1-Gefäßerkrankung, definiert als fokale Stenosierung von mehr als 50% Durchmesserreduktion in einem der großen epikardialen Herzkranzgefäße; 8 Patienten wiesen eine 2- und 4 Patienten eine 3-Gefäßerkrankung auf.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[12.] Bes/Fragment 019 10

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 19, Zeilen: 10-23
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 20, Zeilen: 16 ff.
4.2 Patienten mit "Cold-Pressor-Test" vor und nach intrakoronarer Beta- Rezeptoren-Blockade

Insgesamt 27 Patienten unterzogen sich zweimal einer Sympathikus-Stimulation durch "Cold-Pressor-Test" jeweils vor und nach intrakoronarer Beta-Blockade.

4.2.1. Normalpatienten (Gruppe 1 b)

11 Patienten erfüllten die unter 4.1.1. genannten Kriterien der Normalpatienten. Das mittlere Alter in dieser Gruppe betrug 44,7 Jahre.

4.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 b)

16 Patienten hatten angiographische Zeichen einer Koronararteriensklerose. Von diesen wiesen 3 Patienten lediglich Wandunregelmäßigkeiten im Koronarsystem auf; 6 Patienten hatten eine koronare ’Ein-Gefäß-’ 5 Patienten eine ’Zwei-Gefäß-’ und 2 Patienten eine koronare ’Drei-Gefäßerkrankung’. Das mittlere Alter der Patienten betrug 52,3 Jahre. Patienten mit arterieller Hypertonie waren ausgeschlossen.

2.1.2. Patienten mit "Cold-pressor"-Test vor und nach intrakoronarer beta-Blockade

Insgesamt 27 Patienten unterzogen sich zweimal einer "cold-pressor"- Stimulation jeweils vor und nach intrakoronarer β-Blockade. Von diesen 27 Patienten erfüllten 11 die unter 2.I.I.I. genannten Kriterien der Normalpatienten. 16 Patienten hatten angiographisch Zeichen der Koronararteriensklerose. Von diesen wiesen 3 Patienten lediglich Wandunregelmäßigkeiten im Koronarsystem auf, 6 Patienten hatten eine koronare 1-Gefäß-, 5 Patienten eine 2- Gefäß-, und 2 Patienten eine koronare 3-Gefäßerkrankung auf. Das mittlere Alter der Normalpatienten in dieser Gruppe betrug 44,7 Jahre, das der Patienten mit koronarer Herzkrankheit 52,3 Jahre. Patienten mit arterieller Hypertonie waren ausgeschlossen.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[13.] Bes/Fragment 020 08

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 20, Zeilen: 8-26
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 22, Zeilen: 3-18
Voraussetzung für die Durchführung der intrakoronaren Doppler-Untersuchungen war darüberhinaus ein linksdominantes Koronarsystem mit großkalibrigen proximalen Gefäßabschnitten des RCx und des RIVA. Ausschlußkriterien waren das Vorhandensein höhergradiger (> 50 % Durchmesserreduktion) Stenosen in den beiden linkskoronaren Hauptgefäßen RCx und RIVA, stark gewundene epikardiale Koronararterien oder atypische Abgänge von RIVA und RCx (Ramus interventricularis anterior und Ramus circumflexus).

4.3.1. Normalpatienten (Gruppe 1 c)

11 dieser Patienten erfüllten die unter 4.1.1. genannten Kriterien und wurden als Normalpatienten klassifiziert. Darüberhinaus lagen die Serumcholesterin- und Triglycerid-Werte bei all diesen Patienten im Normbereich.

Das durchschnittliche Alter betrug 49,6 Jahre; 3 Patienten waren weiblich und 8 Patienten waren männlich.

Fünf Patienten mit angiographisch ebenfalls völlig normalen Herzkranzgefäßen und fehlender Hypertonie, linksventrikulärer Hypertrophie oder ’Diabetes mellitus’ hatten eine Hyperlipoproteinämie vom Typ IIa nach Fredrikson, die durch eine isolierte Erhöhung der ’Low-Density-Lipoproteine’ (LDL) auf Werte > 200 mg% gekennzeichnet waren. Diese Patienten wurden gesondert betrachtet.

Voraussetzung für die Durchführung der intrakoronaren Doppler-Untersuchungen war auch hier ein linksdominantes Koronarsystem mit großkalibrigen proximalen Gefäßabschnitten des RCx und des RIVA. Ausschlußkriterien waren das Vorhandensein höhergradiger, mehr als 50%-iger (Durchmesserreduktion) Stenosen in den beiden linkskoronaren Hauptgefäßen RCx und RIVA stark gewundene epikardiale Koronararterien oder atypische Abgänge von RIVA und RCx.

12 dieser Patienten erfüllten die unter 2.1.1.1. definierten Kriterien und wurden als Normalpatienten klassifiziert. Darüberhinaus lagen die Serumcholesterin- und Triglycerid- Werte bei allen diesen Patienten im Normbereich. Das mittlere Ater betrug 49,6 Jahre, 3 waren weiblich und 9 männlich. 5 Patienten mit angiographisch ebenfalls völlig normalen Herzkranzgefäßen und fehlender Hypertonie, linksventrikulärer Hypertrophie oder Diabetes mellitus hatten eine Hyperlipoproteinämie vom Typ IIa nach Fredrikson, gekennzeichnet durch eine isolierte Erhöhung der low-density-Lipoproteine (LDL) auf > 200 mg% und wurden deshalb gesondert betrachtet.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf eine Quelle.


[14.] Bes/Fragment 021 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 21, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 22, 23, Zeilen: 22: 18 ff., 23: 1 f.
4.3.1. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 c)

20 Patienten zeigten angiographisch eindeutige Hinweise für das Vorliegen einer Koronarsklerose.

11 dieser Patienten wiesen angiographisch einen völlig unauffälligen RIVA (in diesem Gefäß wurden die Dopplergeschwindigkeitsmessungen und die subselektiven Interventionen durchgeführt) auf, hatten aber Zeichen der Koronararteriensklerose in anderen epikardialen Gefäßen. 9 Patienten zeigten angiographisch Wandunregelmäßigkeiten (< 30 % Stenosierung) im Bereich des proximalen RIVA-Gefäßbschnittes [sic]. Das mittlere Alter dieser Patienten betrug 51,8 Jahre; 9 Patienten waren weiblich und 11 Patienten waren männlich.

Ausschlußkriterien waren wiederum instabile ’Angina Pectoris’, weniger als drei Wochen zurückliegender Myokardinfarkt, klinische Zeichen der manifesten Herzinsuffizienz sowie ein Alter über 65 Jahre.

20 Patienten zeigten angiographisch eindeutige Hinweise für das Vorliegen einer Koronarsklerose. 11 dieser Patienten wiesen angiographisch einen völlig unauffälligen RIVA (das Gefäß, in dem die Dopplerflußgeschwindigkeitsmessungen und die subselektiven Interventionen durchgeführt wurden) auf, hatten aber Zeichen der Koronararteriosklerose in anderen epikardialen Gefäßen. 9 Patienten zeigten angiographisch Wandunregelmäßigkeiten ( < 30% Stenosierung) im Bereich des proximalen Gefäßabschnittes des RIVA Das mittlere Alter dieser Patienten mit koronarer Herzkrankheit betrug 51,8 Jahre. 9 waren weiblich, 11 männlich. Ausschlußkriterien waren wiederum instabile Angina pectoris, weniger als

[Seite 23]

3 Wochen zurückliegender Myokardinfarkt, klinische Zeichen der manifesten Herzinsuffizienz sowie Alter über 65 Jahre.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[15.] Bes/Fragment 022 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 22, Zeilen: 1-25
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 82, 24, Zeilen: 82: 7 ff.; 24: 4-8, 14-16
5. METHODIK

Eine Untersuchung der koronaren Vasomotorik im intakten Koronarsystem setzt eine möglichst simultane Erfassung einer Reihe von systemischen und koronaren hämodynamischen Parametern voraus.

Im Gegensatz zu den wohl kontrollierten und meßtechnisch standardisierbaren tierexperimentellen Untersuchungen sind der Erfassung physiologischer Meßparameter des kardiovaskulären Systems beim Patienten ’in vivo’ Grenzen gesetzt. Der regionale koronare Blutfluß wird durch zahlreiche Faktoren wie z.B. Perfusionsdruck, koronarer Gefäßwiderstand, metabolische Erfordernisse, hormonelle Einflüsse und über das autonome Nervensystem reguliert. Die Ermittlung derartiger Faktoren zur Beurteilung und eventuellen therapeutischen Beeinflussung von physiologischen oder pathologischen Regulationsmechanismen erfordert invasive Meßverfahren. Der technische Fortschritt auf dem Gebiet der bildgebenden Röntgendiagnostik und die nunmehr über 10-jährige Erfahrung mit der PTCA (Perkutane Transluminale Koronare Angioplastie) ermöglichen es heutzutage, sowohl quantitativ auswertbare Darstellungen der epikardialen Herzkranzgefäße zu erhalten, als auch intrakoronare Flußgeschwindigkeiten zu ermitteln, ohne den Patienten einem zusätzlichen Risiko aussetzen zu müssen.

Alle Patienten wurden morgens in nüchternem Zustand untersucht. Vasoaktive Medikamente wurden in den letzten 12 Stunden vor der Untersuchung nicht mehr eingenommen. Kein Patient stand während der intrakoronaren Doppler-Untersuchungen unter einer Beta-Blocker Therapie.

5.1. Herzkatheteruntersuchung

Die Herzkatheteruntersuchung wurde entsprechend dem üblichen standardisierten Vorgehen nach der ’Judkins-Technik’ vorgenommen.

[Seite 82]

4.1. Methodische Überlegungen

Eine Untersuchung der Vasomotorik von Koronararterien im intakten Koronarsystem setzt eine möglichst simultane Erfassung einer Reihe von systemischen und koronaren hämodynamischen Parametern voraus. Im Gegensatz zu den wohl kontrollierten und meßtechnisch standardisierbaren tierexperimentellen Untersuchungen sind der Erfassung physiologischer Meßparameter des "arbeitenden" kardiovaskulären Systems beim Patienten Grenzen gesetzt. Der regionale koronare Blutfluß wird durch zahlreiche Faktoren wie Perfusionsdruck, koronaren Gefäßwiderstand, metabolische Erfordernisse und nicht zuletzt hormonell sowie über das autonome Nervensystem reguliert. Die Ermittlung derartiger Faktoren zur Beurteilung und eventuellen therapeutischen Beeinflussung von physiologischen und pathologischen Regulationsmechanismen erfordert invasive Meßverfahren. Wie einleitend schon erwähnt, haben insbesondere die technischen Fortschritte auf dem Gebiet der bildgebenden Röntgenverfahren sowie die nunmehr über 10-jährige Erfahrung mit der PTCA (95) dazu geführt, daß nicht nur eine quantitativ auswertbare Darstellung der epikardialen Herzkranzgefäße möglich ist, sondern insbesondere auch invasive Meß- und Interventionsverfahren ohne zusätzliches Risiko für den einzelnen Patienten durchgeführt werden können.

[Seite 24]

2.2. Methodisches Vorgehen

Alle Patienten wurden morgens in nüchternem Zustand untersucht. Vasoaktive Medikamente wurden in den letzten 12 Stunden vor der Untersuchung nicht mehr eingenommen mit Ausnahme der unter 2.1.7. angeführten Patienten, bei denen eine PTCA durchgeführt wurde. Kein Patient stand während der intrakoronaren Doppler-Untersuchungen unter einer β-Blocker Therapie.

[...]

Die Herzkatheteruntersuchungen wurden entsprechend dem üblichen, standardisierten Vorgehen nach der Judkins-Technik von der rechten Leiste aus über die Punktion der A femoralis durchgeführt.


95. Grüntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE: Nonoperative dilation of coronary artery stenosis. N Engl J Med 1979; 301:61-68.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[16.] Bes/Fragment 023 05

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 23, Zeilen: 5-28
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 24, 25, 29, 30, Zeilen: 24: 16 ff.; 25: 1-2; 29: 13-15; 30: 8-16
Zu Beginn der Untersuchung erhielten alle Patienten 5000 IE Heparin. Zur angiographischen Darstellung der Herzkranzgefäße wurde ein nicht-ionisches Kontrastmittel (Ultravist, Schering AG) über die entsprechenden Katheter in den linkskoronaren Hauptstamm handinjiziert. Dabei wurde besonderer Wert auf eine komplette Kontrastmittelfüllung der Koronararterien mit diskretem Kontrastmittelrückfluß in die Aortenwurzel gelegt. Bei seriellen Untersuchungen wurde nach Kontrastmitteldarstellung der Koronargefäße eine mindestens fünfminütige Erholungsphase abgewartet, um potentielle kontrastmittelinduzierte Einflüsse auf die koronare Vasomotorik auszuschließen. Während der gesamten Untersuchungsdauer wurden kontinuierlich der Aortendruck über den Katheter im Koronarostium, sowie die Herzfrequenz über eine EKG-Standardableitung registriert.

5.2. "Cold-Pressor-Test"

Die Sympathikus Stimulation mit Hilfe des "Cold-Pressor-Test" wurde - wie schon unter 4.1. angedeutet - durch Eintauchen der linken Hand und des Unterarmes in Eiswasser für 90 Sekunden erreicht. 5 Minuten nach der Kontrollangiographie wurde mit dem "Cold-Pressor-Test" begonnen. Unmittelbar nach dessen Beendigung durch Herausnahme des Unterarmes aus dem Eiswasser wurde die Koronarangiographie durchgeführt. Herzfrequenz und Blutdruck wurden während dieser Sympathikus-Stimulation kontinuierlich registriert. Vor jeder weiteren Intervention nach Durchführung des "Cold-Pressor-Tests“ lag eine Erholungsphase von mindestens 5 Minuten. Am Ende der Untersuchung wurden 0,3 mg Nitroglycerin in die linke Koronararterie injiziert, um so die maximale Dilatationsfähigkeit zu erfassen.

Alle Patienten erhielten zu Beginn der Untersuchung 5000 IE Heparin. Zur angiographischen Darstellung der Herzkranzgefäße wurde nicht-ionisches Kontrastmittel (Ultravist, Schering AG) über die entsprechenden Katheter in den linkskoronaren Hauptstamm handinjiziert. Dabei wurde besonderer Wert gelegt auf eine komplette Kontrastmittelfüllung der Koronararterien mit diskretem Kontrastmittel-Rückfluß in die Aortenwurzel. Bei seriellen Untersuchungen wurde nach erfolgter Kontrastmitteldarstellung der Koronargefäße eine mindestens 5-minütige Erholungsphase abgewartet, um potentielle Kontrastmittel-induzierte Einflüße auf die koronare Vasomotorik auszuschließen. Während der gesamten Untersuchungsdauer wurden kontinuierlich der Aortendruck über den

[Seite 25]

Katheter im Koronarostium sowie die Herzfrequenz über eine Standard-EKG-Ableitung registriert.

[Seite 30]

2.2.7. "Cold-pressor"-Test

Die Sympathikus-Stimulation mit Hilfe des "cold-pressor"-Tests wurde durch Eintauchen der linken Hand und des Unterarmes in Eiswasser für 90 Sekunden erzielt. Mit dem "cold-pressor"-Test wurde 5 Minuten nach der Kontrollangiographie begonnen, die Angiographie erfolgte unmittelbar am Ende des "cold-presssor"-Tests [sic] nach Herausnehmen des Unterarmes aus dem Eiswasser. Herzfrequenz und Blutdruck wurden kontinuierlich mitregistriert während dieser Sympathikus-Stimulation. Vor jeder weiteren Intervention nach Durchführung des "cold-pressor"-Tests lag eine Erholungsphase von mindestens 5 Minuten.

[Seite 29]

Am Ende aller Doppler-Untersuchungen wurden 0,3 mg Nitroglycerin über den Führungskatheter in den linkskoronaren Hauptstamm injiziert, um die maximale Dilatationsfähigkeit der untersuchten Koronargefäße zu ermitteln.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[17.] Bes/Fragment 024 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 24, Zeilen: 1, 5-7, 9-16, 19-28
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 28, 29, 30, Zeilen: 29: 1, 17 ff.; 30: 1-6; 28: 8 ff.
5.3. Lokale adrenerge Beta-Rezeptoren-Blockade

[...]

Eine lokale Beta-Blockade unter Vermeidung systemischer hämodynamischer Effekte wurde bei 19 Patienten durch 2-minütige Infusion von 1 mg Propranolol in den linkskoronaren Hauptstamm erzielt. [...] Eine anfänglich durchgeführte rechtsatriale Schrittmacher-Stimulation zur Vermeidung Beta-Blocker-induzierter Herzfrequenzänderungen erwies sich als nicht erforderlich, da unter der gewählten Dosierung von Propranolol keine signifikanten Änderungen der Herzfrequenz auftraten. Zu beachten ist aber, daß Propranolol neben seiner beta-blockierenden Wirkung auch einen direkten, lokalanästhetischen Effekt - der eine Änderung des Kalziums-Einstroms bewirkt - auf die Gefäßwand ausüben kann. [...]

[...]

Um auszuschließen, daß die Vasomotorik durch einen dieser Mechanismen beeinflußt wird, wurde bei 8 Patienten die lokale Beta-Blockade mit 2 mg Metoprolol - für das diese Effekte nicht beschrieben sind - durchgeführt.

5.4. Intrakoronare Doppler-Untersuchungen und Acetylcholin-Infusion

Zehn Minuten nach "Cold-Pressor-Test" bzw. am Ende der diagnostischen Herzkatheteruntersuchung wurde Acetylcholin selektiv über einen Doppler-Katheter in den RIVA infundiert. Zur Prävention potentieller Acetylcholin-induzierter Bradykardien wurde zuvor über die rechte V. femoralis ein Schrittmacher-Katheter in den rechten Ventrikel vorgeschoben und in ’Demand-Funktion’ gestellt. Acetylcholin wurde in aufsteigender Konzentration von [10⁻⁸ M, 10⁻⁷ M und 10⁻⁶ M (bezogen auf einen angenommenen Fluß im RIVA von 80 ml/Min) mit einer Infusionsrate von 1 ml/Min und einer Infusionsdauer von jeweils 3 Minuten pro Konzentration infundiert.]

[Seite 29, Z. 17 ff.]

2.2.6. Lokale adrenerge Rezeptor-Blockade

Eine lokale β-Blockade unter Vermeidung systemischer hämodynamischer Effekte wurde durch Infusion von 1mg Propranolol in den linkskoronaren Hauptstamm über 2 Minuten erzielt. Bei den ersten 4 Patienten führten wir gleichzeitig eine rechtsatriale Schrittmacher-Stimulation durch, um potentiellen β-Blocker-induzierten Herzfrequenzänderungen zuvorzukommen. Vorübergehendes Abschalten des Schrittmachers bei diesen Patienten zeigte jedoch, daß in der gewählten Dosierung von 1mg Propranolol intrakoronar injiziert keine signifikanten Änderungen der Herzfrequenz auftraten. Daraufhin wurde bei den nachfolgenden Patienten auf eine rechtsatriale Schrittmacherstimulation verzichtet. Da Propranolol neben seiner β-blockierenden Wirkung auch einen direkten, lokalanästhetischen Effekt auf die Gefäßwand ausüben

[Seite 30, Z. 1-6]

kann, wurde bei 6 Patienten die intrakoronare β-Blockade mit 2 mg Metoprolol durchgeführt, für das ein derartiger Membraneffekt nicht bekannt ist.

Zur Blockierung der α-adrenergen Rezeptoren wurden 2 mg Phentolamin über 2 Minuten in den linkskoronaren Hauptstamm infundiert. Jeweils 3 Minuten nach Infusion der adrenergen Rezeptoren-Blocker wurde ein Koronar angiogramm aufgenommen.

[Seite 28, Z. 8 ff.]

2.2.5. Acetylcholin-Infusion

Acetylcholin wurde ebenfalls über den Doppler-Katheter selektiv in den RIVA infundiert. Zur Prävention potentieller Acetylcholin-induzierter Bradykardien wurde zuvor über die rechte Vena femoralis ein Schrittmacher-Katheter in den rechten Ventrikel vorgeschoben und in Demand-Funktion gestellt.

Acetylcholin wurde in aufsteigender Konzentration von 10⁻⁸ , 10⁻⁷ und 10⁻⁶ M (bezogen auf einen angenommenen Fluß im RIVA von 80ml/min) mit einer Infusionsrate von 1ml/min und einer Infusionsdauer von jeweils 3 Minuten pro

[Seite 29, Z. 1]

Konzentration infundiert.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[18.] Bes/Fragment 025 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 25, Zeilen: 3-14
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 29, 25, 27, 28, Zeilen: 29: 1-3, 25: 5-7, 27: 2-9, 28: Abb. 5
Am Ende einer jeden Infusionsperiode wurde jeweils ein Koronarangiogramm aufgenommen. Mittlere und phasische Blutflußgeschwindigkeit wurden während der gesamten Untersuchung kontinuierlich registriert.

Für die Durchführung dieser Untersuchung wurden der diagnostische ’Judkins-Katheter’ gegen einen 8 F-Führungskatheter ausgewechselt und zusätzlich 10000 IE Heparin i.a. verabreicht. Nach Einführen eines Führungsdrahtes in die mittleren Gefäßabschnitte des RIVA wurde hierüber nach ’Monorail-Technik’ der ’Monorail-Doppler-Katheter’ in den RIVA vorgeschoben und der Führungsdraht entfernt (Abb 2).

Bes diss 25 13

Abbildung 2:

Schematische Darstellung des Untersuchungsverfahrens zur intrakoronaren Acetylcholin-Infusion mit simultaner Doppler-Blutgeschwindigkeitsmessung.

Der mit einem endständigen, zirkulären 20 MHZ Doppler-Kristall ausgestattete Doppler-Katheter wurde vorsichtig positioniert, um unter Feinabstimmung des [Doppler-Bereichs ein stabiles Doppler-Signal mit größtmöglicher Amplitude zu erhalten.]

[Seite 29]

Am Ende einer jeden Infusionsperiode wurde jeweils ein Koronarogramm durchgeführt. Mittlere und phasische Blutflußgeschwindigkeit wurden während der gesamten Untersuchung kontinuierlich registriert.

[Seite 25]

Am Ende der diagnostischen Herzkatheteruntersuchung wurde der diagnostische Judkins-Katheter ausgewechselt gegen einen 8F Führungskatheter und zusätzlich 10.000 IE Heparin i.a. verabreicht.

[Seite 27]

In ähnlicher Weise wie unter 2.2.2. beschrieben, wurde nach Beendigung der diagnostischen Untersuchung und Gabe von 10 000 IE Heparin über einen 8F Führungskatheter ein 0.014" Führungsdraht diesmal in die mittleren Gefäßabschnitte des RIVA vorgebracht. Über diesen Führungsdraht wurde dann nach Monorail-Technik (19) der Doppler-Katheter in den RIVA vorgeschoben und der Führungsdraht entfernt. Durch geeignete Positionierung des Doppler-Katheters selbst sowie Feinabstimmung des Doppler-Bereiches wurde versucht, ein stabiles Doppler-Signal mit größtmöglicher Amplitude zu gewinnen.

[Seite 28]

Bes quelle 28 16

Abb. 5: Schematische Darstellung des Untersuchungsverfahrens zur intrakoronaren Acetylcholin-Infusion mit simultaner Doppler-Blutflußgeschwindigkeitsmessung. Das Untersuchungsverfahren ist vergleichbar mit dem in Abbildung 4 dargestellten Vorgehen, lediglich ist der Doppler-Katheter in die proximalen RIVA-Anteile zurückgezogen, um identische Segmente sowohl den Fluß-abhängigen als auch den Acetylcholin-vermittelten Stimuli auszusetzen.


19. Bonzel TR, Wollschläger H, Meinertz T, Kasper W, Just H: The sliding rail (Monorail) principle. Description of a new technique and its application for coronary angioplasty. In: Vogel JHK, King SB (eds): Interventional cardiology: future directions. CV Mosby Co., St.Louis, Baltimore, Philadelphia, Toronto 1989,320-326.

Anmerkungen

Verbesserungen in der Satzstruktur weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag:

Habilitation: "Am Ende der diagnostischen Herzkatheteruntersuchung wurde der diagnostische Judkins-Katheter ausgewechselt gegen einen 8F Führungskatheter und zusätzlich 10.000 IE Heparin i.a. verabreicht."

Doktorarbeit: "Für die Durchführung dieser Untersuchung wurden der diagnostische ’Judkins-Katheter’ gegen einen 8 F-Führungskatheter ausgewechselt und zusätzlich 10000 IE Heparin i.a. verabreicht."


[19.] Bes/Fragment 026 02

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 26, Zeilen: 2-12.13-28
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 29, 31, 32, 35, 84, Zeilen: 35: 11-13, 16-19, 21-24; 84: 21-23; 29: 13-15; 31: 15 ff.; 32: 1-2
Zu Beginn einer jeden intrakoronaren Doppler-Untersuchung wurden die Doppler-Signale geeicht und während der Intervention in Bezug auf eine etwaige Nulliniendrift überwacht.

