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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Langerhans123
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 70, Zeilen: 3ff
Quelle: Zeiher 1989
Seite(n): 90, 92, 93, Zeilen: 90: 11ff, 92: 3ff, 93: 1-9
Ferner gilt es zu bedenken, daß der Nettoeffekt von Acetylcholin von seiner intrakoronaren Konzentration abhängig ist, denn die EDRF-vermittelte Vasodilatation konkurriert mit der direkt-glattmuskulären Vasokonstriktion. Newman und Mitarbeiter konnten zeigen (94), daß es in normalen Herzkranzgefäßen von Patienten ohne jeden Hinweis auf das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit zu einer Dilatation bei einer Acetylcholin-Konzentration bis zu 10⁻⁶ M kommt, während Konzentrationen von 10⁻⁵ M bis 10⁻⁴ M zu einer Konstriktion des Gefäßes führten. Beide Arbeitsgruppen (92,93), die eine Konstriktion normaler Koronargefäße beobachteten, injizierten Acetylcholin als Bolus und erzielten somit sicherlich kurzfristig eine hohe intrakoronare Konzentration. Da es in den von diesen Autoren untersuchten Patientengruppen auch zum Auftreten erheblicher Bradykardien als Folge einer direkten Acetylcholinwirkung auf die AV-Überleitung kam, wird die o.g. Annahme zusätzlich bestärkt. Derartige Bradykardien wurden nämlich unter konstanter Acetylcholin-Infusion bis zu einer maximalen Konzentration von 10⁻⁶ M weder bei den Studien von Ludmer und Werns (19,59), noch während dieser Untersuchung beobachtet.

Das Ergebnis dieser Arbeit, daß intrakoronar injiziertes Acetylcholin eine endotheliale Funktionsstörung im Frühstadium der Arteriosklerose aufzudecken vermag, gewinnt im Rahmen der Untersuchungsergebnisse hypercholesterinämischer Patienten an besonderer Bedeutung. Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa haben ein hohes Risiko, schon in jungen Jahren eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß hohe LDL-Konzentrationen - wie sie bei den in dieser Arbeit untersuchten Patienten im Plasma Vorlagen - wahrscheinlich über einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus eine Hemmung der Acetylcholin-induzierten Relaxation bewirken und zudem zu einem Verlust der protektiven Endothelfunktion gegenüber vasokonstriktorischen Stimuli führen (95,96). Diese endothelialen Funktionsstörungen liegen sehr wahrscheinlich schon zu einem Zeitpunkt vor, an dem histologisch noch keine Gefäßwandveränderungen nachweisbar sind. Ob diese endothelvermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sicht- (barer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter diätetischer oder medikamentös cholesterinsenkender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten.)


19. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-1051

59. Werns SW, Walton JA, Hsia HH, Nabel EG, Sanz ML, Pitt B: Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989; 79: 287-291.

92. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary Injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57: 984-989.

93. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Supersensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm Induced by intracoronary acetylcholine. Am J Cardiol 1988; 61:77-82.

94. Newman CM, Hackett DR, Fryer M, El-Tamimi HM, Davies GJ, Maseri A: Dual effects of acetylcholine on angiographically normal coronary arteries in vivo (abstract). Circulation 1987; 76 (suppl IV): IV-238.

95. Andrews HE, Bruckdorfer KR, Dunn RC, Jacobs M: Low-density lipoproteins inhibit endothelium- dependent relaxation in rabbit aorta. Nature 1987; 327: 237-239.

96. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Hypercholesterolemia causes generalized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in porcine arteries. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 1402-1408.

