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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Langerhans123
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1 ff
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 3, 4, 91, Zeilen: 3: 15ff, 4: 1-23, 91: 1-6
2.1.1. Endothelialer relaxierender Faktor (EDRF)

Furchgott und Zawadzki postulierten 1980 erstmalig einen endothelialen regierenden Faktor (Endothelial-Derived-Relaxing-Factor = EDRF). Sie hatten aufgrund ihrer Arbeiten an Gefäßsegmenten verschiedener Tierspezies nachgewiesen, daß nach mechanischer oder enzymatischer Endothelentfernung eine Acetylcholin-induzierte Relaxation aufgehoben war (4,5).

Bis zu diesem Zeitpunkt war lediglich bekannt, daß das Endothel Hauptbildungsort einiger vasoaktiver Prostaglandine ist, deren Hauptmetabolit ‘Prostazyklin’ v.a. eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung besitzt (15,16,17). Der "neue" vasomotorische Regulationsmechanismus unterschied sich von den bis dahin gewonnenen Ergebnissen in der Art, daß die Blockierung der Prostazyklinproduktion durch Zyklooxygenase-Hemmer auf die Gefäßmodulation keinen Einfluß hatte. Mit Hilfe des kompetitiven Antagonisten Atropin konnte der endotheliale Acetylcholin-Rezeptor als ’muskarinartig’ identifiziert werden (11). Inzwischen konnten auch durch Infusion EDRF-freisetzender Substanzen endothelvermittelte Dilatationsmechanismen ’in vivo’ demonstriert werden, so daß die Sekretion von EDRF in Widerstands- und Leitungsgefäßen als gesichert gilt und kein ausschließliches ’in vitro’-Phänomen darstellt (18,19,20).

Heute wird mehrheitlich angenommen, daß Stickstoffmonoxid (NO) das aktive Wirkprinzip von EDRF ist, auch wenn bisher offen bleiben muß, ob EDRF als freies Stickstoffmonoxid sezerniert wird oder an ein Trägermolekül gebunden ist. EDRF zeigt viele biochemische und pharmakologische Gemeinsamkeiten mit NO, wie z.B. eine sehr kurze Halbwertszeit und ausgeprägtes vasodilatatorisches Verhalten (21). Neben der kurzen biologischen Halbwertszeit dürfte v.a. die rasche Inaktivierung durch Hämoglobin sowie die Bindung an Albumin wesentlich dazu beitragen, daß ’in vivo’ die Wirkung des luminal freigesetzten EDRF streng lokal auf den Ort der Stimulation begrenzt ist. Insgesamt ist davon auszugehen, daß diese luminale EDRF-Freisetzung eher ein Begleitphänomen einer wesentlich stärkeren abluminal - d.h. mediawärts - gerichteten EDRF-Freisetzung darstellt (22).


4. Furchgott RF, Zawadzkl JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

5. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

11. Miigge A, Förstermann U, Lichtlen PR: Endotheliale Funktionen bei kardiovaskulären Erkrankungen. Z Kardiol 1989; 78:147-160.

15. Moncada S, Vane JR: Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979; 30: 293-331.

16. Kulkarni PS, Roberts R, Needleman P: Paradoxical endogenous synthesis of a coronary dilating substance from arachidonate. Prostaglandins 1976; 12:337-353.

17. Moncada S: Biological importance of prostacyclin. Br J Pharmacol 1982; 76:3-31.

18. Förstermann U, Dudel C, Frölich JC: Endothelium-derived relaxing factor is likely to modulate the tone of resistence arteries in rabbit hindlimb in vivo. J Pharm Exp Ther 1987, 243.1055-1061.

19. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

20. Pohl U, Dezsi L, Simon B, Buse R: Selective inhibition of endothelium-dependent dilatation in resistancce-sized vessels in vivo. Am J Physiol 1987; 253: H234-H239.

21. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS, Chaudhuri G: Pharmacological evidence that endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide: use of pyrogallol and superoxide dismutase to study endothelium-dependent and nitric oxide-elicited vascular smooth muscle relaxation. J Pharm Exp Ther 1988; 244:181 -189.

22. Bassenge E, Busse R, Pohl R: AbluminaJ release and asymmetrical response of the rabbit arterial wall to endothelium-derived relaxing factor. Circ Res 1987; 61 (suppl.ll): II-68-II-73.

Neben der Tatsache, daß die Endothelzellen eine Vielzahl von Synthese-, Sekretions- und Abbaufunktionen erfüllen, wurde erst 1980 von Furchgott und Zawadzki (76) eine ganz besondere Rolle des Endothels in der Regulation des lokalen Gefäßtonus entdeckt. Bis zu dieser Zeit war zwar bekannt, daß das Endothel Hauptbildungsort einer Reihe vasoaktiver Prostaglandine ist, deren Hauptmetabolit Prostazyklin neben seiner antiaggregatorischen Wirkung auf Thrombozyten auch eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung besitzt (14, 162, 213, 139). So beschrieben diese Autoren (76) jedoch ein grundsätzlich neues Phänomen endothelial vermittelter Gefäßtonusmodulation. An vorkontrahi erten Streifen und Ringpräparaten von Gefäßen verschiedener Tierspezies konnten sie zeigen, daß die durch Acetylcholin-induzierte Relaxation nur in Gegenwart eines funktionell intakten Endothels