Mit diesem System lassen sich bei achsensymmetrischer Ausrichtung zur Längsachse des Gefäßes Blutflußgeschwindigkeiten bis zu 110 cm/Sek erfassen. Durch seinen relativ geraden Verlauf eignet sich besonders der mittlere Gefäßabschnitt des RIVA zur Gewinnung von aussagekräftigen Doppler-Signalen.

Da die Injektion von Kontrastmittel in das Koronarsystem eine charakteristische biphasische Änderung des Blutflusses und damit auch der Flußgeschwindigkeit verursacht [- aufgrund osmolarer Effekte kommt es zu einer anfänglichen Abnahme und anschließenden Zunahme der Flußgeschwindigkeit -], wurden die Flußgeschwindigkeiten immer unmittelbar vor der Kontrastmittelinjektion ausgemessen. Am Ende der Doppler Untersuchungen wurden 0,3 mg Nitroglycerin über den Führungskatheter in den linkskoronaren Hauptstamm injiziert, um die maximale Dilatationsfähigkeit der untersuchten Koronargefäße zu ermitteln.

5.5. Quantitative Koronarangiographie

Die für die Untersuchungen verwandte Röntgenanlage besteht aus einem biplanen, multidirektionalen, isozentrischen System (Bicor, Siemens AG) mit 80 kW Generatoren (Polydoros, Siemens AG), Opti 150/40/72 Röntgenröhre und zwei bimodalen Bildverstärkern (Sirecon Optilux 17/12 HN, Siemens AG) mit 17 und 12 cm Eingangsfeldgröße. Die Fokusgröße beträgt 1.0 mm. Die Angiogramme wurden mit 25 Bildern/Sek auf einen 35 mm Kinofilm (Kodak CFT) mit einer Arritechno-Kamera (Arnold & Richter KG) aufgenommen. In biplaner Arbeitsweise werden die Röntgenröhren mit einer Zeitdifferenz von 10 Millisekunden alternierend gepulst. Die geometrische Verzeichnung durch die Bildverstärker beträgt bei Verwendung der 12 cm-Eingangsfeldgröße an den äußeren Bildkanten [weniger als 3 %. Die geometrische Auflösung der Röntgen-Film-Kette beträgt > 4 Linienpaare/mm.]

[Seite 35, Z. 16-19]

Zu Beginn einer jeden intrakoronaren Doppler-Untersuchung wurden die Doppler-Signale geeicht; während der Untersuchung wurde in regelmäßigen Abständen eine Überprüfung der Nullinie vorgenommen, um eine etwaige Nulliniendrift zu erkennen.

[Seite 35, Z. 11-13]

Mit diesem System lassen sich bei achsen-symmetrischer Ausrichtung zur Längsachse des Gefäßes Blutflußgeschwindigkeiten bis zu 110 cm/Sekunde erfassen.

[Seite 84, Z. 21-23]

Der RIVA eignet sich durch seinen insbesondere im mittleren Gefäßabschnitt relativ geraden Verlauf besonders gut zur Gewinnung zuverlässiger Doppler-Signale.

[Seite 35, Z. 21-24]

Da die Injektion von Kontrastmittel in das Koronarsystem eine chrakteristische transiente Änderung des Blutflußes und damit auch der Flußgeschwindigkeit verursacht, wurden die Flußgeschwindigkeiten immer unmittelbar vor der Kontrastmittelinjektion ausgemessen.

[Seite 29, Z. 13-15]

Am Ende aller Doppler-Untersuchungen wurden 0,3 mg Nitroglycerin über den Führungskatheter in den linkskoronaren Hauptstamm injiziert, um die maximale Dilatationsfähigkeit der untersuchten Koronargefäße zu ermitteln.

[Seite 31, Z. 15 ff.]

2.3. Quantitative Koronarangiographie

Die für die Untersuchungen verwandte Röntgenanlage besteht aus einem biplanen, multidirektionalen, isozentrischen System (Bicor, Siemens AG) mit 80 kW Generatoren (Polydoros, Siemens AG), Opti 150/40/72 Röntgenröhre und zwei bimodalen Bildverstärkern (Sirecon Optilux 17/12 HN, Siemens AG) mit 17 und 12 cm Eingangsfeldgröße. Die Fokusgröße beträgt 1.0 mm. Die Angiogramme wurden mit 25 Bildern/sec auf 35 mm Kinofilm (Kodak CFT) mit einer Arritechno-Kamera (Arnold und Richter KG) aufgenommen. In biplaner Arbeitsweise werden die beiden Röntgenröhren mit einer Zeitdifferenz von 10 Millisekunden alternierend gepulst. Die geometrische Verzeichnung durch die Bildverstärker (pincushion distortion) beträgt bei Verwendung der 12 cm-Eingangsfeldgröße an den äußersten Bildkanten weniger als 3%. Aus diesem Grunde wurde auf eine Korrektur für "pincushion distortion" - Effekte verzich-

[Seite 32, Z. 1-2]

tet. Die geometrische Auflösung der Röntgen-Film-Kette beträgt > 4 Linienpaare/mm.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf eine Quelle.


[20.] Bes/Fragment 027 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 27, Zeilen: 3-32
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 32, 33, Zeilen: 32: 2 ff.; 33: 1 ff.
Die darzustellenden Koronargefäße wurden nahe dem Isozentrum positioniert. Besondere Sorgfalt bei der Durchführung der Koronarangiographie wurde darauf verwandt, in beiden Ebenen die interessierenden Gefäßabschnitte überlagerungsfrei und mit möglichst geringer räumlicher Verkürzung darzustellen. Nach anfänglicher Optimierung der angiographischen Abbildung blieb die gewählte Röntgensystemeinstellung während des gesamten Untersuchungsablaufes unverändert.

Die Cine-Filme wurden dann mit Hilfe eines modifizierten Filmprojektors (Cipro, Siemens AG) projiziert und über ein Linsensystem von einer hochauflösenden Videokamera (Bosch AG) digitalisiert. Das durch die Videodigitalisierung entstehende Bildrauschen wurde durch 4-fach Digitalisierung und Mittelwertbildung reduziert. Zur seriellen quantitativen Analyse wurden herzphasengleiche Bilder (in der Regel von der mittleren bis zur späteren Diastole) ausgewählt. Die Cine Bilder wurden in ein 512 X 512 Pixelformat mit 256 Graustufen (8 bit) digitalisiert und in einen Bildverarbeitungsrechner (Mipron I, Kontron AG) abgespeichert. Die bei Verwendung des 12 cm-Bildverstärkereingangsfeldes resultierende Auflösung des Digitalbildes beträgt 7,3 Pixel/mm.

Das Bildverarbeitungssystem besteht aus einem pipeline-strukturierten ’Array-Processor’ mit einer Bildspeicherkapazität von 64 Mbyte. Auf diesem freiprogrammierbaren Bildrechner wurde das automatische Konturfindungssystem eingerichtet. Die vollautomatische Auswertung der Koronarangiogramme basiert auf einem geometrischen Konturerkennungsverfahren, das der von Reiber et al beschriebenen Methode vergleichbar ist (48,49). Der Auswerter markiert interaktiv über ein Digitalisiertablett Anfangs- und Endpunkte einer approximativen Mittellinie des auszumessenden Gefäßsegmentes. Der Computer generiert dann automatisch eine Anzahl von sogenannten ’Scanlinien' senkrecht zu dieser Mittellinie. Die Grauwerte entlang dieser ’Scanlinie’ werden ermittelt, und daraus ein Densogramm für jede einzelne ’Scanlinie' erstellt. Anschließend wird jedes einzelne Densogramm durch Anpassung eines Polynoms 2. Ordnung unter Einbeziehung von je 7 benachbarten Punkten geglättet, wobei dies in Form eines [über das Densogramm geschobenen Filterfensters geschieht, indem jeder einzelne Densogrammpunkt einmal im Zentrum des Filters zu liegen kommt.]


48. Reiber JHC, Kooijman CJ, Slager CJ, Gerbrands JJ. den Boer A, van Ommeren J, Zijlstra F, Serruys P: Quantitative digital angiographic techniques. In: Spaan JAE, Bruschke AVG, Gittenberger-de Groot AC (eds) : Coronary circulation. Martinus Nijhoff Publ., Dordrecht, Boston, Lancaster 1987, 119-133.

49. Reiber JHC, Serruys PW, Kooijman CJ, Wijns W, Slager CJ, Gerbrands JJ, Schuurbiers JCH, den Boer A, Hugenholtz PG. Assessment of short-, medium-, and long-term variations in arterial dimensions from computer-assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71:280-288.

Die darzustellenden Koronargefäßabschnitte wurden nahe des Isozentrums positioniert. Besondere Sorgfalt bei der Durchführung der Koronarographie wurde darauf verwandt, in beiden Ebenen die interresierenden [sic] Gefäßabschnitte überlagerungsfrei und mit möglichst geringer räumlicher Verkürzung darzustellen. Nach initialer Optimierung der angiographischen Abbildung blieb die gewählte Röntgensystemeinstellung während des gesamten Untersuchungsablaufes unverändert. Die Cine-Fime [sic] wurden dann mit Hilfe eines modifizierten Filmprojektors (Cipro, Siemens AG) projiziert und über ein Linsensystem von einer hochauflösenden Videokamera (Bosch AG) digitalisiert. Das durch die Videodigitalisierung entstehende Bildrauschen wurde durch 4-fach Digitalisierung und Mittelwertsbildung reduziert. Zur seriellen quantitativen Analyse wurden herzphasengleiche Bilder (in der Regel von der mittleren bis zur späten Diastole) ausgewählt. Die Cine-Bilder wurden in ein 512 ξ [sic] 512 Pixelformat mit 256 Graustufen (8 bit) digitalisiert und in einen Bildverarbeitungsrechner (Mipron I, Kontron AG) abgespeichert. Die bei Verwendung des 12 cm-Bildverstärkereingangsfeldes resultierende Auflösung des Digitalbildes beträgt ca. 7 Pixels/mm. Das Bildverarbeitungssystem besteht aus einem pipeline-strukturierten Array-Processor mit einer Bildspeicherkapazität von 64 Mbyte. Auf diesen frei programmierbaren Bildrechner, der sich auch für die Analyse anderer bildgebender Verfahren eignet (278), wurde das automatische Konturfindungssytem [sic] implementiert. Die vollautomatische Auswertung der Koronarogramme basiert auf einem geometrischen Konturerkennungsverfahren ähnlich der von Reiber und Mitarbeitern (196, 197, 282) beschriebenen Methode. Der Auswerter markiert interaktiv über ein Digitalisiertablett Anfangs- und Endpunkte einer approximativen Mittellinie des auszumessenden Gefäßsegmentes. Der Computer generiert dann automatisch eine Anzahl von sogenannten Scanlinien senkrecht zu dieser Mittellinie. Die Grau-

[Seite 33]

werte entlang dieser Scanlinie werden ermittelt, und daraus ein Densogramm für jede einzelne Scanlinie erstellt. Anschließend wird jedes einzelne Densogramm durch Anpassung eines Polynoms 2. Ordnung unter Einbeziehung von je 7 benachbarten Punkten geglättet, wobei dies in Form eines über das Densogramm geschobenen Filterfenster geschieht, indem jeder einzelne Densogrammpunkt einmal im Zentrum des Filters zu liegen kommt.


196. Reiber JHC, Kooijman CJ, Slager CJ, Gerbrands JJ, den Boer A, van Ommeren J, Zijlstra F, Serruys P: Quantitative digital angiographic techniques. In: Spaan JAE, Bruschke AVG, Gittenberger-de Groot AC (eds): Coronary circulation. Martinus Nijhoff Publ., Dordrecht, Boston, Lancaster 1987,119-133.

197. Reiber JHC, Serruys PW, Kooijman CJ, Wijns W, Slager CJ, Gerbrands JJ, Schuurbiers JCH, den Boer A, Hugenholtz PG. Assessment of short-, medium-, and long-term variations in arterial dimensions from computer-assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71:280-288.

282. Zijlstra F, van Ommeren J, Reiber JHC, Serruys PW: Does the quantitative assessment of coronary artery dimensions predict the physiological significance of a coronary stenosis? Circulation 1987; 75:1154-1161.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verbesserungen auf Seiten der Doktorarbeit ("interresierenden" vs. "interessierenden", "Fime" vs. "Filme", "Mittelwertsbildung" vs. "Mittelwertbildung", "Filterfenster" vs. "Filterfensters", "Konturfindungssytem" vs. "Konturfindungssystem") weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag.


[21.] Bes/Fragment 028 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 28, Zeilen: 3-16
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 33, Zeilen: 6-20
Darüberhinaus werden zur weiteren Konturglättung jeweils mehrere benachbarte Densogramme zusammengefaßt betrachtet und einem gleichartigen Glättungsverfahren unterworfen. Danach werden die 1. und 2. Ableitungsfunktion dieser Densogramme berechnet und ein vorläufiger Konturpunkt als 60 % der Distanz zwischen den Extrema der 1. und 2. Ableitung definiert. Aus den gefundenen gegenüberliegenden vorläufigen Kantenpunkten berechnet der Computer dann vollautomatisch eine neue Mittellinie des analysierten Gefäßsegmentes, von der aus der Konturfindungsalgorithmus nochmals in gleicher Weise wiederholt und die endgültigen Konturpunkte festgelegt werden. Die Definition des Konturpunktes als 60 % der Distanz zwischen Maximum der 1. und Minimum der 2. Ableitung ist empirisch, da sich gezeigt hat, daß aus physikalischen Gründen die Benutzung des Maximums der 1. Ableitung die gemessenen Dimensionen unterschätzt, bei Benutzung des Minimums der 2. Ableitung jedoch überschätzt werden (Abb. 3 a - d). Darüberhinaus werden zur weiteren Konturglättung jeweils mehrere benachbarte Densogramme zusammengefaßt betrachtet und einem gleichartigen Glättungsverfahren unterworfen. Nach erfolgter Glättung werden die 1. und 2. Ableitungsfunktion dieser Densogramme berechnet und ein vorläufiger Konturpunkt definiert als 60% der Distanz zwischen den Extrema der 1. und 2. Ableitung. Aus den gefundenen gegenüberliegenden vorläufigen Kantenpunkten berechnet der Computer dann vollautomatisch eine neue Mittellinie des analysierten Gefäßsegmentes, von der aus der Konturfindungsalgorithmus nochmals in gleicher Weise wiederholt und die endgültigen Konturpunkte festgelegt werden. Die Definition des Konturpunktes als 60% der Distanz zwischen Maximum der 1. und Minimum der 2. Ableitung ist empirisch, da sich gezeigt hat, daß die Benutzung des Maximums der 1. Ableitung die gemessenen Dimensionen unterschätzt, bei Benutzung des Minimums der 2. Ableitung jedoch überschätzt werden.
Anmerkungen

Kein Hinweis auf eine Quelle.


[22.] Bes/Fragment 030 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 30, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 34, 35, 83, Zeilen: 34: 3 ff.; 35: 1-2; 83: 5-9
Nach erfolgreich automatisch detektierter Kontur erstellt der Computer ein Diagramm, das die einzelnen Durchmesser in Pixel entlang der Mittellinie des analysierten Gefäßsegmentes als x-y-Graphik darstellt. Die Konversion der Durchmesser von Pixel in mm erfolgt über die Berechnung des radiologischen Vergrößerungsfaktors des analysierten Gefäßsegmentes. Dabei werden in Kenntnis der Bewegungsparameter und der räumlichen Position der beiden Röntgenröhren und Bildverstärker mit Hilfe analytisch geometrischer Rechenverfahren die Lage des biplan dargestellten interessierenden Gefäßsegmentes im Raum exakt berechnet und per Strahlensatz die radiologische Vergrößerung der abgebildeten Struktur ermittelt (50,51,52). Dieses von Wollschläger et al entwickelte Verfahren eliminiert nicht nur die Benutzung des im Koronarsystem liegenden Katheters als Eichmaßstab zur Gewinnung absoluter Dimensionen bei der quantitativen Analyse von Koronarangiogrammen, sondern berücksichtigt auch die differentielle Vergrößerung von Strukturen, die nicht in der gleichen Abbildungsebene wie der Katheter liegen. Untersuchungen der o.g. Arbeitsgruppe haben gezeigt, daß durch die exakte Berechnung des radiologischen Vergrößerungsfaktors sowohl die Genauigkeit als auch insbesondere die Variabilität quantitativer Analysen von Koronarangiogrammen deutlich verbessert werden (53).

Nach Analyse korrespondierender Gefäßsegmente in beiden Ebenen der biplan aufgenommenen Koronarangiogramme errechnet der Computer bei normalen Gefäßabschnitten den Mittelwert der Durchmesser der einzelnen ’Scanlinien’ entlang der Mittellinie für jede Ebene, aus dem dann unter Annahme einer ellipsoidalen Fläche die durchschnittliche Querschnittsfläche des analysierten Segmentes ermittelt wird. Bei Vermessung von Koronarstenosen wird der jeweils engste Durchmesser in beiden Ebenen bestimmt und daraus wiederum die minimale Querschnittsfläche berechnet.

Die Genauigkeit des für diese Untersuchungen verwandten automatischen Konturerkennungsverfahren entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Koronarweitenänderungen über 5% Durchmesseränderungen können damit zuverlässig erfaßt werden.


50. Wollschläger H, Lee P, Bonzel T, Zeiher A, Just H: Biplane multidirectional angiocardiography, exact orthogonal positioning of the x-ray systems. Biomed Tech 1984; 29: 261-266.

51. Wollschläger H, Lee P. Zeiher A, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Mathematical tools for spatial computations with biplane isocentric x-ray equipment. Biomed Tech 1986; 31:101-106.

52. Wollschläger H, Lee P, Zeiher AM, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Derivation of spatial information from biplane multidirectional coronary angiograms. Med Progr Technol 1986,11.57-63.

53. Wollschläger H, Lee P, Zeiher AM, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Improvement of quantitative angiography by exact calculation of radiological magnification factors. In: Computers in Cardiology 1985. Washington DC, 1986, IEEE Computer Society Press. 483-486

[Seite 34]

Nach erfolgreich automatisch detektierter Kontur erstellt der Computer dann ein Diagramm, das die einzelnen Durchmesser in Pixel entlang der Mittellinie des analysierten Gefäßsegmentes als x-y-Graphik darstellt. Die Konversion der Durchmesser von Pixel im [sic] mm erfolgt über die Berechnung des radiologischen Vergrößerungsfaktors des analysierten Gefäßsegmentes. Dabei wird in Kenntnis der Bewegungsparameter und räumlichen Position der beiden Röntgenröhren und Bildverstärker mit Hilfe analytisch geometrischer Rechenverfahren die Lage des biplan dargestellten interessierenden Gefäßsegmentes im Raum exakt berechnet, und per Strahlensatz die radiologische Vergrößerung der abgebildeten Struktur ermittelt (257,258,259). Dieses in unserer Arbeitsgruppe entwickelte Verfahren eliminiert nicht nur die Benutzung des im Koronarsystem liegenden Katheters als Eichmaßstab zur Gewinnung absoluter Dimensionen bei der quantitativen Analyse von Koronarogrammen, sondern berücksichtigt auch die differentielle Vergrößerung von Strukturen, die nicht in der gleichen Abbildungsebene liegen wie der Koronarkatheter selbst. Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, daß durch die exakte Berechnung des radiologischen Vergrößerungsfaktors und damit Elimination eines auszumessenden Eichmaßstabes sowohl die Genauigkeit als auch insbesondere die Variabilität quantitativer Analysen von Koronarogrammen deutlich verbessert werden. (260,261). Nach Analyse korrespondierender Gefäßsegmente in beiden Ebenen der biplan aufgenommenen Koronarogramme errechnet der Computer bei normalen Gefäßabschnitten den Mittelwert der Durchmesser der einzelnen Scanlinien entlang der Mittellinie für jede Ebene, aus denen dann unter Annahme einer ellipsoidalen Fläche die mittlere Querschnittsfläche des analysierten Segmentes ermittelt wird. Bei Vermessung von Koronarstenosen

[Seite 35]

wird der jeweils engste Durchmesser in beiden Ebenen bestimmt und daraus wiederum die minimale Querschnittsfläche berechnet.

[Seite 83]

Die Genauigkeit des hier für diese Untersuchungen verwandten automatischen Konturerkennungsverfahrens entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen (90, 152, 196, 197, 216). Koronarweitenänderungen über 5% Durchmesseränderungen können damit zuverlässig erfaßt werden.


90. Gould KL: Quantification of coronary artery stenosis in vivo. Circ Res 1985; 57: 341-353.

152. Mandni GBJ, Simon SB, McGillem MJ, LeFree MT, Friedman HZ, Vogel RA: Automated quantitative coronary arteriography: morphologic and physiologic validation in vivo of a rapid digital angiographic method. Circulation 1987; 75:452-460.

196. Reiber JHC, Kooijman CJ, Slager CJ, Gerbrands JJ, den Boer A, van Ommeren J, Zijlstra F, Serruys P: Quantitative digital angiographic techniques. In: Spaan JAE, Bruschke AVG, Gittenberger-de Groot AC (eds): Coronary circulation. Martinus Nijhoff Publ., Dordrecht, Boston, Lancaster 1987,119-133.

197. Reiber JHC, Serruys PW, Kooijman CJ, Wijns W, Slager CJ, Gerbrands JJ, Schuurbiers JCH, den Boer A, Hugenholtz PG. Assessment of short-, medium-, and long-term variations in arterial dimensions from computer-assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71:280-288.

216. Selzer RH, Hagerty CH, Azen SP, Siebes M, Lee P, Shircore A, Blankenhom DH: Precision and reproducibility of quantitative coronary angiography with applications to controlled clinical trials. J Clin Invest 1989; 83: 520-526.

257. Wollschläger H, Lee P, Bonzel T, Zeiher A, Just H: Biplane multidirectional angiocardiography: exact orthogonal positioning of the x-ray systems. Biomed Tech 1984; 29: 261-266.

258. Wollschläger H, Lee P, Zeiher A, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Mathematical tools for spatial computations with biplane isocentric x-ray equipment. Biomed Tech 1986; 31:101-106.

259. Wollschläger H, Lee P, Zeiher AM, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Derivation of spatial information from biplane multidirectional coronary angiograms. Med Progr Technol 1986; 11: 57-63.

260. Wollschläger H, Lee P, Zeiher AM, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Improvement of quantitative angiography by exact calculation of radiological magnification factors. In: Computers in Cardiology 1985. Washington DC, 1986, IEEE Computer Society Press. 483-486.

261. Wollschläger H, Zeiher AM, Lee P, Solzbach U, Bonzel T, Just H: Inaccuracy of the catheter as scaling device in quantitative coronary angiography. Circulation 1986 (Suppl); 74: II- 484 (Abstract).

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Ein Fehler in der Habilitationsschrift ("im mm") ist in der Doktorarbeit nicht enthalten, ein Fehler in der Doktorarbeit ("Konturerkennungsverfahren" statt "Konturerkennungsverfahrens") nicht in der Habil.


[23.] Bes/Fragment 031 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 31, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 35, 36, 37, Zeilen: 35: 25 ff.; 36: 1 ff.; 37: 1 ff.
5.6. Messungen und Berechnungen

In normalen und wandveränderten, aber nicht stenosierten Koronararterien wurden jeweils 6-8 mm lange Gefäßsegmente ausgemessen.

Vor der quantitativen Auswertung klassifizierten zwei erfahrene Untersucher die Gefäßsegmente in übereinstimmender Beurteilung als "normal" oder "wandverändert". Wandveränderungen waren als < 30 % Durchmesserreduktion definiert. Bei allen Doppler-Untersuchungen wurde aus den biplanen Projektionen der mittlere Gefäßquerschnitt unter Annahme einer ellipsoidalen Konfiguration errechnet. Dabei wurde die Abbildung des intrakoronar liegenden Doppler-Kristalls zur Identifizierung exakt korrespondierender Gefäßsegmente benutzt. Eine biplane Analyse war in 75 % der Untersuchungen möglich. Bei 9 der 36 ausgewerteten Patienten (= 25 %) verhinderte eine Projektion anderer Gefäße auf das auszumessende Gefäßsegment in einer Ebene die biplane Auswertung. Bei diesen Patienten wurde der Gefäßquerschnitt unter Annahme einer Kreisfläche aus der monoplanen Darstellung berechnet.

Die über den Doppler-Katheter erfaßte mittlere Blutflußgeschwindigkeit wurde unmittelbar vor Kontrastmittelinjektion durch Mittelung über 5-8 Herzaktionen ausgemessen. Durch Multiplikation der mittleren Querschnittsfläche mit der mittleren Blutflußgeschwindigkeit wurde ein Blutflußindex errechnet. Der koronare Gefäßwiderstandsindex wurde durch Division des mittleren Aortendruckes durch den Blutflußindex erfaßt. Die auf die Gefäßwand von luminaler Seite tangential einwirkenden Scherkräfte (ST) wurden nach der Formel ST = 4 x n x F/r3 berechnet. Dabei stellen n die Viskosität des Blutes, F den Blutflußindex und r den Gefäßradius dar. Da der Blutflußindex der Multiplikation der Blutflußgeschwindigkeit mit dem Gefäßquerschnitt entspricht, ergeben sich für die Scherkräfte ST = v/r x k, wobei v der Blutflußgeschwindigkeit entspricht und k eine Konstante ergibt.