Dem EDRF-vermittelten, vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin steht die direkte, konstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand Dem EDRF-vermittelten, vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin steht die direkte, konstriktorische Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand gegenüber (77). Der Nettoeffekt ist somit abhängig von der intrakoronaren Konzentration von Acetylcholin. Newman und Mitarbeiter (173) konnten zeigen, daß es in normalen Herzkranzgefäßen von Patienten ohne jeden Hinweis für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit bis zu einer intrakoronaren Konzentration von 10⁻⁶M zu einer Vasodilatation, bei Acetylcholinkonzentrationen von 10⁻⁵M bis 10⁻⁴M jedoch zu einer Vasokonstriktion des Gefäßes kommt. Beide Arbeitsgruppen (117,159), die eine Vasokonstriktion normaler Koronargefäße beobachteten, injizierten Acetylcholin als Bolus und erzielten somit mit Sicherheit zumindest kurzfristig hohe intrakoronare Konzentrationen. Diese Annahme wird auch dadurch erhärtet, daß es in den von diesen Autoren untersuchten Patientengruppen zum Auftreten erheblicher Bradykardien als Folge einer direkten Acetylcholinwirkung auf die AV-Überleitung kam. Derartige Bradykardien wurden unter konstanter Acetylcholin-Infusion bis zu einer maximalen Konzentration von 10⁻⁶M weder bei unseren Patienten noch bei den Untersuchungen von Ludmer (146) und Werns (246) beobachtet.

[S.92]

Die intrakoronare Infusion von Acetylcholin ermöglicht somit die Erkennung einer endothelialen Funktionsstörung im Frühstadium der Arteriosklerose und bietet sich damit als wichtige Funktionsprüfung in der koronar angiographischen Diagnostik an. Die Bedeutung einer derartigen koronaren Funktionsdiagnostik wird besonders eindrucksvoll, wenn man die Ergebnisse dieser Arbeit bei den Patienten mit Hypercholesterinämie Typ IIa betrachtet, die ein hohes Risiko besitzen, schon in jüngeren Jahren eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln (230). Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß LDL-Konzentrationen, wie sie bei den in dieser Arbeit untersuchten Patienten im Plasma Vorlagen, wahrscheinlich über einen Rezeptor-vermittelten Mechanismus eine Hemmung der Acetylcholin-induzierten Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur bewirken (4, 219). Diese endotheliale Funktionsstörung tritt im Tiermodell bei diätetisch induzierter Hypercholesterinämie bereits dann auf, wenn histologisch noch keine Gefäßwand- oder Endothelveränderungen nachweisbar sind (40,181). In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte darüberhinaus nachgewiesen werden, daß die Hypercholesterinämie zum Verlust der protektiven Funktion des Endothels gegenüber den bei Thrombozytenaktivierung und -Aggregation freigesetzten vasokonstriktorischen Stimuli führt (40, 102, 118, 147, 181,220,223,224). Diese endotheliale Funktionsstörung konnte deutlich verbessert und z.T. sogar aufgehoben werden durch eine Therapie dieser hypercholesterinämischen Versuchtstiere mit Lovastatin, einem seit kurzem auch klinisch zur Senkung der Blutserumcholesterinspiegel eingesetzten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, sowie durch die Verabreichung von Omega-Fettsäuren, der Hauptkomponente des Fischöls (99, 103, 181, 221, 222). Die Bedeutung erhöhter Cholesterinspiegel für die Entwicklung einer Koronarar

[S.93]

teriosklerose (230) sowie die Rolle einer Fischöl-reichen Diät für die Prävention der Arteriosklerose (138) sind allgemein bekannt. Die Acetylcholin-induzierte Vasokonstriktion der Koronararterien aller untersuchter Patienten mit Typ 13a Hypercholesterinämie in dieser Arbeit weist erstmalig nach, daß erhöhte LDL-Cholesterin-Serumspiegel auch in-vivo die Regulation des koronaren Vasomotorentonus stören können. Ob diese Endothel-vermittelte Funktionsstörung, die der Entwicklung morphologisch sichtbarer arteriosklerotischer Gefäßwandläsionen vorausgeht, unter entsprechender Therapie reversibel ist, bleibt abzuwarten.


4. Andrews HE, Bruckdorfer KR, Dunn RC, Jacobs M: Low-density lipoproteins inhibit endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta. Nature 1987; 327:237-239.