[Seite 4]

auslösbar ist. Mechanische oder enzymatische Endothelentfernung führte zu einer vollständigen Aufhebung dieser Relaxation. Die Blockierung der Prostazyklinproduktion durch Zyklooxygenase-Hemmer hatte keinen Einfluß auf die Relaxation; jedoch konnte mit Hilfe des kompetitiven Antagonisten Atropin der endotheliale Acetylcholinrezeptor als muscarin-artiger Rezeptor identifiziert werden. Die Autoren postulierten, daß ein humoraler, vom Endothel gebildeter Faktor diese glattmuskuläre Relaxation auslöst, und nannten diesen "endothelium-cerived relaxing factor" (EDRF).

1.1.1. Endothelialer, regierender Faktor (EDRF)

In der Folgezeit wurden dann für eine Reihe weiterer endogener und exogener Substanzen sowie auch physiologischer Stimuli Endothel-abhängige Relaxationsmechanismen an in-vitro Präparaten von Arterien verschiedener Tierspezies und auch des Menschen beschrieben (77,240). Schließlich konnten auch durch Infusion von EDRF-freisetzenden Substanzen in verschiedene Gefäßgebiete Endothel-abhängige Dilatationsmechanismen sowohl von Widerstands- als auch von Leitungsgefäßen in-vivo demonstriert (5,27, 66,146,186, 187) und damit der Nachweis erbracht werden, daß die Freisetzung von EDRF auch in-vivo stattfindet und nicht nur ein in-vitro Phänomen darstellt.

Heute wird mehrheitlich angenommen, daß das aktive Wirkprinzip von j EDRF Stickstoffmonoxid (NO) ist, auch wenn offen bleiben muß, ob EDRF als freies NO sezemiert wird oder an ein Trägermolekül gebunden ist. EDRF zeigt viele biochemische und pharmakologische Gemeinsamkeiten mit NO (75,124, 125,183).

[Seite 91]

Der Mechanismus der Acetylcholin-vermittelten Vasodilatation normaler sowie der Vasokonstriktion arteriosklerotischer Koronargefäße lässt sich im intakten Koronarkreislauf bei Patienten nicht direkt nachweisen, da NO als ein aktives Wirkungsprinzip von EDRF aufgrund der physikalischen Instabilität, der extrem kurzen Halbwertszeit sowie der überwiegend abluminalen Freisetzung im fließenden Blutstrom nicht messbar ist.


5. Angus JA, Campeil GR, Cocks TM, Manderson JA: Vasodilation by acetylcholine is endo-thelium-dependent: A study by sonomicrometry in canine femoral artery in vivo. J Physiol 1983: 344: 209-222.

14. Bassenge E, Busse R: Endothelial modulation of coronary tone. Progr Cardiovasc Dis 1988; 30:349-380.

27. Brum JM, Sufan Q, Lane G, Bove AA: Increased vasoconstrictor activity of proximal coronary arteries with endothelial damage in intact dogs. Circulation 1984; 70:1066-1073.

66. Förstermann U, Dudel C, Frölich JC: Endothelium-derived relaxing factor is likely to modulate the tone of resistence arteries in rabbit hindlimb in vivo. J Pharm Exp Ther 1987; 243: 1055-1061.

75. Furchgott RF, Kahn MT, Jothianandan D: Comparison of endothelium-dependent relaxation and nitric oxide-induced relaxation in rabbit aorta. Fed Proc 1987; 46: 396A (Abstract).

76. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-376.

77. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

124. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS, Chaudhuri G: Pharmacological evidence that endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide: use of pyrogallol and superoxide dismu- tase to study endothelium-dependent and nitric oxide-elicited vascular smooth muscle relaxation. J Pharm Exp Ther 1988; 244:181-189.

125. Ignarro U, Byrns RE, Buga GM, Wood KS: Endothelium-derived relaxing factor from pul-monary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987; 61:866-879.

139. Kulkarni PS, Roberts R, Needleman P: Paradoxical endogenous synthesis of a coronary dilating substance from arachidonate. Prostaglandins 1976; 12:337-353.

146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Para-doxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl I Med 1986; 315:1046-1051.

162. Moncada S, Vane JR: Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979; 30:293-331.

183. Palmer RMJ, Errige AG, Moncada S: Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derivd relaxing factor. Nature 1987; 327:524-526.

186. Pohl U, Dezsi L, Simon B, Busse R: Selective inhibition of endothelium-dependent dilatation in resistance-sized vessels in vivo. Am J Physiol 1987; 253: H234-H239.

187. Pohl U, Holtz J, Busse R, Bassenge E: Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8: 37-44.

213. Schrör K: Prostaglandins, other eicosanoids and endothelial cells. Basic Res Cardiol 1985; 80:502-514.

240. Vanhoutte PM, Rimele TJ: Role of the endothelium in the control of vascular smooth muscle function. J Physiol (Paris) 1983; 78: 681-686.

Anmerkungen
Sichter
(Langerhans123)

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