2.5. Gemessene und abgeleitete Parameter

In normalen und wandveränderten, aber nicht stenosierten Koronararterien wurden jeweils 6-8 mm lange Gefäßsegmente ausgemessen. Die Klassifizierung

[Seite 36]

in "normal" oder "wandverändert" erfolgte durch übereinstimmende Beurteilung von zwei erfahrenen Untersuchem vor der quantitativen Auswertung. Wandveränderungen waren definiert als < 30% DurchmesserreduktiomBei allen Doppler-Untersuchungen wurde aus den biplanen Projektionen der mittlere Gefäßquerschnitt ermittelt unter Annahme eine ellipsoidalen Konfiguration. Dabei wurde die Abbildung des intrakoronar liegenden Doppler-Kristalls zur Identifizierung exakt korrespondierender Gefäßsegmente benutzt. Eine biplane Analyse war in 76% der Untersuchungen möglich, bei 9 der 37 ausgewerteten Patienten ( = 24%) verhinderte eine Überprojektion anderer Gefäße auf das auszumessende Gefäßsegment in einer Ebene eine biplane Auswertung. Bei diesen Patienten wurde der Gefäßquerschnitt unter Annahme einer Kreisfläche aus der monoplanen Auswertung gewonnen.

[...]

Die über den Doppler-Katheter erfaßte mittlere Blutflußgeschwindigkeit wurde unmittelbar vor Kontrastmittelinjektion durch Mittelung über 5-8 Herzaktionen ausgemessen. Durch Multiplikation der mittleren Querschnittsfläche mit der mittleren Blutflußgeschwindigkeit wurde ein Blutflußindex errechnet. Ein koronarer Gefäßwiderstandsindex wurde durch Division des mittleren Aortendruckes durch den Blutflußindex ermittelt. Die auf die Gefäßwand von luminaler Seite tangential einwirkenden Scherkräfte (ST) wurden nach der Formel ST = 4 x n x F/r3(158) ermittelt. Dabei stellt n die Viskosität des Blutes, F den Blutflußindex und r den Gefäßradius dar. Da der Blutflußindex

[Seite 37]

der Multiplikation der Blutflußgeschwindigkeit mit dem Gefäßquerschnitt entspricht, ergeben sich für die Scherkräfte ST = v/r x k, wobei v der Blutflußgeschwindigkeit entspricht und k eine Konstante ergibt.


158. Milnor WR: Hemodynamics. Williams & Wilkins, Baltimore, 1982:49-51.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[24.] Bes/Fragment 032 02

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 32, Zeilen: 2-12, 18-22
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 37, 38, 39, Zeilen: 37: 25 ff.; 38: 1 ff.; 39: 1 ff.
[5.7. Reproduzierbarkeit der angewandten Meßverfahren]

Die Reproduzierbarkeit serieller Messungen identischer Koronarsegmente nach mehrfacher Kontrastmittelfüllung wurde bei 10 Patienten, die eine selektive Acetylcholin-Infusion in 3 verschiedenen Dosierungen in den RIVA erhielten, durch Vermessung eines Segementes [sic] des RCx bei Kontrollangiographie sowie nach jeder der 3 Acetylcholin-Dosierungen erfaßt. Der Variationskoeffizient dieser Messungen umfaßt damit nicht nur die natürliche Variabilität des zu verschiedenen Zeitpunkten ohne dazwischenliegende Intervention vermessenen Gefäßsegmentes (ACh wurde subselektiv nur in den RIVA infundiert), sondern in diesen Variationskoeffizienten geht auch die ’Intraobserver’-Variabilität serieller angiographischer Messungen identischer Koronarsegmente zu verschiedenen Zeitpunkten ein. Der mittlere Variationskoeffizient betrug 2,1 ± 1,0 %.

[...]

5.8. Statistik

Alle Ergebnisse sind als Mittelwerte ± 1 Standardabweichung ausgedrückt. Die hämodynamischen und angiographischen Ergebnisse serieller Messungen sowie die Ergebnisse verschiedener Patientengruppen wurden nach vorausgehender Varianzanalyse mit Hilfe des ’Student-Newman-Keuls-Test’ verglichen.

Die Reproduzierbarkeit serieller Messungen identischer Koronarsegmente nach mehrfacher Kontrastmittelfüllung wurde bei insgesamt 20 Patienten, die eine

[Seite 38]

selektive Infusion von Acetylcholin in 3 verschiedenen Dosierungen in den RIVA erhielten, durch Vermessung eines Segmentes des RCx bei Kontrollangiographie sowie nach jeder der 3 Acetylcholin-Dosierungen erfaßt. Der Variationskoeffizient dieser Messungen umfaßt damit nicht nur die natürliche Variabilität des zu verschiedenen Zeitpunkten ohne dazwischenliegende Intervention vermessenen Gefäßsegmentes (Acetylcholin wurde subselektiv in den RIVA, nicht aber in die RCx infundiert), sondern in diesen Variationskoeffizienten geht auch die Intraobserver-Variabilität serieller angiographischer Messungen identischer Koronarsegmente zu verschiedenen Zeitpunkten ein. Der mittlere Variationskoeffizient betrug 2,1 ± 1,0% (N = 80 Messungen).

[...]

2.8. Statistik

Alle Ergebnisse sind als Mittelwert ± 1 Standardabweichung ausgedrückt. Die hämodynamischen und angiographischen Ergebnisse serieller Messungen

[Seite 39]

sowie die Ergebnisse verschiedener Patientengruppen wurden nach vorausgehender Varianzanalyse mit Hilfe des Student-Newman-Keuls-Test verglichen (254).


254. Winer BJ. Statistical principles in experimental design. New York, 1971, McGraw-Hill Book Co.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[25.] Bes/Fragment 033 02

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 33, Zeilen: 2-12, 15-25
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 56, 58, Zeilen: 56: 13 ff.; 58: 1 ff.
[6. ERGEBNISSE]

6.1. Sympathikus Stimulation mit dem "Cold-Pressor-Test"

6.1.1. Hämodynamik

Die Sympathikus Stimulation mit Hilfe des "Cold-Pressor-Tests" führte zur Zunahme von Herzfrequenz und systolischem Aortendruck bei allen 87 Patienten beider Gruppen. Die Zunahme des ’Doppelproduktes’ (= Produkt Herzfrequenz x systolischer Aortendruck) als grobes Maß für den myokardialen Sauerstoffverbrauch betrug im Mittel 40,7 ± 13,5 % in der Gruppe der Normalpatienten und 43,2 ± 20,8 % in der Gruppe der Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die "Cold-Pressor-Test"- induzierten Änderungen von Herzfrequenz und systolischem Aortendruck waren ebenfalls in beiden Gruppen vergleichbar.

[...]

6.1.2. Epikardialer Koronargefäßtonus

6.1.2.1. Normalpatienten (Gruppe 1 a )

Insgesamt 77 Koronarsegmente wurden in der Gruppe der 32 Normalpatienten analysiert. Alle vermessenen Koronarsegmente zeigten eine Zunahme des Gefäßdurchmessers von durchschnittlich 8,9 ± 5,7 %. Die mittleren Durchmesser nahmen von 2,73 ±0,14 mm bei Kontrolle auf 2,97 ±0,12 mm (p < 0,01) am Ende des "Cold-Pressor-Tests" zu. Nitroglycerin führte zu einer weiteren Zunahme des Gefäßdurchmessers um durchschnittlich 24,4 ± 12,8 % auf 3,39 ±0,16 mm (p < 0,01 gegenüber Kontrolle).

Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt und in Abbildung 4 dargestellt.

3.4. Sympathikus-Stimulation mit dem "cold-pressor"-Test

3.4.1. Hämodynamik

Die Sympathikus-Stimulation mit Hilfe des "cold-pressor"-Tests führte zur Zunahme von Herzfrequenz und systolischem Aortendruck bei allen 87 Patienten. Die systemischen hämodynamischen Parameter sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Zunahme des Produktes Herzfrequenz x systolischer Aortendruck als grobes Maß für den myokardialen Sauerstoffverbrauch betrug im Mittel 40,7 ± 13,5% in der Gruppe der Normalpatienten und 43,2 ± 20,8% in der Gruppe der Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die "cold-pressor"- Test-induzierten Änderungen von Herzfrequenz und systolischem Aortendruck waren ebenfalls vergleichbar in beiden Gruppen.

3.4.2. Epikardialer Koronargefäßtonus

3.4.2.1. Normalpatienten

Insgesamt 77 Koronarsegmente wurden in der Gruppe der 32 Normalpatienten analysiert. Alle vermessenen Koronarsegmente zeigten eine Zunahme

[Seite 58]

des Gefäßdurchmessers von im Mittel 8,9 ± 5,7% (Abb. 16). Die mittleren Durchmesser nahmen von 2,73 ± 0,14 mm bei Kontrolle auf 2,97 ± 0,12 mm (p < 0,01) am Ende des "cold-pressor"-Tests zu. Nitroglyzerin führte zu einer weiteren Zunahme des Gefäßdurchmessers um im Mittel 24,4 ± 12,8% auf 3,39 ± 0,16 mm (p < 0,01 versus Kontrolle).

Anmerkungen

Beginn des Ergebnis-Teils.

Kein Hinweis auf die Quelle.


[26.] Bes/Fragment 034 00

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 34, Zeilen: Abb.
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 57, Zeilen: Abb.
Bes 34a diss

Tabelle 1:

Systemische hämodynamische Parameter bei Kontrolle, unter "Cold-Pressor-Test“ (CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerin-Gabe (NTG).
Abkürzungen: RR = systolischer Aortendruck; HF = Herzfrequenz; p < 0,01 gegenüber Kontrolle.


Bes 34b diss

Abbildung 4:

Cold-Pressor-Test: Gefäßdurchmesseränderung unter "Cold-Pressor-Test" (CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerine-Gabe (NTG) bei Normalpatienten (N = 32); K = Kontrolle.

Bes 34a source

Tab. 4: Systemische hämodynamische Parameter bei Kontrolle, unter "cold-pressor"-Test (CPT) und nach Nitroglyzerin (NTG) intrakoronar.
RRsys = systolischer Aortendruck, HF = Herzfrequenz.
¶: p < 0.01 gegenüber Kontrolle.


Bes 34b source

Abb. 16:

"Cold-pressor"-Test: Gefäßdurchmesser-Änderung unter "cold-pressor"-Test (CPT) und nach Nitrolyzerin (NTG) intrakoronar bei Normalpatienten (N = 32). K = Kontrolle.

Anmerkungen

Identische Tabelleninhalte, minimale Differenzen bei Tab.beschriftung.

In der Quelle findet sich das ¶-Zeichen sowohl in der Tabellenunterschrift als auch im Zahlenwerk als Anmerkungs-/Fußnotenzeichen mit Erklärung. Das Zeichen fehlt beim Doktoranden in der Tabellenunterschrift, jedoch nicht im Zahlenwerk. Dies weist darauf hin, dass der Doktorand die Tabelle vom Habilitanden übernommen hat, das ¶-Zeichen jedoch beim Ändern der Tabellenunterschrift gelöscht hat. Hiermit geht der Sinn des ¶-Zeichens im Zahlenwerk verloren; überdies auch der Sinn der Angabe "p < 0,01 gegenüber Kontrolle", welche ohne Bezug zum Zahlenwerk ins Leere läuft.


[27.] Bes/Fragment 035 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 35, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 58, 59, Zeilen: 58: Abb. 17a, 6 ff., 59: 1 f.
6.1.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 a)9

Insgesamt 52 stenosierte Gefäßabschnitte wurden ausgewertet. Alle 52 zeigten unter "Cold-Pressor"-Stimulation eine Vasokonstriktion mit einer durchschnittlichen Durchmesserverringerung um 12,1 ± 9,5 %.

Der mittlere minimale Stenosedurchmesser nahm von 1,23 ± 0,11 mm bei Kontrolle auf 1,08 ± 0,13 mm am Ende des "Cold-Pressor-Tests" ab (p < 0,01). Intrakoronar injiziertes Nitroglycerin führte zu einer Stenoseaufweitung um durchschnittlich 14,3 ±12,9% auf einen mittleren Stenosedurchmesser von 1,40 ± 0,14 mm (p < 0,01) als Zeichen für die noch erhaltene Vasomotorik (Abb. 5).

Bes 35a diss

Abbildung 5: Cold Pressor Test: Stenosedurchmesseränderung unter "Cold-Pressor-Test" (CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerine-Gabe (NTG) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 38); K = Kontrolle.

Insgesamt 57 Segmente von Koronararterien mit arteriosklerotischen Wandunregelmäßigkeiten, aber einer < 50%-igen Durchmesserreduktion wurden ausgewertet. Bei all diesen Gefäßsegmenten nahm der Durchmesser in Folge [des "Cold-Pressor-Tests" um im Mittel 8,9 ± 5,2 % ab.]

[Seite 58]

3.4.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Insgesamt 52 stenosierte Gefäßabschnitte wurden ausgewertet. Alle 52 zeigten unter "cold-pressor"-Stimulation eine Vasokonstriktion mit einer mittleren Durchmesserreduktion um -12,1 ± 9,5% (Abb. 17a).

Der mittlere minimale Stenosedurchmesser nahm von 1,23 + 0,11 mm bei Kontrolle auf 1,08 ± 0,13 mm am Ende des "cold-pressor"-Tests ab (p < 0,01). Intrakoronar injiziertes Nitroglyzerin führte zu einer Stenoseaufweitung um im Mittel 14,3 ± 12,9% auf einen mittleren Stenosedurchmesser von 1,40 ± 0,14 mm (p < 0,01 versus Kontrolle) als Zeichen für die noch erhaltene Vasomotorik.

Insgesamt 57 Segmente von Koronararterien mit arteriosklerotischen Wandunregelmäßigkeiten, aber < 50%-iger Durchmesserreduktion wurden analy-

[Seite 59]

siert. Bei allen diesen Gefäßsegmenten nahm der Durchmesser im Gefolge des "cold-pressor"-Tests um im Mittel -8,9 ± 5,2% ab (Abb. 17b).

[Seite 58]

Bes 35a source

Abb. 17 a:

"Cold-pressor"-Test: Stenosedurchmesser-Änderung unter "cold-pressor"-Test (CPT) und nach Nitroglyzerin (NTG) intrakoronar bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N =38). K = Kontrolle.

Anmerkungen

Keine Quelle benannt.


[28.] Bes/Fragment 036 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 36, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 59, 60, Zeilen: 59: 2 ff.; 60: 1 f.
Der mittlere Gefäßdurchmesser betrug 1,89 ± 0,18 mm bei Kontrolle und 1,72 ± 0,19 mm am Ende der Sympathikus-Stimulation (p < 0,01). Nitroglycerin führte zu einer deutlichen

Vasodilatation dieser wandveränderten Gefäßsegmente um durchschnittlich 14,2 ± 8,6 % auf 2,16 ± 0,2 mm (p < 0,01) (Abb. 6).

Bes 36a diss

Abbildung 6:

Cold-Pressor-Test: Gefäßdurchmesseränderung unter "Cold-Pressor-Test" (CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerin-Gabe (NTG) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 29); K = Kontrolle.

47 Segmente von angiographisch völlig unauffälligen, normal erscheinenden Koronararterien bei Patienten mit Arteriosklerosezeichen in anderen epikardialen Gefäßen wurden analysiert. Lediglich 7 dieser 47 Gefäßsegmente (= 15%) zeigten eine Vasodilatation auf Sympathikus-Stimulation, dagegen kam es bei der Mehrzahl dieser angiographisch normalen Gefäße zu einer paradoxen Vasokonstriktion unter “Cold-Pressor-Test". Der mittlere Durchmesser nahm von 2,13 ± 0,19 mm bei Kontrolle auf 1,98 ± 0,21 mm (p < 0,05) am Ende des "Cold-Pressor-Tests" ab. Dies entsprach einer durchschnittlichen Durchmesserreduktion von 7,0 ± 4,9 %. Intrakoronar injiziertes Nitroglycerin verdeutlichte die [Dilatationsfähigkeit dieser Koronarsegmente mit einer durchschnittlichen Durchmesserzunahme von 18,6 ±11,4% auf 2,52 ± 0,22 mm (p < 0,01) (Abb. 7).]

Bes 36a source

Abb. 17 b:

"Cold-pressor"-Test: Gefäßdurchmesser-Änderung unter "cold-pressor"-Test (CPT) und nach Nitroglyzerin (NTG) intrakoronar bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 29). K = Kontrolle.

[...]

Der mittlere Gefäßdurchmesser betrug 1,89 ± 0,18 mm bei Kontrolle und 1,72 ± 0,19 mm am Ende der Sympathikus-Stimulation (p < 0,01). Nitroglyzerin führte zu einer deutlichen Vasodilatation dieser wandveränderten Gefäß Segmente um im Mittel 14,2 ± 8,6% auf 2,16 ± 0,2 mm (p < 0,01).

47 Segmente von angiographisch völlig unauffälligen, normal erscheinenden Koronararterien bei Patienten mit Zeichen der Arteriosklerose in anderen epikardialen Gefässen wurden analysiert. Lediglich 7 dieser 47 Gefäßsegmente (= 15%) zeigten eine Vasodilatation im Gefolge der Sympathikus-Stimulation, dagegen kam es bei der Mehrzahl dieser angiographisch normalen Gefäße zu einer paradoxen Vasokonstriktion unter "cold-pressor"-Stimulation (Abb. 17c). Der mittlere Durchmesser nahm von 2,13 ± 0,19 mm bei Kontrolle auf 1,98 ± 0,21 mm (p < 0,05) am Ende des "cold-pressor"-Tests ab, entsprechend einer Durchmesserreduktion um im Mittel -7,0 ± 4,9%. Intrakoronar injiziertes Nitroglyzerin verdeutlichte die Dilatationsfähigkeit dieser Koronar-

[Seite 60]

Segmente mit einer Durchmesserzunahme um in Mittel 18,6 ± 11,4% auf 2,52 ± 0,22 mm (p < 0,01 versus Kontrolle).

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[29.] Bes/Fragment 037 04

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 37, Zeilen: 4-13
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 60, Zeilen: 3 ff.
Bes 37a diss

Abbildung 7:

Cold-Pressor-Test: Gefäßdurchmesseränderung unter "Cold-Pressor-Test" (CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerin-Gabe (NTG) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 33); K = Kontrolle

Zusammenfassung: Die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße unter "Cold-Pressor-Test"-induzierter Sympathikus-Stimulation ist durch eine Gefäßdilatation bei koronargesunden Patienten und durch eine Vasokontriktion bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit - auch wenn keine hämodynamisch wirksamen Stenosen vorliegen - gekennzeichnet. Die "Cold-Pressor-Test"-vermitteltete Zunahme des Doppelproduktes als grobes Maß des myokardialen Sauerstoffverbrauches ist in beiden Gruppen vergleichbar. Überraschenderweise kommt es auch bei der Mehrzahl der angiographisch normal erscheinenden Herzkranzgefäße von Patienten mit Arteriosklerosezeichen in anderen Gefäßen zu einer Vasokontriktion unter Sympathikus-Stimulation.

Bes 37a source

Abb. 17 c:

"Cold-pressor"-Test: Gefäßduchmesser-Änderung unter "cold-pressor"-Test (CPT) und nach Nitroglyzerin (NTG) intrakoronar bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 33). K = Kontrolle.

[...]

Zusammenfassend ist die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße unter "cold-pressor"-Test-induzierter Sympathikus-Stimulation gekennzeichnet durch eine Gefäßdilatation bei Patienten ohne jeden Hinweis für das Vorliegen einer Koronarsklerose. Im Gegensatz dazu vasokontringierten die epikardialen Leitungsgefäße bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (auch wenn keine hämodynamisch wirksamen Stenosierungen vorlagen) bei vergleichbarer "cold-pressor"-Test-induzierter Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches .[sic] Überraschenderweise kommt es auch bei der Mehrzahl der angiographisch normal erscheinenden Herzkranzgefäße von Patienten mit Zeichen der Koronarsklerose in anderen Gefäßen zu einer Vasokontriktion unter Sympathikus-Stimulation.

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[30.] Bes/Fragment 038 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 38, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 65, 67, Zeilen: 65: 12-26, 67: Abb. 19
6.1.3. Koronare Hämodynamik unter "Cold-Pressor-Test"

Bei 12 Normalpersonen und 20 Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne hämodynamisch wirksame Stenosierungen im untersuchten Gefäß wurde simultan mit der Analyse der epikardialen Koronararterienweite kontinuierlich die intrakoronare Blutflußgeschwindigkeit dopplersonographisch gemessen. Die daraus ermittelten Parameter der koronaren Hämodynamik und ihre Beeinflussung durch die "Cold-Pressor"-Stimulation sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt und zusammengefaßt.

6.1.3.1. Normalpatienten

Bei einer mittleren Steigerung des ’Doppelproduktes’ (HF x syst. Aortendruck) um 33,0 ± 12,4% unter "Cold-Pressor-Test" nahm der Gefäßquerschnitt der proximalen RIVA-Segmente um 19,7 ±8,2% zu. Mit Zunahme der

Bes 38a diss

Abbildung 8:

Original Doppler-Registrierung während "Cold-Pressor-Test" mit deutlicher Flußgeschwindigkeits-Zunahme. PAo = Aortendruck; Aom = mittlerer PAo; CBFV = (mittlere und phasische) Doppler-Flußgeschwindigkeit; HR = Herzfrequenz; CM-Inj. = Kontrastmittelinjektion [Blutflußgeschwindigkeit um durchschnittlich 32,5 ± 8,8 % stieg auch der koronare Flußindex als Maß des koronaren Blutflusses um 58,8 ± 16,7% an.]

[Seite 65]

3.5.5. Koronare Hämodynamik unter "cold-pressor"-Stimulation

Bei 12 Normalpersonen und bei 20 Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne hämodynamisch wirksame Stenosierungen im untersuchten Gefäß wurde simultan mit der Analyse der epikardialen Koronarterienweite die intrakoronare Blutflußgeschwindigkeit kontinuierlich dopplersonographisch gemessen. Die daraus ermittelten Parameter der koronaren Hämodynamik und ihre Beeinflussung durch die "cold-pressor"-Stimulation sind in den Tabellen 6 und 7 zusammengefasst.

3.5.5.1. Normalpatienten

Bei einer mittleren Steigerung des Produktes Herzfrequenz x systolischer Aortendruck um 33,0 ± 12,4% unter "cold-pressor"-Stimulation nahm der Gefäßquerschnitt der proximalen RIVA-Segmente um 19,7 ± 8,2% zu. Vergesellschaftet mit einer Zunahme der Blutflußgeschwindigkeit um im Mittel 32,5 ± 8,8% stieg der koronare Flußindex als Maß des koronaren Blutflusses um 58,8 ± 16,7% an.

[Seite 67]

Bes 38a source

Abb. 19: Original-Doppler-Registrierung während "cold-pressor"-Test mit deutlicher Flußgeschwindigkeits-Zunahme. PAo = Aortendruck, Aom = mittlerer PAo, CBFV = Doppler-Flußgeschwindigkeit (mittlerer (sic) und phasische), HR = Herzfrequenz, CM-Inj. = Kontrastmittelinjektion.

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[31.] Bes/Fragment 039 03

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 39, Zeilen: 3-8
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 65, 66, Zeilen: 65: 26 f.; 66: 1 ff.
Abbildung 8 zeigt eine Dopplerregistrierung unter "Cold-Pressor-Test" und in Abbildung 9 ist die begleitende Vasodilatation bei einem Normalpatienten dargestellt. Der koronare Gefäßwiderstandsindex fiel unter "Cold-Pressor"-Stimulation um 24,9 ± 5,3 % signifikant ab. Das Verhältnis der intrakoronaren Flußgeschwindigkeitszunahme zur koronaren Tonusänderung als Maß für die auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte nahm um 21,3 ± 8,1 % zu.

Bes 39a diss

Tabelle 2:

Koronare und systemische Hämodynamik unter "Cold-Pressor-Test" bei Normalpatienten (N = 12).

Abkürzungen: QS = Querschnittsfläche in mm²; % QS = relative Querschnittsänderung; FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHZ; % FV = relative FV-Änderung; FI = Flußindex in kHz x mm²; % FI = relative FI-Änderung; HF = Herzfrequenz; % HF = relative HF-Änderung; Aom = aortaler Mitteldruck; % Aom = relative Änderung des Aom; CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex; % CWI = relative Änderung des CWI; ST = Scherkraft; %ST = relative Änderung der ST.

[Seite 65]

Abbildung 19 zeigt eine Dopplerregistrierung unter "cold-pressor"-Test, in Abbildung 20 ist die begleitende Vasodilatation bei einem

[Seite 66]

Bes 39a source

Tab. 6:

Koronare und systemische Hämodynamik unter "cold-pressor"-Test bei Normalpatienten (N = 12).