40. Cohen RA, Zitnay KM, Haudenschild CC, Cunningham LD: Loss of selective endothelial cell vasoactive functions caused by hypercholesterolemia in pig coronary arteries. Circ Res 1988: 63: 903-910.

77. Furchgott RF: Role of endothelium in response of vascular smooth muscle. Circ Res 1983; 53: 557-573.

99. Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC, Heistad DD: Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest 1987; 80:1808-1822.

102. Heistad DD, Armstrong ML, Marcus ML, Piegors DJ, Mark AL: Augmented response to vasoconstrictor stimuli in hypercholesterolemic and atherosclerotic monkeys. Circ Res 1984; 54: 711-718.

103. Heistad DD, Mark AL, Marcus ML, Piegors DJ, ArmstrongML: Dietary treatment of atherosclerosis abolishes hyperresponsiveness to serotonin: implications for vasospasm. Circ Res 1987; 61: 346-351.

117. Horio Y, Yasue H, Rokutanda M, Nakamura N, Ogawa H, Takaoka K, Matsuyama K, Kimura T: Effects of intracoronary injection of acetylcholine on coronary arterial diameter. Am J Cardiol 1986; 57:984-989.

118. Houston DS, Shepherd JT, Vanhoutte PM. Aggregating human platelets cause direct contraction and endothelium-dependent relaxation of isolated canine coronary arteries: role of serotonin, thromboxane A2 and adenine nucleotides. J Clin Invest 1986; 78: 539-544.

138. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenene-Coulander C: The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312: 1205-1209.

146. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, WayneRR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P: Paradoxical vascoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl I Med 1986; 315:1046-1051.

147. Lopez JAG, Armstrong ML, Piegors DJ, Heistad DD: Effect of early and advanced atherosclerosis on vascular responses to serotonin, thromboxane A2, and ADP. Circulation 1989; 79: 698-705.

159. Miwa K, Goto M, Lee JD, Matsuyama F, Shimizu H, Kato T, Hara A, Nakamura T: Super-sensitivity of coronary arteries in variant angina to spasm induced by intracoronary acetyl-choline. Am J Cardiol 1988; 61: 77-82.

173. Newman CM, Hackett DR, Fryer M, El-Tamimi HM, Davies GJ, Maseri A: Dual effects of acetylcholine on angjographically normal coronary arteries in vivo (Abstract). Circulation 1987; 76 (Suppl. TV): TV-238.

181. Osborne JA, Lento PH, Siegfried MR, Stahl GL, Fusman B, Lefer AM: Cardiovascular effects of acute hypercholesterolemia in rabbits. Reversal with lovastatin treatment. J Clin Invest 1989; 83:465-473.

219. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Hypercholesterolemia causes generalized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in porcine arteries. J Am Coll Cardiol 1989; 13:1402-1408.

220. Shimokawa H, Kim P, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in isolated basilar arteries of control and hypercholesterolemic pigs. Cire Res 1988; 63: 604-612.

221. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Dietary cod-liver oil improves endothelium-dependent responses in hypercholesterolemic and atherosclerotic porcine coronary arteries. Circulation 1988; 78:1421-1430.

222. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Dietary omega-3 fatty acids and endothelium-dependent relaxations in porcine coronary arteries. Am J Physiol 1989; 256: H968-H973.

223. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets in isolated basilar arteries of control and hypercholesterolemic pigs. Circ Res 1988; 63: 604- 612.

224. Shimokawa H, Vanhoutte PM: Impaired endothelium-dependent relaxation to aggregating platelets and related vasoactive substances in porcine coronary arteries in hyper-cholesterolemia and atherosclerosis. Circ Res 1989; 64:900-914.


230. Sternberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL: Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989; 320: 915-924.

246. Wems SW, Walton JA, Hsia HH, Nabel EG, Sanz ML, Pitt B: Evidence of endothelial dys-function in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989; 79: 287-291.

Anmerkungen
Sichter
(Langerhans123)

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