QS = Querschnittsfläche in mm², %QS = relative Querschnittsänderung, FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHz, %FV = relative FV-Änderung, FI = Flußindex in kHz x mm², %FI = relative FI-Änderung, HF = Herzfrequenz, %HF = relative HF-Änderung, Aom = aortaler Mitteldruck, %Aom = relative Änderung des Aom, CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex, %CWI = relative Änderung des CWI, ST = Scherkraft, %ST = relative Änderung der ST.

Normalpatienten dargestellt. Der koronare Gefäßwiderstandsindex fiel unter "cold-pressor"-Stimulation um -24,9 ± 5,3 % signifikant ab. Das Verhältnis der intrakoronaren Flußgeschwindigkeitszunahme zur koronaren Tonusänderung als Maß für die auf die Gefäßwand wirkenden Scherkräfte nahm um 21,3 ± 8,1 % zu.

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[32.] Bes/Fragment 040 00

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 40, Zeilen: Abb.
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 69, Zeilen: Abb.
Bes 40a diss

Tabelle 3:

Koronare und systemische Hämodynamik unter "Cold-Pressor-Test" bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 20). Abkürzungen: QS = Querschnittsfläche in mm²; % QS = relative Querschnittsänderung; FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHZ; % FV = relative FV-Änderung; FI = Flußindex in kHz x mm²; % FI = relative FI-Änderung; HF = Herzfrequenz; % HF = relative HF-Änderung; Aom = aortaler Mitteldruck; % Aom = relative Änderung des Aom; CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex; % CWI = relative Änderung des CWI; ST = Scherkraft; %ST = relative Änderung der ST.

Bes 40a source

Tab. 7:

Koronare und systemische Hämodynamik unter "cold-pressor"-Test bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 20). Abkürzungen: QS = Querschnittsfläche in mm²; %QS = relative Querschnittsänderung; FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHZ; % FV = relative FV-Änderung; FI = Flußindex in kHz x mm²; %FI = relative FI-Änderung; HF = Herzfrequenz; %HF = relative HF-Änderung; Aom = aortaler Mitteldruck; %Aom = relative Änderung des Aom; CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex; %CWI = relative Änderung des CWI; ST = Scherkraft; %ST = relative Änderung der ST.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf eine Quelle.


[33.] Bes/Fragment 042 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 42, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 67, 70, Zeilen: 67: 1 ff.; 70: 1 ff.
6.1.3.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Bei vergleichbarer mittlerer Steigerung des ’Doppelproduktes’ um 36,6 ± 14,1 % nahm der mittlere Gefäßquerschnitt der proximalen RIVA-Segmente um 18,4 ± 7,5% ab (p < 0,01 gegenüber Normalpatienten). Trotz einer Zunahme der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um 45,1 ± 30,3% kam es lediglich zu einer Steigerung des koronaren Flußindexes um 19,1 ±31,3% (p < 0,05). Insgesamt nahm bei 6 von diesen 20 Patienten trotz gesteigertem Sauerstoffverbrauch unter "Cold-Pressor"-Stimulation der koronare Blutfluß ab. Demzufolge stieg der koronare Gefäßwiderstandsindex bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit um durchschnittlich 7,2 ± 26,4 % (p < 0,01). Das Verhältnis der intrakoronaren Flußgeschwindigkeit zum Koronarradius als Maß für die auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte nahm um 60,8 ± 31,7% zu (p < 0,05). Intrakoronar injiziertes Nitroglycerin führte als Zeichen der erhaltenen Dilatationsfähigkeit des Gefäßabschnittes zu einer Zunahme des Querschnittes um 25 ± 25,1 % (im Vergleich zur Kontrolle vor "Cold-Pressor-Test"; Abb. 11).

Bes 42a diss

Abbildung 10:

Cold-Pressor-Test: relative Änderungen der koronaren Hämodynamik bei Normalpatienten (N = 12) und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) (N = 20). Abkürzungen: Aom = mittlerer Aortendruck; DP = Doppelprodukt (Herzfrequenz x systol. -Aortendruck; FV = Flußgeschwindigkeit; QS = Gefäßquerschnitt; FI = Flußindex; CWI = koronarer Gefäßwiderstand; ST = Scherkräfte.

3.5.5.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Bei vergleichbarer mittlerer Steigerung des Doppelproduktes um 36,6 ± 14,1% nahm der mittlere Gefäßquerschnitt der proximalen RIVA-Segmente um -18,4 ± 7,5% ab (p < 0,01 versus Normalpatienten). Trotz einer Zunahme der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um 45,1 ± 30,3% kam es lediglich zu einer Steigerung des koronaren Flußindexes um 19,1 ± 31,1% (p < 0,05 versus Normalpatienten). Insgesamt nahm bei 6 von diesen 20 Patienten der koronare Blutfluß trotz gesteigerten Sauerstoffverbrauches unter "cold-pressor"-Stimulation ab. Demzufolge stieg der koronare Gefäßwiderstandsindex bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit um im Mittel 7,2 ± 26,4% (p < 0,01 versus Normalpatienten). Das Verhältnis der intrakoronaren Flußgeschwindigkeit zum Koronararterienradius als Maß für die auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte nahm um 60,8 ± 31,7% zu (p < 0.05 versus Normalpatienten). Intrakoronar injiziertes Nitroglyzerin führte zu einer Zunahme der Gefäßquerschnittsfläche um 25 ± 25,1% (im Vergleich zur Kontrolle vor "cold-pressor"-Test) als Zeichen des erhaltenen vasodilatatorischen

[Seite 70]

Bes 42a source

Abb. 21:

"Cold-pressor"-Test: relative Änderungen der koronaren Hämodynamik bei Normalpatienten (N = 12) und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) (N = 20). Aom = mittlerer Aortendruck, DP = Herzfrequenz x systolischer Aortendruck, FV = Flußgeschwindigkeit, QS = Gefäßquerschnitt, FI = Flußindex, CWI = koronarer Gefäßwiderstand, ST = Scherkräfte.

Potentials der analysierten Gefäßsegmente.

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[34.] Bes/Fragment 044 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 44, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 70, 71, 73, Zeilen: 70: 1 ff., 71: 1 ff., 73: 1 ff.
Abbildung 10 verdeutlicht, daß die koronare Hämodynamik unter "Cold-Pressor"-Stimulation bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit auch ohne hämodynamisch wirksame Stenosen im untersuchten Gefäß insbesondere durch eine inadäquate Widerstandsänderung gekennzeichnet ist. Das heißt, bei vergleichbaren Scherkräften unter Ruhebedingungen führt die Konstriktion der epikardialen Leitungsgefäße bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit trotz Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauches zu einer deutlichen Zunahme der auf die Gefäßwand von luminaler Seite einwirkenden Scherkräfte.

6.1.4. Determinanten der koronaren Vasomotorik unter "Cold-Pressor-Test"

Abbildung 12 zeigt, daß bei Normalpatienten die Zunahme des Gefäßquerschnittes direkt mit der Zunahme des koronaren Blutflusses korreliert ist.

Gleichzeitig besteht bei den Normalpatienten ein linearer Zusammenhang zwischen der Änderung des mittleren Aortendruckes und der Zunahme des koronaren Blutflusses (Abb. 13). Der sich nach den metabolischen Erfordernissen und dem koronaren Perfusionsdruck richtende koronare Blutfluß ist somit eine wesentliche Determinante der vasomotorischen Regulation intakter epikardialer Leitungsgefäße.

Im Gegensatz dazu findet sich bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit keine eindeutige Beziehung zwischen "Cold-Pressor-Test-induzierter Änderung des mittleren Aortendruckes und koronarer Blutflußänderung (Abb. 14). Die Beziehung zwischen Flußindexänderung und Gefäßquerschnittsänderung erreicht bei den Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßveränderungen lediglich eine grenzwertige statistische Signifikanz (Abb. 15). Es verdeutlicht sich jedoch eine Tendenz, daß eine verstärkte Flußindexzunahme unter "Cold-Pressor“-Stimulation zu einer Abschwächung der Vasokonstriktion der epikardialen Leitungsgefäße führt.

Abbildung 21 verdeutlicht, daß die koronare Hämodynamik unter "cold-pressor"-Stimulation bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit auch ohne hämodynamisch wirksame Stenosierungen im untersuchten Gefäß insbesondere gekennzeichnet ist durch eine inadäquate Widerstandssenkung im Koronarkreislauf entsprechend den metabolischen Erfordernissen. Bei vergleichbaren Scherkräften unter Ruhebedingungen in der Gruppe der Normalpatienten und in der Gruppe der Patienten mit koronarer Herzkrankheit (vgl.Tabelle 6 und 7) führt die Konstriktion der epikardialen Leitungsgefäße zu einer deutlichen Zunahme der auf die Gefäßwand von luminaler Seite einwirkenden Scherkräfte bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Abb. 21).

[Seite 71]

3.5.6. Determinanten der koronaren Vasomotorik unter "cold-pressor"-Stimulation

Abbildung 22 zeigt, daß bei Normalpatienten die Zunahme des Gefäßquerschnittes direkt mit der Zunahme des koronaren Blutflusses korreliert ist.

[Abb. 22]

Gleichzeitig besteht bei den Normalpatienten ein linearer Zusammenhang zwischen der Änderung des mittleren Aortendruckes und der Zunahme des koronaren Blutflusses (Abb. 23). Der sich nach den metabolischen Erfordernissen und dem koronaren Füllungsdruck richtende koronare Blutfluß ist somit eine wesentliche Determinante der vasomotorischen Regulation intakter epikardialer Leitungsgefäße. Im Gegensatz dazu findet sich bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit keine eindeutige Beziehung zwischen "cold-pressor"-Test-induzierter Änderung des mittleren Aortendruckes und koronarer Blutflußänderung (Abb. 24). Die Beziehung zwischen Flußindexände-

[Seite 73]

rung und Gefäßquerschnittsänderung erreichte bei den Patienten mit arteriosklerotischen Gefäßveränderungen lediglich eine grenzwertige statistische Signifikanz (Abb.25).

[Abb. 25]

Es zeigte sich jedoch eine Tendenz dahingehend, daß eine verstärkte Flußindexzunahme unter "cold-pressor"-Stimulation zu einer Abschwächung der Vasokonstriktion der epikardialen Leitungsgefäße führt.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[35.] Bes/Fragment 045 00

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 45, Zeilen: Abb.
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 71, 72, Zeilen: Abb.
Bes 45a diss

Abbildung 12:

Cold-Pressor-Test: Beziehung zwischen Flußindex-Zunahme (FI) und Querschnittsänderung (QS) bei Normalpatienten.

Bes 45b diss

Abbildung 13:

Cold-Pressor-Test: Beziehung zwischen der Änderung des mittleren Aortendruckes (Aom und der Flußindex-Zunahme (FI) bei Normalpatienten.

Bes 45a source

Abb. 22: "Cold-pressor"-Test: Beziehung zwischen Fluß-Index-Zunahme (FI) und Querschnitts-Änderung (QS) bei Normalpatienten.

Bes 45b source

[Seite 72]

Abb. 23: "Cold-pressor"-Test: Beziehung zwischen Änderung des mittleren Aortendruckes Aom) und Fluß-Index-Zunahme (FI) bei'Normalpatienten.

Anmerkungen

Keine Quelle genannt.


[36.] Bes/Fragment 046 00

KomplettPlagiat
Untersuchte Arbeit:
Seite: 46, Zeilen: Abb.
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 72, 73, Zeilen: Abb.
Bes 46a diss

Abbildung 14:

Cold-Pressor-Test: Beziehung zwischen der Änderung des mittleren Aortendruckes (Aom) und der Flußindex-Zunahme (FI) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Bes 46b diss

Abbildung 15:

Cold-Pressor-Test: Beziehung zwischen Flußindex-Änderung (FI) und Gefäßquerschnittsänderung (QS) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Bes 46a source

Abb. 24:

"Cold-pressor"-Test: Beziehung zwischen Änderung des mittleren Aortendruckes (Aom) und Fluß-Index-Zunahme (FI) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

[Seite 73]

Bes 46b source

Abb. 25:

"Cold-pressor"-Test: Beziehung zwischen Fluß-Index-Änderung (FI) und Gefäßquerschnittsänderung (QS) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.


[37.] Bes/Fragment 047 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 47, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 73, 74, Zeilen: 73: 6 ff.; 74: 1 ff.
Die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist somit durch eine inadäquate Anpasssung [sic] des Gefäßquerschnittes an die metabolischen Erfordernisse bei Zunahme des Blutflusses gekennzeichnet, was vor allem im Verlust der dilatatorischen Kapazität begründet sein dürfte.

Auch schon im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit kann es ohne angiographisch sichtbare Gefäßwandveränderungen bei Patienten zu einer Vasokonstriktion der epikardialen Leitungsgefäße trotz Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches kommen. Betrachtet man die durch "Cold-Pressor-Test" vermittelte Zunahme der einwirkenden Scherkräfte in Abhängigkeit von der Änderung des Blutflusses, so wird deutlich, daß sich diese Scherkräfte in arteriosklerotisch veränderten Gefäßen im Vergleich zu den normalen Leitungsgefäßen annähernd verdoppeln - 0,77 ± 0,08 gegenüber 1,38 ± 0,18; p < 0,01 -. Abbildung 16 verdeutlicht, daß durch die Vasodilatation normaler epikardialer Leitungsgefäße die Zunahme der Scherkräfte bei intrakoronarer Flußzunahme reduziert wird, während dieser Mechanismus bei arteriosklerotisch veränderten Gefäßen ausgefallen ist und sogar die Zunahme der Scherkräfte verstärkt wird.

Bes 47a diss

Abbildung 16:

Cold-Pressor-Test: Beziehung zwischen Flußindex-Änderung (FI) und Scherkraftänderung bei Normalpatienten und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK).

Die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist somit gekennzeichnet durch eine inadäquate Anpassung des Gefäßquerschnittes bei Zunahme des Blutflusses entsprechend den metabolischen Erfordernissen. Dagegen kommt es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit schon im Frühstadium auch ohne angiographisch sichtbare Gefäßwandveränderungen zu einer Vasokonstriktion der epikardialen Leitungsgefäße trotz Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches. Betrachtet man die durch "cold-pressor"-Stimulation vermittelte Zunahme der auf die Gefäßwand wirkenden Scherkräf-

[Seite 74]

te in Abhängigkeit von der Änderung des Blutflusses, so wird deutlich, daß sich diese Scherkräfte in arteriosklerotisch veränderten Gefäßen annähernd verdoppeln im Vergleich zu den normalen Leitungsgefäßen (0,77 ± 0,08 gegenüber 1,38 ± 0,18; p < 0,01). Abbildung 26 verdeutlicht, daß durch die Vasodilatation normaler epikardialer Leitungsgefäße die Zunahme der Scherkräfte bei intrakoronarer Flußzunahme reduziert wird, während dieser Mechanismus bei arteriosklerotisch veränderten Gefäßen ausgefallen und im Gegenteil die Zunahme der Scherkräfte verstärkt wird.

Bes 47a source

Abb. 26:

."Cold-pressor"-Test: Beziehung zwischen Fluß-Index-Änderung (FI) und Scherkraftänderung bei Normalpatienten und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK).

Anmerkungen

Keine Quelle genannt. Ein Fehler in der Doktorarbeit ("Anpasssung") taucht in der Habilitationsschrift nicht auf.


[38.] Bes/Fragment 048 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 48, Zeilen: 1-6, 7-17
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 74, 75, Zeilen: 74: 9 ff.; 75: 1 f., 5-11
Zusammenfassung: Die Zunahme des koronaren Blutflusses ist als die wesentliche Determinante der vasodilatatorischen Reaktion normaler epikardialer Koronararterien auf "Cold-Pressor"-Stimulation zu betrachten. Jedoch schon im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Anpassung des Gefäßtonus an den koronaren Perfusionsdruck und die metabolischen Erfordernissen unter Sympathikus-Stimulation reduziert. [...]

6.2. Einfluß lokaler Beta-Rezeptoren-Blockade auf "Cold-Pressor-Test"-vermittelte koronare Vasomotorik

6.2.1. Hämodynamik

Die Infusion von 1 mg Propranolol in den linkskoronaren Hauptstamm führt zu keiner wesentlichen Änderung der systemischen hämodynamischen Parameter von Herzfrequenz und systolischem Aortendruck.

Zusammenfassend stellt die Zunahme des koronaren Blutflusses die wesentliche Determinante der vasodilatatorischen Reaktion normaler epikardialer Koronararterien auf "cold-pressor"-Stimulation dar. Schon im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Anpassung des Gefäßtonus entsprechend dem Fül-

[Seite 75]

lungsdruck und den metabolischen Erfordernissen unter Sympathikus-Stimulation ausgefallen. [...]

3.6. Einfluß koronarer beta-Rezeptoren auf die koronare Hämodynamik

Die Infusion von 1 mg Propranolol in den linkskoronaren Hauptstamm bei insgesamt 8 Patienten (5 Patienten mit koronarer Herzkrankheit, 2 Normalpatienten und 1 Patient mit Hypercholesterinämie) bewirkte keine eindeutigen Änderungen weder der systemischen noch der koronaren Hämodynamik unter Ruhebedingungen.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Der letzte Satz des Kap. 6.1.4, der sich stärker von der Quelle löst, geht nicht mit in die Zeilenzählung ein.


[39.] Bes/Fragment 049 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 49, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 61, 62, Zeilen: 61: Tab. 5; 62: 4-11
Bes diss 49

Tabelle 4: Systemische hämodynamische Parameter bei Kontrolle, unter "Cold-Pressor-Test" vor Beta-Blockade (prä-β-CPT), unter CPT nach Beta-Blockade (post-β-CPT) und nach intrakoronarer Nitroglycerin-Gabe (NTG). Abkürzungen: RRsys = systolischer Aortendruck; HF = Herzfrequenz; p < 0,01 gegenüber Kontrolle.

6.1.3. Epikardialer Koronargefäßtonus

6.1.3.1. Normalpatienten (Gruppe 1 b)

Alle analysierten Segmente des RIVA der 11 Normalpatienten reagierten auf den initialen "Cold-Pressor-Test" mit einer durchschnittlichen Gefäßerweiterung von 11,3 ± 4,4%; d.h. der mittlere Gefäßdurchmesser nahm von 3,09 ± 0,17 mm auf 3,40 ± 0,23 mm zu (p < 0,019). Nach Rückkehr auf den Ausgangswert blieb der mittlere Gefäßdurchmesser 2 Minuten nach Infusion von 1 mg Propranolol in [den linkskoronaren Hauptstamm unverändert.]

Bes Quelle 61

Tab. 5: Systemische hämodynamische Parameter bei Kontrolle, unter "cold-pressor"-Test (CPT), vor β-Blockade (prä-β-CPT), nach β-Blockade (post-β-CPT) und nach Nitroglycerin (NTG) intrakoronar. RRsys = systolischer Aortendruck, HF = Herzfrequenz. ¶: p < 0,01 gegenüber Kontrolle.

3.5.2. Epikardialer Koronargefäßtonus

3.5.2.1. Normalpatienten

Alle analysierten Segmente des RIVA der 11 Normalpatienten reagierten mit einer Gefäßerweiterung auf den initialen ”cold-pressor"-Test um im Mittel 11,3 ± 4,4% (Abb. 18a). Der mittlere Gefäßdurchmesser nahm von 3,09 ± 0,17 mm auf 3,40 ± 0,23 mm zu (p < 0,01). Nach Rückkehr auf den Ausgangswert blieb der mittlere Gefäßdurchmesser 2 Minuten nach Infusion von 1mg Propranolol in den linkskoronaren Hauptstamm unverändert.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

In der Quelle findet sich das ¶-Zeichen sowohl in der Tabellenunterschrift als auch im Zahlenwerk als Anmerkungs-/Fußnotenzeichen mit Erklärung. Das Zeichen fehlt beim Doktoranden in der Tabellenunterschrift, jedoch nicht im Zahlenwerk. Dies weist darauf hin, dass der Doktorand die Tabelle vom Habilitanden übernommen hat, das ¶-Zeichen jedoch beim Ändern der Tabellenunterschrift gelöscht hat. Hiermit geht der Sinn des ¶-Zeichens im Zahlenwerk verloren; überdies auch der Sinn der Angabe "p < 0,01 gegenüber Kontrolle", welche ohne Bezug zum Zahlenwerk ins Leere läuft.


[40.] Bes/Fragment 050 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 50, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 62, 63, Zeilen: 62: 11-25; 63: Abb. 18
Eben diese Koronarsegmente zeigten auch während lokaler Beta-Blockade eine erneute Vasodilatation im Anschluß an den zweiten "Cold-Pressor"-Test. Der Gefäßdurchmesser nahm im Mittel um 8,6 ± 4,3 % von 3,16 ± 0,21 mm auf 3,37 ± 0,20 mm zu (p < 0,01).

In keinem Fall kam es bei den Normalpatienten zu einer Umkehr der “Cold-Pressor-Test-induzierten Vasodilatation vor Beta-Blockade in eine vasokonstriktorische Reaktion während Beta-Blockade. Unter Nitroglycerin zeigte sich dann eine weitere Durchmesserzunahme der analysierten Koronarsegmente (Abb. 17).

Bes dis 50 abb

Abbildung 17:

Cold-Pressor-Test: Gefäßdurchmesser-Änderung unter "Cold-Pressor-Test" vor Beta-Blockade (prä-CPT), bei Zweitkontrolle (K₂), nach 1 mg Propranolol i.c. (K₃), unter CPT nach Beta-Blockade (post-CPT) und nach Nitroglycerin i.c. (NTG) bei Normalpatienten (N = 11).

6.1.3.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 b)

Bei den 8 Patienten mit Zeichen einer Koronararteriensklerose reagierten alle untersuchten Gefäßsegmente sowohl vor als auch während lokaler Beta-[Blockade mit einer Vasokonstriktion.]

Eben diese Koronarsegmente zeigten auch nach lokaler β-Blockade alle wiederum eine Vasodilatation im Gefolge des zweiten "cold-pressor"-Tests unter β-Blockade. Der Gefäßdurchmesser nahm im Mittel um 8,6 ± 4,3% von 3,16 ± 0,21 mm auf 3,37 ± 0,20 mm (p < 0,01) zu (Abb. 18a). In keinem Falle kam es bei diesen Normalpersonen zur Umkehr einer "cold-pressor"-Test-induzierten, vasodilatierenden Reaktion vor β-Blockade in eine vasokonstringierende Reaktion unter β-Blockade. Unter Nitroglyzerin zeigte sich dann eine weitere Durchmesserzunahme der analysierten Koronararteriensegmente.

3.5.2.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Bei den 8 Patienten mit Zeichen der Koronararteriensklerose reagierten alle analysierten Gefäßsegmente sowohl vor als auch unter lokaler β-Blockade mit einer Vasokonstriktion mit einer Durchmesserreduktion von -11,4 ± 4,6% vor und -14,6 ± 5,3% unter β-Blockade, während Nitroglyzerin wiederum eine deutliche Gefäßerweiterung bewirkte (Abb .18b).

Bes quelle 63 abb

Abb. 18:

"Cold-Pressor"-Test (CPT) Gefäßdurchmesser-Änderung unter CPT vor β-Blockade (prä-CPT), bei Re-Kontrolle (C₂), nach 1 mg Propranolol intrakoronar (i.c.) (C₃), unter CPT nach β-Blockade (post-CPT) und nach Nitroglycerin (NTG) intrakoronar. A: Normalpatienten (N = 11), B: Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 8).

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[41.] Bes/Fragment 051 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 51, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 62, 63, 64, Zeilen: 62: 21 ff.; 63: 1 ff., Abb. 18; 64: 1-6
Die Durchmesserreduktion betrug 11,4 ± 4,6% vor und 14,6 ± 5,3% während Beta-Blockade. Die abschließende Nitroglyceringabe bewirkte auch hier eine deutliche Gefäßerweiterung (Abb. 18).

Bes diss 51

Abbildung 18:

Cold-Pressor-Test: Gefäßdurchmesser-Änderung unter "Cold-Pressor-Test" vor Beta-Blockade (prä-CPT), bei Zweitkontrolle (K₂), nach 1 mg Propranolol i.c. (K₃), unter CPT nach Beta-Blockade (post-CPT) und nach Nitroglycerin i.c. (NTG) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit(N = 8).


Die Unterschiede im Ausmaß der Gefäßveränderung sowohl bei der vasodilatierenden Reaktion bei Normalpatienten als auch bei der vasokonstringierenden Reaktion bei den Patienten mit pathologischen Koronararterien vor und während Beta-Blockade waren statistisch nicht signifikant. Tendenziell war jedoch die Vasodilatation bei den Normalpatienten nach Beta-Blockade etwas reduziert, während die Vasokonstriktion bei den Patienten mit koronarer Herzkrankheit verstärkt war.

Die Gabe von 2 mg Metoprolol bei 7 Patienten führte zu ähnlichen Ergebnissen mit vergleichbaren hämodynamischen Veränderungen. Die Vasodilatation durch ["Cold-Pressor"-Stimulation betrug bei Normalpatienten (n = 4) vor und nach Beta-Blockade 10,9 ± 3,4 % und 13,9 ± 6,1 %.]

Bei den 8 Patienten mit Zeichen der Koronararteriensklerose reagierten alle analysierten Gefäßsegmente sowohl vor als auch unter lokaler β-Blockade mit einer Vasokonstriktion mit einer Durchmesserreduktion von -11,4 ± 4,6% vor und -14,6 ± 5,3% unter β-Blockade, während Nitroglyzerin wiederum eine deutliche Gefäßerweiterung bewirkte (Abb .18b).

Die Unterschiede im Ausmaß sowohl der vasodilatierenden Reaktion bei Normalpatienten als auch der vasokonstringierenden Reaktion bei den Patien-

[Seite 63]

Bes quelle 63 abb

Abb. 18:

"Cold-Pressor"-Test (CPT) Gefäßdurchmesser-Änderung unter CPT vor β-Blockade (prä-CPT), bei Re-Kontrolle (C₂), nach 1 mg Propranolol intrakoronar (i.c.) (C₃), unter CPT nach β-Blockade (post-CPT) und nach Nitroglycerin (NTG) intrakoronar. A: Normalpatienten (N = 11), B: Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 8).


ten mit Koronararteriensklerose vor und unter β-Blockade waren statistisch nicht signifikant. Tendenziell war jedoch die Vasodilatation bei den Normalpatienten nach β-Blockade etwas reduziert, während die Vasokonstriktion verstärkt war bei den Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Um auszuschließen, daß die Vasomotorik durch einen für Propranolol bekannten, unspezifischen

[Seite 64]

Membraneffekt beeinflußt wurde, wurde bei 7 zusätzlichen Patienten die lokale β-Blockade mit 2 mg Metoprolol, für das dieser Effekt nicht beschrieben ist, durchgeführt. Es zeigte sich jedoch auch hierbei bei allen Normalpatienten (n = 4) vor und unter β-Blockade eine Vasodilatation um 10,9 ± 3,4% bzw. 13,9 ±6,1% auf die "cold-pressor"-Stimulation bei vergleichbaren hämodynamischen Änderungen.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verbesserungen in der Satzstruktur weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag:

Habilitation: "Tendenziell war jedoch die Vasodilatation bei den Normalpatienten nach β-Blockade etwas reduziert, während die Vasokonstriktion verstärkt war bei den Patienten mit koronarer Herzkrankheit."

Doktorarbeit: "Tendenziell war jedoch die Vasodilatation bei den Normalpatienten nach Beta-Blockade etwas reduziert, während die Vasokonstriktion bei den Patienten mit koronarer Herzkrankheit verstärkt war."


[42.] Bes/Fragment 052 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 52, Zeilen: 3-25
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 64, 40, 42, Zeilen: 64: 7-11; 40: 2 ff.; 42: 1-11
Zusammenfassung: Die intrakoronare Beta-Blockade beeinflußt weder die "Cold-Pressor-Test"-vermittelte Dilatation normaler Herzkranzgefäße, noch die Konstriktion arteriosklerotisch veränderter Koronararterien. Die koronaren Beta-adrenergen-Rezeptoren scheinen somit nicht für die Sympathikus-induzierte Vasodilatation hauptverantwortlich zu sein.

6.3. Acetylcholin-vermittelte koronare Vasomotorik

Acetylcholin wurde unter simultaner kontinuierlicher Doppler-Flußgeschwindigkeitsmessung bei 11 Normalpatienten, 20 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und 5 Patienten mit angiographisch unauffälligen Koronararterien, aber mit einer Fettstoffwechselstörung vom Typ IIa nach Fredrikson über den Doppler-Katheter in aufsteigender Dosierung selektiv in den RIVA infundiert.

Die Änderungen der systemischen und der koronaren Hämodynamik unter Acetylcholin-Infusion sind in Tabelle 5 a-c zusammengefaßt.

6.3.1. Normalpatienten (Gruppe 1 c)

Alle normalen epikardialen Herzkranzgefäße zeigten eine dosisabhängige Dilatation unter intrakoronarer Acetylcholin-Infusion, die in Konzentrationen von 10⁻⁸M bis 10⁻⁶M anstieg. Mit dieser Querschnittserweiterung ging ebenfalls eine dosisabhängige Steigerung der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um maximal 157 ± 79,5% bei einer Konzentration von 10⁻⁶ M einher, sodaß der koronare Gefäßwiderstandsindex um 66,5 ±8,8% abnahm (Abb. 19). Abbildung 20 zeigt ein Beispiel der Acetylcholin-induzierten Blutflußgeschwindigkeitszunahme. Der Blutflußindex nahmn um 219,7 ± 90% zu. Zwischen der Flußindexzunahme und der Querschnittsänderung bestand keine Korrelation.

[Seite 64]

Zusammenfassend beeinflusst die intrakoronare β-Blockade weder die "cold-pressor"-Test-induzierte Vasodilatation normaler Herzkranzgefäße, noch die Vasokonstriktion arteriosklerotisch veränderter Koronararterien. Die koronaren β-adrenergen Rezeptoren scheinen somit nicht für die Sympathikus-induzierte Vasodilatation hauptverantwortlich zu sein.

[Seite 40]

3.1. Acetylcholin-vermlttelte koronare Vasomotorik

Acetylcholin wurde unter simultaner kontinuierlicher Doppler-Flußgeschwindigkeitsmessung bei 11 Normalpatienten, bei 20 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei 5 Patienten mit angiographisch unauffälligen Koronararterien, aber Vorliegen einer Fettstoffwechselstörung vom Typ IIa nach Fredriksson über den Doppler-Katheter in aufsteigender Dosierung selektiv in den RIVA infundiert.

Die Änderung der systemischen und der koronaren Hämodynamik unter Acetylcholin sind in Tabelle 1 zusammengefasst:

[Seite 42]

3.1.1. Normalpatienten

Alle normalen epikardialen Herzkranzgefäße zeigten eine dosisabhängige Dilatation unter intrakoronarer Acetylcholin infundiert in einer Konzentration von 10⁻⁸ bis 10⁻⁶M (vergleiche Tab.l). Mit dieser Querschnittsflächenerweiterung einher ging eine ebenfalls dosisabhängige Steigerung der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um maximal 157 ± 79,5% bei einer Konzentration von 10⁻⁶M, sodaß der koronare Gefäßwiderstandsindex um -66,5 ± 8,8% abnahmen (Abb. 6). Abbildung 7 zeigt ein Beispiel der Acetylcholin-induzierten Blutflußgeschwindigkeitszunahme. Der Blutflußindex nahm um 219,7 ± 90% zu. Zwischen der Flußindexzunahme und der Querschnittsänderung bestand keine Korrelation

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verschiedene Verbesserungen auf Seiten der Dissertation weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag:

  • Die Richtigschreibung eines falsch geschriebenen Namens ("Fredrickson" vs. "Fredricksson" nach der Fredrickson-Klassifikation für Stoffwechselstörungen)
  • Richtige Verwendung des Plurals:
  • Habilitationsschrift: "Die Änderung der systemischen und der koronaren Hämodynamik unter Acetylcholin sind in Tabelle 1 zusammengefasst [...]"
  • Doktorarbeit: "Die Änderungen der systemischen und der koronaren Hämodynamik unter Acetylcholin-Infusion sind in Tabelle 5 a-c zusammengefaßt."
  • Grammatische Verbesserungen:
  • Habilitationsschrift: "Mit dieser Querschnittsflächenerweiterung einher ging eine ebenfalls dosisabhängige Steigerung der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um maximal 157 ± 79,5% bei einer Konzentration von 10⁻⁶M, sodaß der koronare Gefäßwiderstandsindex um -66,5 ± 8,8% abnahmen (Abb. 6)."
  • Doktorarbeit: "Mit dieser Querschnittserweiterung ging ebenfalls eine dosisabhängige Steigerung der intrakoronaren Blutflußgeschwindigkeit um maximal 157 ± 79,5% bei einer Konzentration von 10⁻⁶ M einher, sodaß der koronare Gefäßwiderstandsindex um 66,5 ±8,8% abnahm (Abb. 19)."

[43.] Bes/Fragment 053 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 53, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 40, 41, Zeilen: 40: Tab. 1a; 41: Tab. 1b
Bes diss 53

Tabelle 5a: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Normalpatienten (N = 11).

Abkürzungen: QS = Querschnittsfläche in mm²; % QS = relative Querschnittsänderung; FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHz; % FV = relative FV-Änderung; FI = Flußindex in kHz x mm²; % FI = relative FI-Änderung; HF = Herzfrequenz; % HF = relative HF-Änderung; Aom = aortaler Mitteldruck; % Aom = relative Änderung des Aom; CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex; % CWI = realtive Änderung des CWI; % QS-Ref = relative Querschnittsänderung des Referenzgefäßes.

Tabelle 5b: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 20).

Bes quelle 40

Tab. 1 a: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Normalpatienten.

QS = Querschnittsfläche in mm², %QS = relative Querschnittsänderung, FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHz, %FV = relative FV-Änderung, FI = Flußindex in kHz x mm², %FI = relative FI-Änderung, %HF = relative Herzfrequenz-Änderung, %Aom = relative Änderung des aortalen Mitteldruckes, %CWI = realtive Änderung des koronaren Gefäßwiderstandsindex, %QS-Ref = relative Querschnittsänderung des Referenzgefäßes.


[Seite 41]

Bes quelle 41

Tab. 1 b: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK).

QS = Querschnittsfläche in mm², %QS = relative Querschnittsänderung, FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHz, %FV = relative FV-Änderung, FI = Flußindex in kHz x mm², %FI = relative FI-Änderung, %HF = relative Herzfrequenz-Änderung, %Aom = relative Änderung des aortalen Mitteldruckes, %CWI = realtive Änderung des koronaren Gefäßwiderstandsindex, %QS-Ref = relative Querschnittsänderung des Referenzgefäßes.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.


[44.] Bes/Fragment 054 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 54, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 41, 42, Zeilen: 41: Tab. 1c; 42: Abb. 6
Bes dis 54 tab

Tabelle 5c: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa.

Abkürzungen: QS = Querschnittsfläche in mm²; % QS = relative Querschnittsänderung; FV = Doppler-Blutflußgeschwindigkeit in kHz; % FV = relative FV-Änderung; FI = Flußindex in kHz x mm²; % FI = relative FI-Änderung; HF = Herzfrequenz; % HF = relative HF-Änderung; Aom = aortaler Mitteldruck; % Aom = relative Änderung des Aom; CWI = koronarer Gefäßwiderstandsindex; % CWI = realtive Änderung des CWI; % QS-Ref = relative Querschnittsänderung des Referenzgefäßes.

Bes dis 54 abb

Abbildung 19: Relative Änderungen der koronaren Hämodynamik unter maximaler Acetylcholin-Dosierung bei Normalpatienten (N = 11) und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 20). Abkürzungen: FV = Flußgeschwindigkeit: QS = Gefäßquerschnitt; FI = Flußindex; CWI = koronarer Gefäßwiderstand; KHK = koronare Herzkrankheit

Bes quelle 41b

Tab. 1 c: Koronare und systemische Hämodynamik unter Acetylcholin (ACh) bei Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa. Abkürzungen siehe Tabelle 1b.

[Seite 42]

Bes quelle 42

Abb. 6: Relative Änderungen der koronaren Hämodynamik unter maximaler Acetylcholin-Dosierung bei Normalpatienten (N = 11) und Patienten mit koronarer Herzkrankheit (N = 20). FV = Flußgeschwindigkeit: QS = Gefäßquerschnitt, FI = Flußindex, CWI = koronarer Gefäßwiderstand, KHK = koronare Herzkrankheit.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.


[45.] Bes/Fragment 055 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 55, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 42, 43, Zeilen: 42: 11 ff.; 43: 1 ff., Abb. 7
Die systemischen hämodynamischen Parameter blieben unverändert. Der als Referenzgefäß vermessene RCx zeigte während der Acetylcholin-Infusion in den RIVA keine gerichtete Veränderung der Gefäßquerschnittsfläche. Die Gabe von Nitroglycerin führte zu einer Zunahme des Gefäßlumens des RIVA um 35,9 ± 18,1 % und des RCx um 51,6 ± 20,4 % (gegenüber Kontrolle).

Bes diss 55

Abbildung 20: Original Doppler-Registrierung während intrakoronarer Acetylcholin-Infusion mit deutlicher Flußgeschwindigkeitszunahme Abkürzungen: PAo = Aortendruck; CBFV = (mittlere und phasische) Doppler-Flußgeschwindigkeit

6.3.1. Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Gruppe 2 c)

Alle analysierten epikardialen Herzkranzgefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit reagierten dosisabhängig mit einer z.T. ausgeprägten Vasokonstriktion auf die intrakoronare Gabe von Acetylcholin (Abb 21). Bei 5 der 20 Patienten (= 25%) kam es unter der maximalen Acetylcholinkonzentration von 10⁻⁶ M zu einem kompletten Verschluß des RIVA, welcher jedoch sofort [nach Abstellen der Infusion spontan reversibel war.]

Die systemischen hämodynamischen Parameter blieben unverändert. Die als Referenzgefäß vermessene RCx zeigte keine gerichteten Änderungen in der Gefäßquerschnittsfläche während der Acetylcholin-Infusion in den RIVA. Nitroglyzerin führte zu einer Zunahme des Gefäßlumens des RIVA von 35,9 ± 18,1% und der RCx von 51,6 ± 20,4% (versus Kontrolle).

[Seite 43]

Bes quelle 43

Abb. 7: Original Dopplerregistrierung während intrakoronarer Acetylcholin-Infusion mit deutlicher Flußgeschwindigkeitszunahme. PAo = Aortendruck, CBFV = Doppler-Flußgeschwindigkeit (mittlere und phasische).

3.1.2. Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Alle analysierten epikardialen Herzkranzgefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit reagierten dosisabhängig mit einer z.T. ausgeprägten Vasokonstriktion auf die intrakoronare Infusion von Acetylcholin (Abb. 8). Bei 5 der 20 Patienten ( = 25%) kam es unter der maximalen Acetylcholinkonzentration von 10⁻⁶M zu einem kompletten Verschluß des RIVA, der jedoch sofort nach Abstellen der Infusion spontan reversibel war.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[46.] Bes/Fragment 057 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 57, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 43, 45, Zeilen: 43: 7 ff.; 45: 1 ff.
Alle Gefäßverschlüsse traten an Verzweigungsstellen des Koronarsystems auf. Bei 3 der 5 Patienten, die alle keine hämodynamisch signifikante Stenosierung im RIVA aufwiesen, ging dieser Acetylcholin-induzierte Gefäßverschluß mit vergleichbaren ’Angina Pectoris’- Beschwerden einher, wie sie diese Patienten auch in ihrem Alltag verspürten. Bei 11 Patienten war der RIVA angiographisch völlig unauffällig, während 9 Patienten Wandunregelmäßigkeiten in dem Acetylcholin-infundierten Gefäß aufwiesen.

Trotz der Vasokonstriktion der epikardialen Koronararterien kam es unter Acetylcholin zu einer dosisabhängigen Zunahme des koronaren Blutflußindexes um 121,5 ±75,2% und einer Abnahme des Widerstandsindexes um 52.9 ± 16,9% bei Infusion der maximalen Acetylcholindosis (N = 15). Die systemischen hämodynamischen Parameter sowie der als Referenzgefäß vermessene RCx zeigten keine gerichtete Veränderung unter Acetylcholininfusion in den RIVA. Nitroglycerin bewirkte eine Dilatation des RIVA um 19,1 ± 15,9% und eine Lumenerweiterung des RCx um 50,1 ±34% (gegenüber Kontrolle).

6.3.3. Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa

Bei allen 5 Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa und angiographisch völlig normalen Herzkranzgefäßen führte die selektive Acetylcholininfusion in den RIVA zu einer Vasokonstriktion mit einer durchschnittlichen Querschnittsflächenreduktion von 31,6 ±10,9%. Der koronare Blutflußindex nahm um 28.9 ± 12,0% zu und der koronare Gefäßwiderstandsindex um 23,5 ± 10,2% ab (p < 0,01).

Zusammenfassung: Intrakoronar infundiertes Acetylcholin löst bei Normalpatienten dosisabhängig eine deutliche Dilatation epikardialer Leitungsgefäße mit begleitender ausgeprägter Widerstandssenkung und Blutflußzunahme aus. Im Gegensatz dazu führt Acetylcholin trotz Widerstandssenkung und Blutfluß-[zunahme zu einer ausgeprägten Konstriktion epikardialer Leitungsgefäße sowohl bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit, als auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörung ohne angiographische Zeichen einer Koronarsklerose.]

Alle Gefäßverschlüsse traten an Verzweigungsstellen des Koronarsystems auf. Bei 3 der 5 Patienten, die alle keine hämodynamisch signifikante Stenosierung im RIVA aufwiesen, ging dieser Acetylcholin-induzierte Gefäßverschluß mit vergleichbaren Angina pectoris Beschwerden einher, wie sie diese Patienten auch im täglichen Alltag verspürten. Bei 11 Patienten war der RIVA angiographisch völlig unauffällig, während 9 Patienten Wandunregelmäßigkeiten in dem Acetylcholin-infundierten Gefäß aufwiesen. Trotz der Vasokonstriktion der epikardialen Koronararterien kam es unter Acetylcholin zu einer dosisabhängigen Zunahme des koronaren Blutflußindexes um +121,5 ± 75,2% und einer Abnahme des

[Seite 45]

Widerstandsindexes um -52,9 ± 16,9% bei Infusion der maximalen Acetylcholindosis (N = 15) (vgl. Abb. 6). Die systemischen hämodynamischen Parameter sowie die als Referenzgefäß vermessene RCx zeigten keine gerichtete Änderung unter der Acetylcholininfusion in den RIVA. Nitroglyzerin führte zu einer Dilatation des RIVA um 19,1 ± 15,9% und zu einer Lumenerweiterung der RCx um 50,1 ± 34% (versus Kontrolle).

3.1.2. Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa

Bei allen 5 Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa und angiographisch völlig normalen Herzkranzgefäßen führte die selektive Acetylcholininfusion in den RIVA zu einer Vasokonstriktion um im Mittel -31,6 ± 10,9% Querschnittsflächenreduktion (-18,5 bis -55,1%). Der koronare Blutflußindex nahm um 28,9 ± 12,0% zu und der koronare Gefäßwiderstandsindex um -23,5 ± 10,2% ab (p < 0.01 versus Normalpatienten).

Zusammenfassend löst intrakoronar infundiertes Acetycholin bei Normalpatienten dosisabhängig eine deutliche Vasodilatation epikardialer Leitungsgefäße mit begleitender ausgeprägter Widerstandssenkung und Blutflußzunahme aus. Im Gegensatz dazu führt Acetylcholin jedoch trotz Widerstandssenkung und Blutflußzunahme zu einer ausgeprägten Vasokonstriktion epikardialer Leitungsarterien sowohl bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit als auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörung ohne angiographische Zeichen einer Koronararteriensklerose.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[47.] Bes/Fragment 058 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 58, Zeilen: 1-6
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 45, Zeilen: 17 ff.
[Im Gegensatz dazu führt Acetylcholin trotz Widerstandssenkung und Blutfluß-]Zunahme zu einer ausgeprägten Konstriktion epikardialer Leitungsgefäße sowohl bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit, als auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörung ohne angiographische Zeichen einer Koronarsklerose. Sowohl die Blutflußzunahme als auch die Widerstandsreduktion unter Acetylcholin ist bei Patienten mit isolierter LDL-Cholesterin-Erhöhung signifikant reduziert. Im Gegensatz dazu führt Acetylcholin jedoch trotz Widerstandssenkung und Blutflußzunahme zu einer ausgeprägten Vasokonstriktion epikardialer Leitungsarterien sowohl bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit als auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörung ohne angiographische Zeichen einer Koronararteriensklerose. Sowohl die Blutflußzunahme als auch die Widerstandsreduktion unter Acetylcholin ist bei Patienten mit isolierter LDL-Cholesterin-Erhöhung signifikant reduziert.
Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[48.] Bes/Fragment 060 07

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 60, Zeilen: 7-10
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 78, Zeilen: 1-7
Die angiographisch normalen Koronararterien von Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa zeichnen sich durch eine selektive Vasokonstriktion auf Acetylcholin aus, während sie auf "Cold-Pressor"-Stimulation vasodilatatorisch reagieren. Bei den Normalpatienten kommt es unter allen 3 Interventionen zu einer Vasodilatation, während arteriosklerotisch veränderte Gefäße mit einer Vasokonstriktion auf Acetylcholin und "cold-pressor"-Stimulation reagieren, die Fluß-abhängige Vasodilatation jedoch zwar reduziert, aber prinzipiell noch erhalten ist. Die angiographisch normalen Koronararterien von Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa zeichnen sich durch eine selektive Vasokonstriktion auf Acetylcholin aus.
Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[49.] Bes/Fragment 061 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 61, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 81, 97, Zeilen: 81: 1-12; 97: 5-23
7. DISKUSSION

Die Steuerung des Blutflusses im intakten Koronarsystem ist einer Reihe regulatorischer Mechanismen unterworfen. Oberstes Ziel dieser Regulation ist die Anpassung des koronaren Blutflusses an den myokardialen Energiebedarf. Diese Regulation wird durch ein komplexes Zusammenspiel anatomischer, hydraulischer, mechanischer, hormoneller und metabolischer Regulationsmechanismen beeinflußt.

Tierexperimentelle Studien und ’in vitro’-Untersuchungen haben gezeigt, daß dem Endothel eine bedeutende Rolle zukommt; dies gilt nicht nur für die Atherogenese selbst, sondern insbesondere auch für die Steuerung des koronaren Gefäßtonus entsprechend den metabolischen Erfordernissen und für die Protektion des koronaren Gefäßsystems vor endogen freigesetzten, vasoaktiven Stimuli (2,5,8).

7.1. Koronare Vasomotorik unter "Cold-Pressor-Test"

Die Stimulation des autonomen Nervensystems durch Eintauchen des Unterarmes in Eiswasser führt im Mittel zu einer Verdopplung der zirkulierenden Plasmaspiegel von Adrenalin und Noradrenalin (55). Gleichzeitig kommt es über Blutdruck- und Herzfrequenzsteigerung zu einer metabolischen Stimulation der Myokarddurchblutung (56). Die Koronardurchblutung wird dabei durch das Zusammenwirken einer Reihe von Faktoren wie z.B. Stimulation der kardialen adrenergen Rezeptoren, Freisetzung von vasoaktiven Neurotransmittern, metabolischen Erfordernissen des Myokards und Perfusionsdruck des Koronarsystems bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, daß die normale Reaktion auf Sympathikus-Stimulation durch "Cold-Pressor-Test“ in einer Vasodilatation bei Patienten mit normalen Koronargefäßen besteht, während die epikardialen Gefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit - auch bei angiographisch normal aussehenden Gefäßen - eine “paradoxe" Konstriktion aufweisen. Diese Vasokon-[striktion führt trotz erhöhtem myokardialen Sauerstoffverbrauch bei Patienten im Frühstadium der Arteriosklerose durchschnittlich zu einer Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes; bei 6 von 20 Patienten kam es sogar zu einer Abnahme des koronaren Blutflusses, obwohl keine hämodynamisch wirksame Stenosierung in den untersuchten Arterien vorlag.]


2. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30: 349-380.

5. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

8. Vanhoutte PM, Houston DS: Platelets, endothelium, and vasospasm. Circulation 1985; 72: 728-738.

55. Robertson D, Johnson GA, Robertson RM, Nies AS, Shand AG, Oates JA: Comparative assessment of stimuli that release neuronal and adrenomedullary catecholamines in man. Circulation 1979; 59: 637-643.

56. Mudge GH, Goldberg S, Gunther S, Mann T, Grossman W: Comparison of metabolic and vasoconstrictor stimuli on coronary vascular resistance in man. Circulation 1979; 59: 544-552.

4. Diskussion

Die Steuerung des Blutflusses im intakten Koronarsystem ist einer Reihe autoregulatorischer Mechanismen unterworfen. Oberstes Ziel dieser Autoregulation ist die Anpassung des koronaren Blutflusses an den myokardialen Bedarf. Wie einleitend bereits erwähnt, wird diese Autoregulation beeinflusst durch ein komplexes Zusammenspiel anatomischer, hydraulisch-mechanischer, hormoneller und metabolischer Regulationsmechanismen. Tierexperimentelle und in-vitro Untersuchungen haben gezeigt, daß dem Endothel nicht nur eine bedeutende Rolle für die Atherogenese selbst, sondern insbesondere für die Steuerung des koronaren Gefäßtonus entsprechend den metabolischen Erfordernissen und für die Protektion des koronaren Gefäßsystems vor endogen freigesetzten, vasoaktiven Stimuli zukommt (14, 77,239).

[Seite 97]

4.4. Koronare Vasomotorik unter "cold-pressor"-Test

Die Stimulation des autonomen Nervensystems durch Eintauchen des Unterames [sic] in Eiswasser führt im Mittel zu einer Verdoppelung der zirkulierenden Plasmaspiegel von Adrenalin und Noradrenalin (200). Gleichzeitig kommt es über Blutdruck- und Herzfrequenzsteigerung zu einer metabolischen Stimulation der Myokarddurchblutung (164). Die Koronardurchblutung wird dabei bestimmt durch das Zusammenwirken einer Reihe von Faktoren wie Stimulation der kardialen adrenergen Rezeptoren, Freisetzung von vasoaktiven Neurotransmittern, metabolischen Erfordernissen des Myokards und Füllungsdruck des Koronarsystems.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, daß normale Koronararterien mit intakter Endothelfunktion auf "cold-pressor"-Stimulation mit einer Vasodilatation reagieren, während die epikardialen Gefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit auch bei angiographisch normalem Aussehen in der Regel vasokonstringieren. Diese Vasokonstriktion führt trotz erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauchs bei Patienten im Frühstadium der Arteriosklerose im Mittel zu einer Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes; bei 6 von 20 Patienten kam es sogar zu einer Abnahme des koronaren Blutflusses, obwohl keine hämodynamisch wirksame Stenosierung in den untersuchten Arterien vorlag.


14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

77. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

164. Mudge GH, Goldberg S, Gunther S, Mann T, Grossman W: Comparison of metabolic and vasoconstrictor stimuli on coronary vascular resistance in man. Circulation 1979; 59: 544-552.

200. Robertson D, Johnson GA, Robertson RM, Nies AS, Shand AG, Oates JA: Comparative assessment of stimuli that release neuronal and adrenomedullary catecholamines in man. Circulation 1979; 59:637-643.

239. Vanhoutte PM, Houston DS: Platelets, endothelium, and vasospasm. Circulation 1985; 72: 728-738.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verbesserungen auf Seiten der Doktorarbeit ("Unterarmes" vs. "Unterames") weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag.


[50.] Bes/Fragment 062 11

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 62, Zeilen: 11-16
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 97, 98, Zeilen: 97: 24ff, 98: 3ff
Die Ergebnisse dieser Arbeit legen also nahe, daß die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße auf "Cold-Pressor"-Stimulation sehr eng mit der funktionellen Integrität des Endothels verbunden ist. Die Dilatation normaler Koronargefäße sowie die "paradoxe" Konstriktion arteriosklerotisch veränderter Koronararterien (57) unter "Cold-Pressor"-Stimulation bestätigen die erst kürzlich veröffentlichten Beobachtungen von Nabel et al (7).

7. Nabel EG, Ganz P Gordon JB, Alexander RW, Selwyn AP: Dilation of normal and constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold pressor test. Circulation 1988; 77: 43-52.

57. Zeiher AM, Wollschläger H, Drexler H, Bonzel T: Paradoxical vasoconstrictor response in angiographically normal coronary arteries in patients with CAD (abstract). Circulation 1988; 78 (suppl.II): II-103.

Eine Vasodilatation normaler sowie eine paradoxe Vasokonstriktion (279) arteriosklerotisch veränderter Koronararterien unter "cold-pressor"-Stimulation wurde auch von Nabel et al (170) nachgewiesen.

[Seite 98]

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmalig, daß die Vasomotorik epikardialer Leitungsgefäße sehr eng mit der funktionellen Integrität des Endothels verknüpft ist (275).


170. Nabel EG, Ganz P Gordon JB, Alexander RW, Selwyn AP: Dilation of normal and constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold pressor test. Circulation 1988; 77:43-52.

275. Zeiher AM, Drexler H, Wollschläger H, Saurbier B, Just H: Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in man: importance of the functional integrity of the endothelium. J Am Coll Cardiol 1989; (im Druck).

279. Zeiher AM, Wollschläger H, Drexler H, Bonzel T: Paradoxical vasoconstrictor response in angiographically normal coronary arteries in patients with CAD (Abstract). Circulation 1988; 78 (Suppl. II): II-103.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Bei der Bewertung der Ergebnisse formuliert B.S. zurückhaltender ("legen [...] nahe") als seine Quelle ("zeigen erstmalig").


[51.] Bes/Fragment 063 04

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 63, Zeilen: 4, 8-19; 28-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 98, 105, Zeilen: 98: 6 ff.; 105: 17-20
7.1.1. Endothelvermittelte Vasomotorik unter "Cold-Pressor"-Stimulation

[...]

Neuere Untersuchungen an den Carotiden von Kaninchen haben gezeigt, daß die Zunahme von Scherkräften die adrenerg-induzierte Vasokonstriktion durch vermehrte EDRF-Freisetzung hemmt (62). Auch bei den Normalpatienten dieser Arbeit kam es unter "Cold-Pressor"-Stimulation zum Anstieg des koronaren Blutflusses, der mit dem Ausmaß der Dilatation in direktem Zusammenhang stand. Die Größe der Gefäßquerschnittszunahme unter "Cold-Pressor-Test“ - und auch unter Acetylcholin - läßt sich jedoch nicht ausschließlich auf die begleitende Flußzunahme zurückführen, da diese - isoliert betrachtet - nur zu einer geringfügigeren Gefäßdilatation fähig ist. Dies weist daraufhin, daß die Zunahme der einwirkenden Scherkräfte nicht nur den direkten Stimulus für die flußabhängige Vasodilatation darstellt, sondern auch die Freisetzung von endothelial vasodilatativen Substanzen fördert. [...]

[...]

Im Tierversuch bewirkten ferner zirkulierendes Noradrenalin über endotheliale alpha2-Rezeptoren sowie Adrenalin über einen bisher unbekannten Mechanis-[mus eine Relaxation der Gefäßmuskulatur bei intaktem und eine Vasokonstriktion bei geschädigtem Endothel (6,60).]


6. Young MA, Vatner SF. Enhanced adrenergic constriction of iliac artery with removal of endothelium in conscious dogs. Am J Physiol 1986; 250: H892-H897.

31. Holtz J, Foerstermann U, Pohl U, Giesler M, Bassenge E. Flow-dependent, endothelium-mediated dilation of epicardial coronary arteries in conscious dogs: effects of cyclooxygenase inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6:1161-1169.

32. Pohl U, Holtz J, Busse R, Bassenge E: Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8: 37-44.

60. Cocks TM, Angus JA: Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 627-630.

62. Tesfamarian B, Cohen RA. Inhibition of adrenergic vasoconstriction by endothelial cell shear stress. Circ Res 1988; 63: 720-725.

4.4.1. Endothel-vermittelte Vasomotorik unter "cold-pressor"-Stimulation

Bei allen Normalpatienten kam es unter "cold-pressor"-Stimulation zu einem Abfall des koronaren Gefäßwiderstandes entsprechend den metabolischen Erfordernissen. Das Ausmaß der Dilatation der epikardialen Leitungsgefässe zeigte einen direkten Zusammenhang mit der Zunahme des koronaren Blutflusses. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, daß die Fluß-abhängige Dilatation der epikardialen Leitungsgefäße eine wesentliche Rolle bei der diktierenden Reaktion normaler Koronararterien auf "cold-pressor"-Stimulation darstellt. In experimentellen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß eine Zunahme der Scherkräfte die Sympathikus-Stimulation-vermittelte Vasokonstriktion von Leitungsarterien über die Freisetzung von EDRF hemmt (235). Eine Zunahme der Scherkräfte wird - wie bereits erwähnt - ebenfalls als auslösender Stimulus für die Fluß-abhängige Vasodilatation bei intakter Endothelfunktion angesehen (114, 227). Ferner bewirken zirkulierendes Noradrenalin über endotheliale α2-Rezeptoren sowie Adrenalin über einen bisher nicht bekannten Mechanismus tierexperimentell bei intaktem Endothel eine Relaxation der Gefäßmuskulatur, während bei Zerstörung des Endothels eine Vasokonstriktion beobachtet wird (38,268).

[Seite 105]

Das Ausmaß der Gefäßquerschnittszunahme unter "cold-pressor"-Stimulation und Acetylcholin läßt sich jedoch nicht auf die begleitende Flußzunahme alleine zurückführen. Abb. 30 zeigt, daß die Vasodilatation unter Sympathikus-Stimulation und Acetylcholin-Infusion bei vergleichbarer Fluß Zunahme stärker ausgeprägt ist als die Dilatation, welche alleine über Fluß-abhängige Mechanismen erreicht wird.


38. Cocks TM, Angus JA: Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 627-630.

114. Holtz J, Foerstermann U, Pohl U, Giesler M, Bassenge E. Flow-dependent, endothelium-mediated dilation of epicardial coronary arteries in conscious dogs: effects of cyclooxygenase inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6:1161-1169.

227. Smiesko V, Kozik J, Dolezel S: Role of endothelium in the control of arterial diameter by blood flow. Blood Vessels 1985; 22:247-251.

235. Tesfamarian B, Cohen RA. Inhibition of adrenergic vasoconstriction by endothelial cell shear stress. Circ Res 1988; 63: 720-725.

268. Young MA, Vatner SF. Enhanced adrenergic constriction of iliac artery with removal of endothelium in conscious dogs. Am J Physiol 1986; 250: H892-H897.

Anmerkungen

Übernommener Inhalt teils umgestellt, teils erheblich umformuliert - kein Hinweis auf die Quelle.


[52.] Bes/Fragment 064 03

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 64, Zeilen: 3-32
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 98, 99, 100, Zeilen: 98: 23 ff.; 99: 1-16, 21 ff.; 100: 1-6
Dem Endothel kommt somit eine wesentliche Funktion bei der Sicherung des Gefäßtonus zu, die vor allem im Schutz vor vasokonstriktorischen Stimuli endogen freigesetzter Katecholamine beruht. Fällt diese Schutzfunktion des Endothels bei Sympathikus-Stimulation aus, so kommt es zu einer Vasokonstriktion, die sogar die metabolischen Erfordernisse des Myokards zu überspielen vermag und trotz fehlender hämodynamisch wirksamer Stenosen zu einer Reduktion des koronaren Blutflusses unter "Cold-Pressor-Test“ führen kann. Darüberhinaus spielt die intakte Endothelfunktion eine wesentliche Rolle bei der Gegenregulation eines erhöhten intravasalen Perfusionsdruckes, der eine myogen verursachte koronare Vasokonstriktion hervorrufen kann. Denn trotz deutlicher Steigerung des koronaren Perfusionsdruckes und einer Zunahme des koronaren Blutflusses um fast 60%, nahmen die einwirkenden Scherkräfte unter "Cold-Pressor"-Stimulation bei Normalpatienten nur um durchschnittlich 22 % zu. Im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Gegenregulation bereits reduziert und es kommt bei vergleichbarer Flußzunahme zu einer Verdopplung der auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte. Eine inadäquate Zunahme der Scherkräfte bewirkt an geschädigten Gefäßsegmenten aber nicht nur eine verstärkte sympathische Vasokonstriktion, sondern sie führt auch zu einer Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen, die eine Reihe an vasoaktiven Substanzen - z.B. Thromboxan A2, Serotonin, Histamin - freisetzen (66,67,68).

Die "Cold-Pressor"-induzierte endogene Katecholaminausschüttung initiiert somit bei Vorliegen einer endothelialen Dysfunktion einen ‘circulus vitiosus’, der trotz erhöhtem myokardialen Sauerstoffverbrauch eine Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes bewirkt.

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß im normalen Koronargefäßsystem lediglich ca. 20 % des Gesamtwiderstandes in den proximalen Gefäßen mit über 0,2 mm Durchmesser liegen (69). Unter vermehrtem Sauerstoffverbrauch und abnehmendem peripheren Widerstand dürfte der Anteil dieser proximalen Gefäße am koronaren Gesamtwiderstand jedoch deutlich zunehmen. Bei der Hälfte der in dieser Arbeit untersuchten Patienten mit einem Frühstadium [einer Koronarsklerose kam es unter "Cold-Pressor-Test" zu einer Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes durch die Konstriktion der epikardialen Leitungsgefäße, obwohl mittels Acetylcholin eine intakte Endothelfunktion der koronaren Widerstandsgefäße nachgewiesen war.]


66. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Impaired endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets and related vasoactive substances in porcine coronary arteries in hypercholesterolemia and atherosclerosis. Circ Res 1989; 64: 900-914.

67. Ashton JH, Benedict CR. Fitzgerald C, Raheja S. Taylor A. Campbell WB, Buja LM. Willerson JT: Serotonin as a mediator of cyclic flow variations in stenosed canine coronary arteries. Circulation 1986; 73: 572-578.

68. Ashton JH, Schmitz JM, Campbell WB, Ogletree ML, Raheja S, Taylor AL, Fitzgerald C, Buja LM, Willerson JT: Inhibition of cyclic flow variations in stenosed canine coronary arteries by thromboxane A2/prostagandin H2 receptor antagonists. Circ Res 1986; 59: 568-578.

69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML: Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Am J Physiol 1986; 251 : H779-H788.

Dem Endothel kommt somit eine wesentliche Funktion in der Protektion des Gefäßtonus vor den vasokonstriktorischen Stimuli endogen freigesetzter Katecholamine zu.

Fällt diese Schutzfunktion des Endothels jedoch aus, so resultiert aus der Sympathikus-Stimulation eine Vasokonstriktion, die sogar die metabolischen Erfordernisse des Myokards überspielt und in einem nicht geringen Prozent

[Seite 99]

satz unserer Patienten (30%) trotz fehlender hämodynamisch wirksamer Stenosierung zu einer Reduktion des koronaren Blutflusses unter "cold-pressor"-Stimulation führte. Ferner zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, daß bei intakter Endothelfunktion trotz einer deutlichen Steigerung des koronaren Füllungsdruckes und einer Zunahme des koronaren Bluflusses [sic] um fast 60%, die auf die Gefäßwand der epikardialen Leitungsgefäße wirkenden Scherkräfte unter "cold-pressor"-Stimulation lediglich um im Mittel 22% zunahmen. Die intakte Endothelfunktion spielt somit eine wesentliche Rolle bei der Gegenregulation der durch den erhöhten intravasalen Füllungsdruck verursachten myogen-vermittelten koronaren Vasokonstriktion (17,123). Im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Gegenregulation bereits ausgefallen, und es kommt bei vergleichbarer Flußzunahme zu einer Verdoppelung der auf die Gefäßwand einwirkenden Scherkräfte. Eine inadäquate Zunahme der Scherkräfte führt zur Aktivierung der Bluttplättchen [sic] (94, 198). Dies bewirkt die Freisetzung einer Reihe vasoaktiver Substanzen, die ihrerseits bei gestörter Endothelfunktion eine Vasokonstriktion verursachen. [...]

Die "cold-pressor"-Test induzierte endogene Katecholaminausschüttung initiiert somit bei Vorliegen einer endothelialen Dysfunktion einen circulus vitiosus, der trotz erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauchs eine Zunahme des koronaren Gefäßwiderstandes bewirkt. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß im normalen Koronargefäßsystem lediglich ca. 20% des Gesamtwiderstandes in den proximalen Gefäßen mit über 0,2 mm Durchmesser liegen (36). Unter vermehrtem Sauerstoffverbrauch und abnehmendem peripherem Widerstand dürfte der Anteil dieser proximalen Gefäße am koronaren

[Seite 100]

Gesamtwiderstand jedoch deutlich zunehmen (121). Bei der Hälfte der von uns untersuchten Patienten im Frühstadium der Koronarsklerose kam es unter "cold-pressor"-Stimulation zu einer Zunahme des koronaren Gesamtwiderstandes durch die Vasokonstriktion der epikardialen Leitungsgefäße, obwohl mittels Acetylcholin nachgewiesen eine intakte Endothelfunktion der koronaren Widerstandsgefäße vorlag.


17. Bayliss WM: On the local reaction of the arterial wall to changes in internal pressure. J Physiol (London) 1902; 28: 220-231.

36. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML: Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Am J Physiol 1986; 251: H779-H788.

94. Griffith TM, Lewis MJ, Newby AC, Henderson AH: Endothelium-derived relaxing factor. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 797-806.

121. Hull SS, Kaiser L, Jaffe MD, Sparks HV: Endothelium-dependent flow-induced dilation of canine femoral and saphenous arteries. Blood Vessels 1986; 23:183-198.

123. Hwa JJ, Bevan JA: Stretch-dependent (myogenic) tone in rabbit ear resistance arteries. Am J Physiol 1986; 250: H87-H95.

198. Rink TJ, Hallam TJ: What turns platelets on? Trends in Biochem Sci 1984; 9: 215-219.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verbesserungen auf Seiten der Doktorarbeit ("abnehmendem peripheren Widerstand" vs. "abnehmendem peripherem Widerstand", "Blutflusses" vs. "Bluflusses", "Blutplättchen" vs. "Bluttplättchen") deuten darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag.


[53.] Bes/Fragment 065 05

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 65, Zeilen: 5-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 100, 101, Zeilen: 100: 7 ff. ; 101: 1 ff.
Das Vorhandensein einer hämodynamisch wirksamen Stenose in den proximalen Leitungsgefäßen verstärkt die Effekte einer endothelialen Dysfunktion. Die Arbeitsgruppe von Krayenbühl und Hess hat mehrfach gezeigt (47,70,71), daß es unter körperlicher Belastung zu einer ausgeprägten Konstriktion von Koronarstenosen kommt, die mit Gabe von Nitroglycerin, Calcium-Antagonisten oder Beta-Blockern vor der Belastung verhindert werden kann. Auch bei den hier zugrundeliegenden Untersuchungen war die "Cold-Pressor-Test-induzierte Vasokonstriktion in stenotischen Gefäßabschnitten am ausgeprägtesten. Die Ursachen hierfür können vielseitig sein:

Die Mehrzahl der arteriosklerotischen Koronarstenosen ist exzentrisch (72), d.h. daß ein Teil der Gefäßwand im stenotischen Bereich mit einer Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktive Stimuli reagieren kann. Da der Druckabfall über einer Stenose umgekehrt proportional zur 4. Potenz des Stenosedurchmessers ist, kann bereits eine geringfügige Gefäßtonusänderung zu einer Reduktion des distalen Perfusionsdruckes führen und damit eine myokardiale Ischämie auslösen. Außerdem können auch verstärkte endotheliale Funktionstörungen in stenotischen Gefäßabschnitten den Einfluß vasokonstriktorischer Stimuli begünstigen. Bei flußlimitierenden Stenosen ist eine potentielle flußabhängige Dilatation nicht mehr möglich. Auch bei fixierten, konzentrischen Stenosen kommt es durch Turbulenzen bei zunehmender Blutströmung zu einem vermehrten transstenotischen Druckabfall, der aufgrund des reduzierten intraluminalen Druckes zu einem passiven Kollaps führen kann. Nicht zuletzt kommt es in Stenosen neben Turbulenzen der Blutströmung zu einer erheblichen Zunahme der Scherkräfte und damit zu einer vermehrten Thrombozyten-Aktivierung, die wiederum ihrerseits vasokonstriktive Stimuli freisetzt (3,67,68).


3. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

47. Gaglione A, Hess OM, Corin WJ, Ritter M, Grimm J, Krayenbuehl HP. Is there coronary vasoconstriction after intracoronary beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 299-310.

67. Ashton JH, Benedict CR. Fitzgerald C, Raheja S. Taylor A. Campbell WB, Buja LM. Willerson JT: Serotonin as a mediator of cyclic flow variations in stenosed canine coronary arteries. Circulation 1986; 73: 572-578.

68. Ashton JH, Schmitz JM, Campbell WB, Ogletree ML, Raheja S, Taylor AL, Fitzgerald C, Buja LM, Willerson JT: Inhibition of cyclic flow variations in stenosed canine coronary arteries by thromboxane A2/prostagandin H2 receptor antagonists. Circ Res 1986; 59: 568-578.

70. Gage JE, Hess OM, Murakami T, Ritter M, Grimm J, Krayenbühl HP: Coronary artery stenosis vasoconstriction during dynamic exercise in patients with classical angina pectoris: reversibility by nitroglycerine. Circulation 1986; 73:865-876.

71. Nonogi H, Hess OM, Ritter M, Bortone AS, Corin WJ, Grimm J, Krayenbühl HP: Prevention of coronary vasoconstriction by diltiazem during dynamic exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 892-899.

72. Freudenberg H, Lichtlen PR: The normal wall segment in coronary stenosis- a postmortem study. Z Kardiol 1981; 70: 863-871.

Das Vorhandensein einer hämodynamisch wirksamen Stenose in den proximalen Leitungsgefäßen potenziert die Effekte einer endothelialen Dysfunktion. Die Arbeitsgruppe von Krayenbühl und Hess (80, 81, 174) hat mehrfach gezeigt, daß es unter körperlicher Belastung zu einer ausgeprägten Konstriktion von Koronarstenosen kommt, die mit Nitroglyzerin- (80), Calcium-Antagonisten- (174) und β-Blocker-Gabe (81) vor Belastung verhindert werden kann. Bei unseren Untersuchungen war die "cold-pressor”-Test induzierte Vasokonstriktion in stenotischen Gefäßabschnitten ebenfalls am ausgeprägtesten. Die Ursachen dafür sind vielfältig. Die Mehrzahl der arteriosklerotischen Koronarstenosen bei Patienten ist exzentrisch (73); das bedeutet, daß ein Teil der Gefäßwand im stenotischen Bereich mit einer Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktive Stimuli reagieren kann (26). Wie einleitend erwähnt ist der Druckabfall über eine Stenose umgekehrt proportional zur 4. Potenz des Stenosedurchmessers. Folglich kann schon eine geringfügige, durch Kontraktion der glattmuskulären Gefäßwandschichten einer höhergradigen exzentrischen Stenose verursachte Gefäßtonusänderung zu einer Reduktion des distalen Perfusionsdruckes führen und damit eine myokardiale Ischämie auslösen. [...] Darüberhinaus könnte auch eine verstärkte endotheliale Funktionsstörung im

[Seite 101]

Bereich von Stenosen den Einfluß vasokonstriktorischer Stimuli begünstigen. Bei flußlimitierenden Stenosen ist eine potentielle Fluß-abhängige Dilatation nicht mehr möglich. Auch bei fixierten, konzentrischen Stenosen kommt es durch Turbulenzen bei zunehmender Blutströmung zu einem vermehrten transstenotischen Druckabfall, der zu einem passiven Kollaps der Stenose aufgrund des reduzierten intraluminalen Druckes führen kann.

Nicht zuletzt kommt es in Stenosen neben Turbulenzen der Blutströmung zu einer erheblichen Zunahme der Scherkräfte und damit zu vermehrter Thrombozytenaktivierung, die ihrerseits wiederum vasokonstriktive Stimuli freisetzt.


73. Freudenberg H, Lichtlen PR: The normal wall segment in coronary stenosis - a postmortem study. Z Kardiol 1981; 70: 863-871.

80. Gage JE, Hess OM, Murakami T, Ritter M, Grimm J, Krayenbühl HP: Coronary artery stenosis vasoconstriction during dynamic exercise in patients with classical angina pectoris: reversibility by nitroglycerine. Circulation 1986; 73: 865-876.

81. Gaglione A, Hess OM, Corin WJ, Ritter M, Grimm J, Krayenbühl HP. Is there coronary vasoconstriction after intracoronary beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 299-310.

174. Nonogi H, Hess OM, Ritter M, Bortone AS, Corin WJ, Grimm J, Krayenbühl HP: Prevention of coronary vasoconstriction by diltiazem during dynamic exercise in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1988; 12:892-899.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[54.] Bes/Fragment 066 07

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 66, Zeilen: 7-13, 17-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 102, 103, Zeilen: 102: 16ff, 103: 1-13
7.2. Einfluß adrenerger Rezeptoren auf die "Cold-Pressor-Test"-induzierte Vasomotorik

Eine lokale Blockade der adrenergen Beta-Rezeptoren unter Vermeidung systemischer Effekte hatte keinen signifikanten Einfluß auf den koronaren Gefäßtonus unter "Cold-Pressor"-Stimulation (78). Sowohl die koronare Ruhedynamik als auch die dilatierende Reaktion der normalen Koronararterien war vor und nach Beta-Blockade unverändert. [Außerdem war bei allen Normalpatienten eine Zunahme des koronaren Blutflusses unter "Cold-Pressor-Test" bei bestehender Beta-Blockade zu verzeichnen. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, daß die Beta-Rezeptoren-Aktivierung nicht der Hauptmechanismus der Vasodilatation bei Sympathikus-Stimulation sein kann.] Vergleichbare Erkenntnisse wurden kürzlich von Hodgsen et al berichtet (79).

Unter Sympathikus-Stimulation scheinen metabolische Erfordernisse und endothelvermittelte flußabhängige Mechanismen die Effekte der adrenergen Rezeptoren-Stimulation zu überspielen (80).

So konnten auch Gaglione et al zeigen (47), daß intrakoronar injiziertes Propranolol keinen Einfluß auf die ausgeprägte dilatierende Reaktion normaler Koronargefäße unter körperlicher Belastung hat, obwohl diese Belastung neben der Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs eine ebenfalls erhebliche Katecholaminausschüttung hervorruft (55). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen, die nachweisen, daß in normalen Koronararterien die Sympathikus-Stimulation bei bestehender Beta-Blockade zu keiner Flußverminderung führt, aber die alpha-adrenerg vermittelte [Vasokonstriktion mit der lokalen metabolischen und flußabhängigen Vasodilatation konkurriert (81,82,83).]


47. Gaglione A, Hess OM, Corin WJ, Ritter M, Grimm J, Krayenbuehl HP. Is there coronary vasoconstriction after intracoronary beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 299-310.

55. Robertson D, Johnson GA, Robertson RM, Nies AS, Shand AG, Oates JA: Comparative assessment of stimuli that release neuronal and adrenomedullary catecholamines in man. Circulation 1979; 59: 637-643.

78. Zeiher AM, Wollschläger H, Drexler H, Saurbier B, Just H: Potenziert intrakoronare beta-Blockade die adrenerge Vasokonstriktion unter Sympathikus-Stimulation? (Abstrakt). Z Kardiol 1989; 78 (Suppl.I): 153.

79. Hodgson JMcB, Cohen MD, Szentpetery S, Thames MD: Effects of regional alpha- and beta- blockade on resting and hyperemic coronary blood flow in conscious unstressed humans. Circulation 1989; 79: 797-809.

80. Zeiher AM, Drexler H, Wollschläger H, Just H: Functional integrity of the endothelium is the major determinant of coronary vasomotor response to sympathetic stimulation in man. J Vase Med Biol 1989 (im Druck).

81. Banitt PF, Myers PR, Harrison DG. Effects of norepinephrine on the coronary microcirculation. Circulation 1988; 78:11-168 (abstract).

82. Sakamoto S, Yokoyama M, Fukuzaki H: Regulation of coronary blood flow by counteraction of coronary vascular alpha- and beta-adrenergic activation during experimental pliable coronary stenosis. Jpn Circ J 1986; 50: 416-425.

83. Vatner SF, Hintze TH. Mechanism of constriction of large coronary arteries by beta-adrenergic receptor blockade. Circ Res 1983; 53: 389-400.

[S. 101]

4.4.2. Einfluß adrenerger-Rezeptoren auf die "cold-pressor'-Test induzierte Vasomotorik

Eine lokale Blockade der adrenergen Rezeptoren unter Vermeidung systemischer Effekte hatte keinen signifikanten Einfluß auf den koronaren Gefäßtonus unter "cold-pressor"-Stimulation (280). Sowohl die vasodilatierende Reaktion der normalen Koronararterien war vor und nach β-Rezeptoren-Blockade erhalten, als auch die Vasokonstriktion arteriosklerotischer Gefäße vor und nach α-Blockade. Desgleichen führte die β-Rezeptoren-Blockade nicht zu signifikanten Veränderungen der koronaren Ruhehämodynamik. Vergleichbare Ergebnisse wurden kürzlich von Hodgsen et al (109) berichtet. Der Einfluß der α-Rezeptoren auf den koronaren Gefäßtonus ist somit im intakten Koronarsystem des Menschen von untergeordneter Bedeutung. Unter Sympathikus-Stimulation scheinen metabolische Erfordernisse und Endothel-vermittelte,

[S. 103]

Fluß-abhängige Mechanismen die Effekte der adrenergen Rezeptor-Stimulation zu überspielen (274). Beide Normalpatienten, die sich einer 2-maligen cold pressor Stimulation unterzogen, zeigten vor und unter lokaler β-Blockade eine Abhängigkeit der vasodilatierenden Reaktion der epikardialen Leitungsgefäße von der Zunahme des Blutflusses. So konnten auch Gaglione et al (81) zeigen, daß intrakoronar injiziertes Propranolol keinen Einfluß auf die ausgeprägte vasodilatierende Reaktion normaler Koronargefäße unter körperlicher Belastung hat, obwohl die Belastung neben der Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauches ebenfalls mit einer erheblichen Katecholaminausschüttung verbunden ist (200). Darüberhinaus ist in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen nachgewiesen worden, daß die α-adrenerg-vermittelte Vasokonstriktion mit der lokalen, metabolischen und fluß-abhängigen Vasodilatation konkurriert (11, 210, 242, 268).


11. Banitt PF, Myers PR, Harrison DG. Effects of norepinephrine on the coronary microcirculation. Circulation 1988; 78: II-168 (Abstract).

81. Gaglione A, Hess OM, Corin WJ, Ritter M, Grimm J, Krayenbühl HP. Is there coronary vasoconstriction after intracoronary beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 299-310.

109. Hodgson JMcB, Cohen MD, Szentpetery S, Thames MD: Effects of regional alpha- and beta- blockade on resting and hyperemic coronary blood flow in conscious unstressed humans. Circulation 1989; 79: 797-809.

200. Robertson D, Johnson GA, Robertson RM, Nies AS, Shand AG, Oates JA: Comparative assessment of stimuli that release neuronal and adrenomedullary catecholamines in man. Circulation 1979; 59:637-643.

210. Sakamoto S, Yokoyama M, Fukuzaki H: Regulation of coronary blood flow by counteraction of coronary vascular alpha- and beta-adrenergic activation during experimental pliable coronary stenosis. Jpn Circ J 1986; 50:416-425.

242. Vatner SF, Hintze TH. Mechanism of constriction of large coronary arteries by beta-adrenergic receptor blockade. Circ Res 1983; 53:389-400.

268. Young MA, Vatner SF. Enhanced adrenergic constriction of iliac artery with removal of endothelium in conscious dogs. Am J Physiol 1986; 250: H892-H897.

274. Zeiher AM, Drexler H, Wollschläger H, Just H: Functional integrity of the endothelium is the major determinant of coronary vasomotor response to sympathetic stimulation in man. J Vase Med Biol 1989 (im Druck).

280. Zeiher AM, Wollschläger H, Drexler H, Saurbier B, Just H: Potenziert intrakoronare beta- Blockade die adrenerge Vasokonstriktion unter Sympathikus-Stimulation? (Abstrakt). Z Kardiol 1989; 78 (Suppl. I): 153.

Anmerkungen

Die Quelle ist nicht angegeben.

Die hier mitdokumentierten Sätze 3 und 4 gehen nicht in die Zeilenzählung ein.


[55.] Bes/Fragment 067 07

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 67, Zeilen: 7-10, 14-19, 21-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 102, 103, Zeilen: 102: 1 ff.; 103: 13-23
Im Gegensatz hierzu beschreiben zwei früher veröffentlichte Untersuchungen eine geringe aber signifikante Abnahme des koronaren Blutflusses bei Propranolol-Gabe (84,85). Kern et al beobachteten eine geringe Flußabnahme nach intravenöser Injektion von Propranolol während "Cold-Pressor"-Stimulation [und folgerten daraus eine Verstärkung der koronaren Vasokonstriktion durch Beta-Blockade aufgrund eines vermutlich ’ungegengewichteten’ alpha-adrenerg vermittelten Gefäßtonus, obwohl sie den Gefäßdurchmesser nicht bestimmten]. Diese Abnahme des koronaren Blutflusses nach intravenös induzierter Beta-Blockade läßt sich jedoch über systemische Effekte, die zu einer Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauches, der Herzfrequenz und der Kontraktibilität führen, erklären (83). Tatsächlich zeigen vorläufige Untersuchungen von Bortone et al gegenläufige Effekte von intrakoronar und intravenös injiziertem Propranolol auf den epikardialen Koronargefäßdurchmesser (86).

[7.3. Besonderheiten bei Hypercholesterinämie Typ IIa]

Alle 5 Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa reagierten auf “Cold-Pressor-Test" mit einer Vasodilatation, während Acetylcholin eine ausgeprägte Vasokonstriktion bewirkte. Dies deutet darauf hin, daß erhöhte LDL-Cholesterin-Serumspiegel bei Patienten mit intaktem Koronarsystem eine selektive endotheliale Dysfunktion bewirken. Interessanterweise ist eine derartige selektive endotheliale Funktionsstörung ebenfalls experimentell nachgewiesen. Koronararterien hypercholesterinämischer Schweine konstringieren auf Serotonin, dilatieren aber auf Noradrenalin (87). Sowohl Acetylcholin als auch Serotonin setzen EDRF über einen Rezeptormechanismus frei. Es liegt daher nahe anzunehmen, daß die [rezeptorvermittelte EDRF-Freisetzung bei Patienten mit massiver LDL-Erhöhung schon in der morphologisch noch unauffälligen Frühphase der Arterioskleroseentwicklung reduziert oder ganz ausgefallen ist, während die Schutzfunktion gegenüber vasokonstriktorischen Stimuli durch Sympathikus-Stimulation noch erhalten ist.]


83. Vatner SF, Hintze TH. Mechanism of constriction of large coronary arteries by beta-adrenergic receptor blockade. Circ Res 1983; 53: 389-400.

84. Kern MJ, Ganz P, Horowitz JD, Gaspar J, Barry WH, Lorell BH, Grossman W, Mudge GH: Potentiation of coronary vasoconstriction by beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. Circulation 1983; 67:1178-1185.

85. Wolfson S, Gorlin R: Cardiovascular pharmacology of propranolol in man. Circulation 1969; 40: 501-511.

86. Bortone AS, Hess OM, Gaglione A, Nonogi H, Grimm J, Krayenbühl HP. Effect of intracoronary and intravenous propranolol on coronary vasomotion at rest and during exercise. Circulation 1988; 78: II-455 (abstract).

87. Cohen RA, Zitnay KM, Haudenschild CC, Cunningham LD: Loss of selective endothelial cell vasoactive functions caused by hypercholesterolemia in pig coronary arteries. Circ Res 1988: 63:903-910.

[Seite 103]

Die Ergebnisse unserer Untersuchungen unterscheiden sich zwar von zwei früher publizierten Arbeiten, die eine Reduktion des koronaren Blutflusses unter "cold-pressor"-Stimulation oder körperlicher Belastung nach intravenöser β-Rezeptor-Blockade berichteten (135,255). Diese Diskrepanz läßt sich jedoch durch die in diesen Untersuchungen durchgeführte intravenöse Verabreichung von Propranolol erklären, die über systemische Effekte zu einer Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauches über Reduktion von Herzfrequenz und Kontraktilität führt (242). Tatsächlich zeigen vorläufige Untersuchungen von Bortone et al. (22) gegenläufige Effekte von intrakoronar und intravenös injiziertem Propranolol auf den epikardialen Koronargefäßdurchmesser.

[Seite 102]

Alle 5 Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa reagierten auf "cold-pressor"-Test mit einer Vasodilatation, während Acetylcholin eine ausgeprägte Vasokonstriktion bewirkte. Dies deutet daraufhin [sic], daß erhöhte LDL-Cholesterin-Serumspiegel bei Patienten im intakten Koronarsystem eine selektive endotheliale Dysfunktion bewirken. Interessanterweise ist eine derartige selektive endotheliale Funktionsstörung experimentell ebenfalls nachgewiesen: Koronararterien hypercholesterinämischer Schweine vasokonstringieren auf Serotonin, vasodilatieren aber auf Noradrenalin(40). Sowohl Acetylcholin als auch Serotonin setzten EDRF über einen Rezeptor-Mechanismus frei. Es liegt daher nahe zu postulieren, daß die Rezeptor-ver-mittelte EDRF-Freisetzung bei Patienten mit massiver LDL-Erhöhung schon in der Frühphase der Arterioskleroseentwicklung, wenn morphologisch noch keine Gefäßwandveränderungen nachweisbar sind, reduziert oder ganz ausgefallen ist, während die Schutzfunktion gegenüber durch Sympathikus-Stimulation freigesetzte vasokonstriktorische Stimuli noch erhalten ist.


22. Bortone AS, Hess OM, Gaglione A, Nonogi H, Grimm J, Krayenbühl HP. Effect of intracoronary and intravenous propranolol on coronary vasomotion at rest and during exercise. Circulation 1988; 78:11-455 (Abstract).

40. Cohen RA, Zitnay KM, Haudenschild CC, Cunningham LD: Loss of selective endothelial cell vasoactive functions caused by hypercholesterolemia in pig coronary arteries. Circ Res 1988: 63: 903-910.

135. Kern MJ, Ganz P, Horowitz JD, Gaspar J, Barry WH, Lorell BH, Grossman W, Mudge GH: Potentiation of coronary vasoconstriction by beta-adrenergic blockade in patients with coronary artery disease. Circulation 1983; 67:1178-1185.

242. Vatner SF, Hintze TH. Mechanism of constriction of large coronary arteries by beta-adrenergic receptor blockade. Circ Res 1983; 53:389-400.

255. Wolfson S, Gorlin R: Cardiovascular pharmacology of propranolol in man. Circulation 1969; 40:501-511.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Eine inhaltliche Erweiterung (Z. 11-13) des Verfassers im zweiten Satz geht nicht mit in die Zeilenzählung ein.


[56.] Bes/Fragment 068 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 68, Zeilen: 1-5, 10-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 89, 91, 102, Zeilen: 89: 1-6, 91: 1-22; 102: 10 ff.
[Es liegt daher nahe anzunehmen, daß die] rezeptorvermittelte EDRF-Freisetzung bei Patienten mit massiver LDL-Erhöhung schon in der morphologisch noch unauffälligen Frühphase der Arterioskleroseentwicklung reduziert oder ganz ausgefallen ist, während die Schutzfunktion gegenüber vasokonstriktorischen Stimuli durch Sympathikus-Stimulation noch erhalten ist.

[...]

7.4. Acetylcholin-vermittelte Vasomotorik

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, daß intrakoronar infundiertes Acetylcholin in allen unversehrten Koronararterien von Normalpatienten eine Erweiterung des Gefäßlumens bewirkt, während es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer Konstriktion sowohl bei wandveränderten als auch bei angiographisch normalen epikardialen Koronararterien führt.

Der Mechanismus der Acetylcholin-vermittelten Dilatation normaler, sowie Konstriktion arteriosklerotischer Koronargefäße läßt sich im intakten Koronarkreislauf des Menschen nicht direkt nachweisen, da Stickstoffmonoxid als ein aktives Wirkprinzip von EDRF aufgrund der physikalischen Instabilität, der extrem kurzen Halbwertszeit, sowie der überwiegend abluminalen Freisetzung im fließenden Blutstrom nicht meßbar ist (2). Erst kürzlich veröffentlichte Untersuchungen legen jedoch den Schluß nahe (88), daß auch im intakten menschlichen Koronarsystem der vasodilatatorische Effekt von Acetylcholin über die Freisetzung von EDRF vermittelt wird, während die Vasokonstriktion Folge der direkten, muskulär konstringierenden Wirkung von Acetylcholin ist. In diesen Untersuchungen wurde durch die Infusion von Methylenblau - einem aus zahlreichen experimentellen Untersuchungen bekannten, selektiven Inhibitor der EDRF-vermittelten Vasodilatation (2) - die konstriktorische Acetylcholin-Wirkung in arteriosklerotischen Koronargefäßen verstärkt, während durch Blockade der [Muskarin-Rezeptoren nach intrakoronar injiziertem Atropin die vasokonstringierende Wirkung aufgehoben war (88).]


2. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

88. Hodgson JMcB, Marshall J: Direct vasoconstriction and endothelium-dependent vasodilation. Mechanisms of acetylcholine effects on coronary flow and arterial diameter in patients with nonstenotic coronary arteries. Circulation 1989; 79:1043-1051.

[Seite 102]

Es liegt daher nahe zu postulieren, daß die Rezeptor-vermittelte EDRF-Freisetzung bei Patienten mit massiver LDL-Erhöhung schon in der Frühphase der Arterioskleroseentwicklung, wenn morphologisch noch keine Gefäßwandveränderungen nachweisbar sind, reduziert oder ganz ausgefallen ist, während die Schutzfunktion gegenüber durch Sympathikus-Stimulation freigesetzte vasokonstriktorische Stimuli noch erhalten ist.

[Seite 89]

4.2. Acetylcholin-vermittelte Vasomotorik

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, daß intrakoronar infundiertes Acetylcholin in allen normalen Koronararterien von Normalp atienten eine Erweiterung des Gefäßlumens bewirkt, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit jedoch zu einer Vasokonstriktion sowohl wandveränderter als aber auch angiographisch normaler epikardialer Koronararterien führt.

[Seite 91]

Der Mechanismus der Acetylcholin-vermittelten Vasodilatation normaler sowie der Vasokonstriktion arteriosklerotischer Koronargefäße lässt sich im intakten Koronarkreislauf bei Patienten nicht direkt nachweisen, da NO als ein aktives Wirkungsprinzip von EDRF aufgrund der physikalischen Instabilität, der extrem kurzen Halbwertszeit sowie der überwiegend abluminalen Freisetzung im fließenden Blutstrom nicht messbar ist. Kürzlich veröffentlichte Untersuchungen legen jedoch den Schluß nahe, daß auch im intakten menschlichen Koronarsystem der vasodilatatorische Effekt von Acetylcholin über die Freisetzung von EDRF vermittelt wird, während die Vasokonstriktion Folge der direkten, glattmuskulär konstringierenden Wirkung von Acetylcholin ist (110). In diesen Untersuchungen wurde durch die Infusion von Methylenblau, einem aus zahlreichen experimentellen Untersuchungen bekannten selektiven Inhibitor der EDRF-vermittelten Vasodilatation (14,130,194), die vasokonstriktorische Acetylcholinwirkung in arteriosklerotischen Koronargefäßen verstärkt, während durch Blockade der Muskarin-Rezeptoren nach intrakoronar injiziertem Atropin die vasokonstringierende Wirkung aufgehoben war (110).


14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

110. Hodgson JMcB, Marshall J: Direct vasoconstriction and endothelium-dependent vasodilation. Mechanisms of acetylcholine effects on coronary flow and arterial diameter in patients with nonstenotic coronary arteries. Circulation 1989; 79:1043-1051.

130. Kaiser L, Hull SS, Sparks HV: Methylene blue and ETYA block flow-dependent dilatation [sic] in canine femoral artery. Am J Physiol 1986; 250: H974-H981.

194. Read MA, Dusting GJ: The inhibitory actions of antioxidants on endothelium-derived relaxing factor released from cultured bovine cells. Clin Exp Pharmacol Physiol 1987; 14: 409-414.

Anmerkungen

Die Quelle ist nicht angegeben.


[57.] Bes/Fragment 069 02

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 69, Zeilen: 2-32
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 89, 91, 92, Zeilen: 89: 6 ff.; 91: 16 ff.; 92: 1 ff.
Daraus läßt sich folgern, daß auch bei geringfügigen arteriosklerotischen Gefäßveränderungen noch EDRF - möglicherweise nur in geringen Mengen - freigesetzt wird, dessen vasodilatierende Wirkung jedoch von der über die glattmuskulären Muskarinrezeptoren direkt vermittelten Vasokonstriktion überspielt wird. Somit wird die Acetylcholin-induzierte Änderung des Vasotonus epikardialer Leitungsgefäße letztendlich durch den Nettoeffekt von EDRF-vermittelter Vasodilatation und direkter, glattmuskulärer Vasokonstriktion bestimmt. Daß bei voll funktionsfähigem Endothel der Nettoeffekt der Acetylcholinwirkung in einer Vasodilatation besteht, während schon bei angiographisch noch nicht sichtbaren arteriosklerotischen Gefäßveränderungen dieser Nettoeffekt in eine Vasokonstriktion umschlägt, beweisen die Ergebnisse dieser Arbeit.

Die intrakoronare Infusion von Acetylcholin ermöglicht somit die Erkennung einer endothelialen Funktionsstörung bereits im Frühstadium der Arteriosklerose und bietet sich damit als wichtige Funktionsprüfung in der koronarangiographischen Diagnostik an.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit zahlreichen tierexperimentellen Studien, während die Acetylcholinwirkung auf die koronare Vasomotorik ’in vivo’ zu widersprüchlichen Ergebnissen führte (89,90,91).

Die Studien von Ludmer et al (19) und Werns et al (59) ergaben ebenfalls eine Dilatation normaler und eine Konstriktion arteriosklerotischer Koronararterien, während Horio et al (92) und Miwa et al (93) auch eine Konstriktion in angiographisch normal klassifizierten Gefäßen fanden. Dieser scheinbare Widerspruch wird verständlich und widerlegbar, wenn man beachtet, daß bei Horio und Miwa auch Patienten mit diskreten Wandunregelmäßigkeiten oder Arteriosklerosezeichen in anderen Koronargefäßen in die Gruppe der Normalpatienten aufgenommen wurden. Durch pathologisch-anatomische und intraoperative Ultraschalluntersuchungen konnte jedoch gezeigt werden, daß diffuse arteriosklerotische Gefäßveränderungen und insbesondere Wandverdickungen in allen drei großen Koronararterien auch bei solchen Patienten vorhanden sind, bei denen koronarangiographisch lediglich eine "Ein-" oder "Zwei-Gefäßerkrankung" [darstellbar ist.]


19. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

59. Werns SW, Walton JA, Hsia HH, Nabel EG, Sanz ML, Pitt B: Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989; 79: 287-291.

89. Freiman PC, Mitchell GC, Heistad DD, Armstrong ML, Harrison DG: Atherosclerosis imparis endothelium-dependent vascular relaxation to acetylcholine and thrombin in primates. Circ Res 1986; 58: 783-789.

90. Harrison DG, Freiman PC, Armstrong ML, et al.: Alterations of vascular reactivity in atherosclerosis. Circ Res 1987; 61 (suppl II): II-74-II-80.

91. Lüscher TF: Endothelial vasoactive substances and cardiovascular disease. Karger, Basel London New York Sydney München 1988.

92. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57: 984-989.

93. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Supersensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm induced by intracoronary acetylcholine. Am J Cardiol 1988; 61:77-82.

[Seite 91]

Diese Befunde sind dahingehend zu deuten, daß auch bei geringfügigen arteriosklerotischen Gefäßveränderungen noch EDRF - möglicherweise in geringerer Menge - freigesetzt wird, dessen vasodilatierende Wirkung jedoch von der direkt über glattmuskuläre Muskarinrezeptoren vermittelten, vasokonstringierenden Acetylcholin-Wirkung überspielt wird. Somit wird die Acetylcholin-vermittelte Änderung des Vasomotorentonus epikardialer Leitungsgefäße letztendlich bestimmt durch den Nettoeffekt von EDRF-vermittelter Vasodilatation und direkter glattmuskulärer Vasokonstriktion. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen eindeutig, daß bei voll funktionsfähigem Endothel bei Normalpatienten der Nettoeffekt der Acetycholinwirkung in einer Vasodilatation besteht, während schon bei angiographisch noch nicht sichtbaren, arterioskle-

[Seite 92]

rotischen Gefäßveränderungen dieser Nettoeffekt in eine Vasokonstriktion umschlägt.

Die intrakoronare Infusion von Acetylcholin ermöglicht somit die Erkennung einer endothelialen Funktionsstörung im Frühstadium der Arteriosklerose und bietet sich damit als wichtige Funktionsprüfung in der koronar angiographischen Diagnostik an.

[Seite 89]

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit zahlreichen tierexperimentellen Studien (14,23, 72,100, 148,181). Bisher veröffentlichte Untersuchungen zur Wirkung von Acetylcholin auf die koronare Vasomotorik in-vivo berichteten widersprüchliche Ergebnisse. Während Ludmer et al. (146) und Werns et al. (246) ebenfalls eine Vasodilatation normaler und eine Vasokonstriktion arteriosklerotischer Koronararterien nachweisen konnten, fanden Horio et al. (117) und Miwa et al. (159) eine Vasokonstriktion auch in angiographisch normal klassifizierten Gefäßen. Diese Diskrepanz der Befunde läßt sich jedoch durch zwei wesentliche Faktoren erklären, nämlich durch eine fälschliche Klassifizierung von Koronararterien als normal und die infundierte Dosis von Acetylcholin.

Horio et al (117) unterschieden nicht zwischen < 25% stenosierten und normalen Herzkranzgefäßen während Miwa et al. (159) auch Patienten mit Zeichen der Koronarsklerose in anderen Arterien als normal klassifizierten. Sowohl pathologisch-anatomische (6) als auch intraoperative Ultraschall-Untersuchungen (155) haben gezeigt, daß diffuse arteriosklerotische Gefäßveränderungen und insbesondere Wandverdickungen in allen drei großen Koronararterien auch bei solchen Patienten vorhanden sind, bei denen die Koronarangiographie lediglich in einem oder zwei der Gefäße arteriosklerotische Veränderungen erkennen lässt.


14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

23. Bossaler C, Habib GB, Yamamoto H, Williams C, Wells S, Henry PD: Impaired muscarinic endothelium-dependent relaxation and cyclic guanosine 5-monophosphate formation in atherosclerotic human coronary artery and rabbit aorta. J Clin Invest 1987; 79:170-174.

72. Freiman PC, Mitchell GC, Heistad DD, Armstrong ML, Harrison DG: Atherosclerosis imparis endothelium-dependent vascular relaxation to acetylcholine and thrombin in primates. Circ Res 1986; 58: 783-789.

100. Harrison DG, Freiman PC, Armstrong ML, et al.: Alterations of vascular reactivity in atherosclerosis. Circ Res 1987; 61 (Suppl. II): II-74-II-80.

117. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57:984-989.

148. Lüscher TF: Endothelial vasoactive substances and cardiovascular disease. Karger, Basel London New York Sydney München 1988.

155. McPherson DD, Hiratzka LF, Lamberth WC, et al: Delineation of the extent of coronary atherosclerosis by high-frequency epicardial echocardiography. N Engl J Med 1987; 316: 304-309.

159. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Supersensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm induced by intracoronary acetylcholine. Am J Cardiol 1988; 61: 77-82.

181. Osborne JA, Lento PH, Siegfried MR, Stahl GL, Fusman B, Lefer AM: Cardiovascular effects of acute hypercholesterolemia in rabbits. Reversal with lovastatin treatment. J Clin Invest 1989; 83:465-473.

146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315:1046-1051.

246. Werns SW, Walton JA, Hsia HH, Nabel EG, Sanz ML, Pitt B: Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989; 79: 287-291.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.


[58.] Bes/Fragment 070 01

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Untersuchte Arbeit:
Seite: 70, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 89, 90, 92, 93, Zeilen: 89: 25 ff.; 90: 1, 10 ff.; 92: 3 ff.; 93: 1-9
Außerdem wird das Ausmaß der arterio-sklerotischen Gefäßwandveränderungen durch die angiographische Darstellung unterschätzt.

Ferner gilt es zu bedenken, daß der Nettoeffekt von Acetylcholin von seiner intrakoronaren Konzentration abhängig ist, denn die EDRF-vermittelte Vasodilatation konkurriert mit der direkt-glattmuskulären Vasokonstriktion. Newman und Mitarbeiter konnten zeigen (94), daß es in normalen Herzkranzgefäßen von Patienten ohne jeden Hinweis auf das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit zu einer Dilatation bei einer Acetylcholin-Konzentration bis zu 10⁻⁶ M kommt, während Konzentrationen von 10⁻⁵ M bis 10⁻⁴ M zu einer Konstriktion des Gefäßes führten. Beide Arbeitsgruppen (92,93), die eine Konstriktion normaler Koronargefäße beobachteten, injizierten Acetylcholin als Bolus und erzielten somit sicherlich kurzfristig eine hohe intrakoronare Konzentration. Da es in den von diesen Autoren untersuchten Patientengruppen auch zum Auftreten erheblicher Bradykardien als Folge einer direkten Acetylcholinwirkung auf die AV-Überleitung kam, wird die o.g. Annahme zusätzlich bestärkt. Derartige Bradykardien wurden nämlich unter konstanter Acetylcholin-Infusion bis zu einer maximalen Konzentration von 10⁻⁶ M weder bei den Studien von Ludmer und Werns (19,59), noch während dieser Untersuchung beobachtet.

Das Ergebnis dieser Arbeit, daß intrakoronar injiziertes Acetylcholin eine endotheliale Funktionsstörung im Frühstadium der Arteriosklerose aufzudecken vermag, gewinnt im Rahmen der Untersuchungsergebnisse hypercholesterinämischer Patienten an besonderer Bedeutung. Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa haben ein hohes Risiko, schon in jungen Jahren eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß hohe LDL-Konzentrationen - wie sie bei den in dieser Arbeit untersuchten Patienten im Plasma Vorlagen - wahrscheinlich über einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus eine Hemmung der Acetylcholin-induzierten Relaxation bewirken und zudem zu einem Verlust der protektiven Endothelfunktion gegenüber vasokonstriktorischen Stimuli führen (95,96). Diese endothelialen Funktionsstörungen liegen sehr wahrscheinlich schon zu einem Zeitpunkt vor, an dem histologisch noch keine Gefäßwandveränderungen nachweisbar sind. Ob diese endothelvermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sicht-[barer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter diätetischer oder medikamentös cholesterinsenkender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten.


19. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

59. Werns SW, Walton JA, Hsia HH, Nabel EG, Sanz ML, Pitt B: Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989; 79: 287-291.

92. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary Injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57: 984-989.

93. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Supersensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm Induced by intracoronary acetylcholine. Am J Cardiol 1988; 61:77-82.

94. Newman CM, Hackett DR, Fryer M, El-Tamimi HM, Davies GJ, Maseri A: Dual effects of acetylcholine on angiographically normal coronary arteries in vivo (abstract). Circulation 1987; 76 (suppl IV): IV-238.

95. Andrews HE, Bruckdorfer KR, Dunn RC, Jacobs M: Low-density lipoproteins inhibit endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta. Nature 1987; 327: 237-239.

96. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Hypercholesterolemia causes generalized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in porcine arteries. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1402-1408.

Die angiographische Darstellung der Koronararterien unterschätzt in der Regel die Ausdehnung arteriosklerotischer Gefäßwandänderungen, da mit dieser Methode lediglich Veränderungen innerhalb des Gefäßlumens, nicht jedoch in der Gefäßwand selbst dargstellt werden

[Seite 90]

können.

[...]

Dem EDRF-vermittelten, vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin steht die direkte, konstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand Dem EDRF-vermittelten, vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin steht die direkte, konstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand gegenüber (77). Der Nettoeffekt ist somit abhängig von der intrakoronaren Konzentration von Acetylcholin. Newman und Mitarbeiter (173) konnten zeigen, daß es in normalen Herzkranzgefäßen von Patienten ohne jeden Hinweis für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit bis zu einer intrakoronaren Konzentration von 10⁻⁶M zu einer Vasodilatation, bei Acetylcholinkonzentrationen von 10⁻⁵M bis 10⁻⁴M jedoch zu einer Vasokonstriktion des Gefäßes kommt. Beide Arbeitsgruppen (117,159), die eine Vasokonstriktion normaler Koronargefäße beobachteten, injizierten Acetylcholin als Bolus und erzielten somit mit Sicherheit zumindest kurzfristig hohe intrakoronare Konzentrationen. Diese Annahme wird auch dadurch erhärtet, daß es in den von diesen Autoren untersuchten Patientengruppen zum Auftreten erheblicher Bradykardien als Folge einer direkten Acetylcholinwirkung auf die AV-Überleitung kam. Derartige Bradykardien wurden unter konstanter Acetylcholin-Infusion bis zu einer maximalen Konzentration von 10⁻⁶M weder bei unseren Patienten noch bei den Untersuchungen von Ludmer (146) und Werns (246) beobachtet.


[Seite 92]

Die intrakoronare Infusion von Acetylcholin ermöglicht somit die Erkennung einer endothelialen Funktionsstörung im Frühstadium der Arteriosklerose und bietet sich damit als wichtige Funktionsprüfung in der koronar angiographischen Diagnostik an.

Die Bedeutung einer derartigen koronaren Funktionsdiagnostik wird besonders eindrucksvoll, wenn man die Ergebnisse dieser Arbeit bei den Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa betrachtet, die ein hohes Risiko besitzen, schon in jüngeren Jahren eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln (230). Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß LDL-Konzentrationen, wie sie bei den in dieser Arbeit untersuchten Patienten im Plasma Vorlagen, wahrscheinlich über einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus eine Hemmung der Acetylcholin-induzierten Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur bewirken (4, 219). Diese endotheliale Funktionsstörung tritt im Tiermodell bei diätetisch induzierter Hypercholesterinämie bereits dann auf, wenn histologisch noch keine Gefäßwand- oder Endothelveränderungen nachweisbar sind (40,181). In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte darüberhinaus nachgewiesen werden, daß die Hypercholesterinämie zum Verlust der protektiven Funktion des Endothels gegenüber den bei Thrombozytenaktivierung und -Aggregation freigesetzten vasokonstriktorischen Stimuli führt (40, 102, 118, 147, 181,220,223,224). Diese endotheliale Funktionsstörung konnte deutlich verbessert und z.T. sogar aufgehoben werden durch eine Therapie dieser hypercholesterinämischen Versuchtstiere mit Lovastatin, einem seit kurzem auch klinisch zur Senkung der Blutserumcholesterinspiegel eingesetzten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, sowie durch die Verabreichung von Omega-Fettsäuren, der Hauptkomponente des Fischöls (99, 103, 181, 221, 222). Die Bedeutung erhöhter Cholesterinspiegel für die Entwicklung einer Koronarar-

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teriosklerose (230) sowie die Rolle einer Fischöl-reichen Diät für die Prävention der Arteriosklerose (138) sind allgemein bekannt. Die Acetylcholin-induzierte Vasokonstriktion der Koronararterien aller untersuchter Patienten mit Typ 13a Hypercholesterinämie in dieser Arbeit weist erstmalig nach, daß erhöhte LDL-Cholesterin-Serumspiegel auch in-vivo die Regulation des koronaren Vasomotorentonus stören können. Ob diese Endothel-vermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sichtbarer arteriosklerotischer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter entsprechender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten.


4. Andrews HE, Bruckdorfer KR, Dunn RC, Jacobs M: Low-density lipoproteins inhibit endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta. Nature 1987; 327:237-239.

40. Cohen RA, Zitnay KM, Haudenschild CC, Cunningham LD: Loss of selective endothelial cell vasoactive functions caused by hypercholesterolemia in pig coronary arteries. Circ Res 1988: 63: 903-910.

77. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

99. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC, Heistad DD: Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80:1808-1822.

102. Heistad DD, Armstrong ML, Marcus ML, Piegors DJ, Mark AL: Augmented response to vasoconstrictor stimuli in hypercholesterolemic and atherosclerotic monkeys. Circ Res 1984; 54: 711-718.

103. Heistad DD, Mark AL, Marcus ML, Piegors DJ, ArmstrongML [sic]: Dietary treatment of atherosclerosis abolishes hyperresponsiveness to serotonin: implications for vasospasm. Circ Res 1987; 61: 346-351.

117. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57:984-989.

118. Houston DS, Shepherd JT, Vanhoutte PM. Aggregating human platelets cause direct contraction and endothelium-dependent relaxation of isolated canine coronary arteries: role of serotonin, thromboxane A2 and adenine nucleotides. J Clin Invest 1986; 78: 539-544.

138. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenene-Coulander C: The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312: 1205-1209.

146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR [sic], Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315:1046-1051.

147. Lopez JAG, Armstrong ML, Piegors DJ, Heistad DD: Effect of early and advanced atherosclerosis on vascular responses to serotonin, thromboxane A2, and ADP. Circulation 1989; 79: 698-705.

159. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Supersensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm induced by intracoronary acetylcholine. Am J Cardiol 1988; 61: 77-82.

173. Newman CM, Hackett DR, Fryer M, El-Tamimi HM, Davies GJ, Maseri A: Dual effects of acetylcholine on angiographically normal coronary arteries in vivo (Abstract). Circulation 1987; 76 (Suppl. IV): IV-238.

181. Osborne JA, Lento PH, Siegfried MR, Stahl GL, Fusman B, Lefer AM: Cardiovascular effects of acute hypercholesterolemia in rabbits. Reversal with lovastatin treatment. J Clin Invest 1989; 83:465-473.

219. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Hypercholesterolemia causes generalized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in porcine arteries. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1402-1408.

220. Shimokawa H, Kim P, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in isolated basilar arteries of control and hypercholesterolemic pigs. Cire Res 1988; 63: 604-612.

221. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Dietary cod-liver oil improves endothelium-dependent responses in hypercholesterolemic and atherosclerotic porcine coronary arteries. Circulation 1988; 78:1421-1430.

222. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Dietary omega-3 fatty acids and endothelium-dependent relaxations in porcine coronary arteries. Am J Physiol 1989; 256: H968-H973.

223. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in isolated basilar arteries of control and hypercholesterolemic pigs. Circ Res 1988; 63: 604-612.

224. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Impaired endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets and related vasoactive substances in porcine coronary arteries in hyper-cholesterolemia and atherosclerosis. Circ Res 1989; 64:900-914.

230. Sternberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL: Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-924.

Anmerkungen

Textumstellungen und -formulierungen sowie etliche Referenzen - doch die eigentliche Schreibvorlage bleibt ungenannt.


[59.] Bes/Fragment 071 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 71, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 93, 94, Zeilen: 93: 6 ff.; 94: 1-15
[Ob diese endothelvermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sicht-]barer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter diätetischer oder medikamentös cholesterinsenkender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten.

Ebenso beachtenswert ist die Tatsache, daß intrakoronar infundiertes Acetylcholin bei beiden Patientengruppen zu einer Abnahme des koronaren Gefäßwiderstandes führte. Dies bedeutet, daß Acetylcholin in den intakten Gefäßsegmenten von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit eine unterschiedliche Wirkung auf epikardiale Leitungs- (Vasokonstriktion) und Widerstandsgefäße (Vasodilatation) hat.

Entsprechendes zeigen auch pathologisch-anatomische Befunde, die arteriosklerotische Gefäßwandveränderungen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur in den epikardialen Leitungsgefäßen nachweisen, während die Widerstandsgefäße arteriosklerosefrei bleiben. Diese Ergebnisse untermauern die Hypothese, daß die Konstriktion arteriosklerotischer epikardialer Koronararterien einen direkten Acetylcholin-Effekt bei ungenügender EDRF-Freisetzung darstellt. Dieser direkt vasokonstriktorische Effekt überspielt die durch Widerstandssenkung ausgelöste flußabhängige Dilatation der epikardialen Leitungsgefäße. Die Ursache der diskrepanten Acetylcholin-Wirkung auf Leitungs- und Widerstandsgefäße bei Patienten mit Arteriosklerose ist noch ungeklärt. Möglicherweise könnte aufgrund des im Vergleich zu größeren Arterien wesentlich günstigeren Verhältnisses von Endothelzellvolumen zu Muskelzellvolumen im Bereich der Mikrozirkulation EDRF wesentlich effektiver wirksam werden.

Beachtenswert ist der Umstand, daß die Acetylcholin-induzierte Widerstandssenkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie gegenüber Normalpatienten signifikant reduziert ist. Dies gilt als Hinweis dafür, daß eine LDL-Cholesterinerhöhung die endothelvermittelte Regulation des koronaren Gefäßtonus auch im Bereich der Widerstandsgefäße beeinflußt.

Die intrakoronare Gabe von Acetylcholin zur Beurteilung der Integrität der endothelvermittelten Vasomotorik liefert aber in jedem Fall die Voraussetzung zur klinischen Erfassung funktioneller Regulationsstörungen und deren potentieller therapeutischen Beeinflussung.

Ob diese Endothel-vermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sichtbarer arteriosklerotischer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter entsprechender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten. Die intrakoronare Infusion von Acetylcholin zur Beurteilung der Integrität der Endothel-vermittelten Vasomotorik liefert jedoch die Voraussetzung zur klinischen Erfassung funktioneller Regulationsstörungen und deren potentieller therapeutischer Beeinflussung, auch wenn angiographisch noch keine Veränderungen an den Koronararterien sichtbar sind.

Intrakoronar infundiertes Acetylcholin führte in meinen Untersuchungen sowohl bei den Normalpatienten als auch bei den Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer Abnahme des Koronargefäß Widerstandes als Ausdruck einer Dilatation der Widerstandsgefäße. Experimentelle und klinische Untersuchungen (74, 92, 110, 231, 232) bestätigten, daß diese Effekte ebenfalls Endothel-abhängig sind. Acetylcholin hat somit im intakten Koronarsystem von Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine unterschiedliche Wirkung auf epikardiale Leitungs- und Widerstandsgefäße. Während epikardiale Arterien auf Acetylcholin konstringieren, reagieren Widerstandsgefäße mit einer Dilatation. Dies entspricht auch pathologisch-anatomischen Befunden, die zeigen, daß arteriosklerotische Gefäßwandveränderungen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit auf die epikardialen Leitungsgefäße beschränkt bleiben, während sich in den Widerstandsgefäßen keine arteriosklerotischen Läsionen entwickeln. Diese Befunde untermauern auch die Hypothese, daß die Vasokon-

[Seite 94]

striktion arteriosklerotischer, epikardialer Koronararterien einen direkten Acetylcholin-Effekt bei ungenügender Freisetzung von EDRF darstellt. Dieser direkt vasokonstriktorische Effekt überspielt die durch die Widerstandssenkung ausgelöste Fluß-abhängige Vasodilatation der epikardialen Leitungsgefäße. Die Ursache der diskrepanten Wirkung von Acetylcholin auf Leitungs- und Widerstandsgefäße bei Patienten mit Arteriosklerose ist ungeklärt. Möglicherweise könnte aufgrund des im Vergleich zu großen Arterien wesentlich günstigeren Verhältnisses von Endothelzellvolumen zu Muskelzellvolumen im Bereich der Mikrozirkulation EDRF wesentlich effektiver wirksam werden.

Interessanterweise ist die Acetylcholin-induzierte Widerstandssenkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie jedoch signifikant reduziert gegenüber den Normalpatienten als Zeichen dafür, daß eine LDL-Cholesterinerhöhung die Endothel-vermittelte Regulation des koronaren Gefäßtonus auch im Bereich der Widerstandsgefäße beeinflußt.


74. Furchgott RF, Carvalho MH, Khan MT, Matsunaga K: Evidence for endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels by acetylcholine. Blood Vessels 1987; 24:145-149.

92. Griffith TM, Edwards DH, Davies RLI, Harrison TJ, Evans KT: EDRF coordinates the behaviour of vascular resistance vessels. Nature 1987; 329: 442-45.

110. Hodgson JMcB [sic], Marshall J [sic]: Direct vasoconstriction and endothelium-dependent vasodilation. Mechanisms of acetylcholine effects on coronary flow and arterial diameter in patients with nonstenotic coronary arteries. Circulation 1989; 79:1043-1051.

231. Stewart DJ, Münzel T, Bassenge E: Reversal of acetylcholine-induced coronary resistance vessel dilation by hemoglobin. Eur J Pharmacol 1987; 136:239-242.

232. Stewart DJ, Pohl U, Bassenge E: Free radicals inhibit endothelium-dependent dilation in the coronary resistance bed. Am J Physiol 1988; 255: H765-H769.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Der übernommene Inhalt wird teilweise umgestellt.


[60.] Bes/Fragment 072 01

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 72, Zeilen: 1-11, 15-20, 26-29
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 109, 110, Zeilen: 109: 14 ff.; 110: 1 ff.
7.2. Klinische Bedeutung und Ausblick

Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß die intrakoronare Gabe von Acetylcholin es ermöglicht, bereits im Frühstadium der Arteriosklerose-Entwicklung eine endotheliale Funktionsstörung zu erkennen. Diese Methode stellt damit ein bedeutendes Verfahren zur koronaren Funktionsdiagnostik in Ergänzung zu der morphologischen Beurteilung des Koronarsystems durch die Koronarangiographie dar.

Die "Cold-Pressor"-Stimulation, die ohne größeren Aufwand im Rahmen einer routinemäßigen diagnostischen Herzkatheteruntersuchung durchgeführt werden kann, gibt wichtige Hinweise auf die Beteiligung endothelvermittelter Einflüsse auf die Regulation des koronaren Gefäßsystems unter Sympathikusaktivierung.

[...]

Die gestörte Regulation bei endothelialer Dysfunktion erfährt bei der Zunahme des Gefäßtonus bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besondere Bedeutung, da sie zu Symptomen einer stabilen ’Angina Pectoris’ oder gar eines akuten ischämischen Syndroms führen kann.

Die Beurteilung der endothelvermittelten Regulationsmechanismen bietet sich ebenso zur Erfassung potentieller Effekte von therapeutischen Maßnahmen an. [...]

Sind aber arteriosklerotische Gefäßveränderungen bereits angiographisch nachweisbar und somit die ’Restitutio ad integrum’ der Endothelfunktion nicht mehr zu erwarten, so gilt es, die Freisetzung von vasokonstriktorischen Stimuli zu minimieren.

4.6. Diagnostische und therapeutische Implikationen

Die Ergebnisse meiner Untersuchungen zeigen, daß die intrakoronare Infusion von Acetylcholin bereits im Frühstadium der Arteriosklerose-Entwicklung die Erkennung einer endothelialen Funktionsstörung ermöglicht. Diese Methode stellt damit eine [sic] bedeutendes Verfahren zur koronaren Funktionsdiagnostik in Ergänzung zu der morphologischen Beurteilung des Koronarsystems durch die Koronarangiographie dar. Die "cold-pressor"-Stimulation, die ohne größeren Aufwand im Rahmen einer routinemäßigen diagnostischen Herzkatheteruntersuchung durchgeführt werden kann, gibt wichtige Hinweise auf die Beteiligung Endothel-vermittelter Einflüsse auf die Autoregulation des koronare [sic] Gefäßsystems unter Sympathikusaktivierung. Die gestörte Autoregulation bei endothelialer Dysfunktion unterstreicht die Bedeutung einer Zunahme des Gefäßtonus für die wechselnde Symptomatik der Patienten mit koronarer

[Seite 110]

Herzkrankheit von der stabilen Angina pectoris bis hin zu den akuten ischämischen Syndromen.

[...]

Die Beurteilung Endothel-vermittelter Regulationsmechanismen bietet sich zur Erfassung potentieller Effekte präventiver therapeutischer Maßnahmen an, bevor angiographisch sichtbare Gefäßveränderungen eingetreten sind. [...]

Sind bereits arteriosklerotische Gefäßveränderungen angiographisch nachweisbar, ist eine Restitutio der Endothelfunktion nicht zu erwarten. Das therapeutische Augenmerk muß dann ganz auf die Verhinderung der Freisetzung vasokonstriktorischer Stimuli bzw. deren Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur gerichtet sein.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Verbesserungen auf Seiten der Doktorarbeit ("Diese Methode stellt damit ein bedeutendes Verfahren" vs. "Diese Methode stellt damit eine bedeutendes Verfahren", "Einflüsse auf die Autoregulation des koronaren Gefäßsystems" vs. "Einflüsse auf die Autoregulation des koronare Gefäßsystems") weisen darauf hin, dass dem Doktoranden die Habilitationsschrift vorlag.


[61.] Bes/Fragment 074 26

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 74, Zeilen: 26-30
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 81, Zeilen: 18-22
Diese Befunde weisen darauf hin, daß die funktionelle Integrität der Endothelzellschicht den wesentlichen Faktor einer adäquaten koronaren Regulation darstellt. Sie ist die Antwort auf eine Sympathikus-Stimulation mit simultaner Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches und Aktivierung kardialer adrenerger Rezeptoren. Die funktionelle Integrität der Endothelfunktion erwies sich in den durchgeführten Untersuchungen als wesentliche Determinante einer adäquaten koronaren Widerstandsregulation im Gefolge einer Sympathikus-Stimulation mit simultaner Zunahme des myokardialen Sauerstoffverbrauches und kardialer adrenerger Rezeptor-Stimulation.
Anmerkungen

Kein Hinweis auf eine Quelle.

Übernahme aus dem Diskussionteil der Quelle in den Zusammenfassungsteil der untersuchten Arbeit.


[62.] Bes/Fragment 075 04

Verschleierung
Untersuchte Arbeit:
Seite: 75, Zeilen: 4-9, 18-24
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 74, 75, Zeilen: 74: 9 ff.; 75: 1 f.; 45: 14-21
Die dilatatorische Reaktion normaler epikardialer Koronararterien auf "Cold-Pressor"-Stimulation dürfte unter anderem durch die Zunahme des koronaren Blutflusses bedingt sein. Schon im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Anpassung des Gefäßtonus entsprechend dem koronaren Perfusionsdruck und den metabolischen Erfordernissen reduziert. [...]

[...]

Intrakoronar infundiertes Acetylcholin löst dosisabhängig bei Normalpatienten eine deutliche Vasodilatation epikardialer Leitungsgefäße mit begleitender ausgeprägter Widerstandssenkung und Blutflußzunahme aus (Gruppe 1c: N = 11; Gefäßwiderstandsindex-Abnahme 66,5 ± 8,8%; Blutflußindex-Zunahme 219,7 ± 90 %). Bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit oder mit einer Fettstoffwechselstörung kommt es trotz Widerstandssenkung und Blutflußzunahme zu einer ausgeprägten Vasokonstriktion.

[Seite 74]

Zusammenfassend stellt die Zunahme des koronaren Blutflusses die wesentliche Determinante der vasodilatatorischen Reaktion normaler epikardialer Koronararterien auf "cold-pressor"-Stimulation dar. Schon im Frühstadium der Arteriosklerose ist diese Anpassung des Gefäßtonus entsprechend dem Fül-

[Seite 75]

lungsdruck und den metabolischen Erfordernissen unter Sympathikus-Stimulation ausgefallen.


[Seite 45]

Zusammenfassend löst intrakoronar infundiertes Acetycholin bei Normalpatienten dosisabhängig eine deutliche Vasodilatation epikardialer Leitungsgefäße mit begleitender ausgeprägter Widerstandssenkung und Blutflußzunahme aus. Im Gegensatz dazu führt Acetylcholin jedoch trotz Widerstandssenkung und Blutflußzunahme zu einer ausgeprägten Vasokonstriktion epikardialer Leitungsarterien sowohl bei Patienten im Frühstadium der koronaren Herzkrankheit als auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörung ohne angiographische Zeichen einer Koronararteriensklerose.

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.


Quellen

[1.] Quelle:Bes/Zeiher 1989

Autor     Andreas M. Zeiher
Titel    Endothel-vermittelte Regulation des koronaren Gefäßsystems. Untersuchung physiologischer und pathologischer Regulation bei Patienten mit normalen und arteriosklerotisch veränderten Herzkranzgefäßen
Ort    Freiburg
Jahr    1989
Umfang    130 S.
Anmerkung    Freiburg, Univ., Habil.-Schr., 1989 (bzw. 1990 lt. [1])

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein