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| Untersuchte Arbeit: Seite: 38, Zeilen: 12-39 |
Quelle: Kuehn 2008 Seite(n): 34, 35, Zeilen: 34: 13ff; 35: 1ff |
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| STIEF & TAHER ET AL. (1995) zeigten in Organbad-Experimenten eine Antagonisierung der tonischen, durch KCl induzierten Kontraktion zirkulärer Gewebesegmente durch Rolipram, einen Inhibitor der cAMP-spezifischen PDE4 (64). Die Hypothese, daß die nitrinerge, von NO und cGMP abhängige Signaltransduktion an der Antagonisierung der kontraktilen Aktivität des Ureters beteiligt ist, war die Rationale für funktionelle Experimente mit selektiven Inhibitoren der cGMP-spezifischen PDE5. KÜHN ET AL. (2000) beschreiben eine Reversion der Tension der Gewebesegmente in Gegenwart der PDE5-Inhibitoren BAY 12-7715 und E 4021, die von ihnen bestimmten EC50-Werte der Substanzwirkungen lagen jedoch im oberen mikromolaren Bereich (BAY 12-7715 = 20 μM, E 4021 = 50 μM) (65). SAIGHI ET AL. (2000) registrierten nach kumulativer Gabe von Zaprinast (M&B 22984, 10 nM - 100 μM), das als Inhibitor der cGMP-spezifischen PDE5 und der sowohl cAMP als auch cGMP hydrolisierenden PDE1 charakterisiert ist, nur eine marginale Reversion des Tonus isolierter proximaler Segmente des Ureters, beobachteten allerdings eine Potenzierung der relaxierenden Wirkung des Nitrovasodilators (NO-Donors) Na+-Nitroprussid in Gegenwart des PDE-Inhibitors (66). Auch GRATZKE ET AL. (2006), die ebenfalls mit der Organbad-Methode die Effekte der PDE5-Inhibitoren Zaprinast, Tadalafil, Sildenafil und Vardenafil auf den humanen Ureter untersuchten, beschreiben nur geringe In vitro-Effekte dieser Substanzen auf die tonische Kontraktion der glatten Muskulatur. Keine der von ihnen verwendeten Substanzen führte zu einer 50%igen Reversion des initialen Tonus (EC50) der zirkulären Uretersegmente, sie bestimmten für das Tadalafil einen Rmax von lediglich 6.0 ± 4%, für das Sildenafil ergab sich ein Wert von 20 ± 4%, für Vardenafil betrug dieser 23 ± 12%. (67). In diesem Zusammenhang ist jedoch zu berücksichtigen, daß die pharmakologische Wirkung eines PDE-Inhibitors im Gegensatz zu der eines K+-Kanalöffners durch die Akkumulation der zyklischen Nukleosidmonophosphate cAMP oder cGMP vermittelt wird. Da der Umsatz zyklischer Nukleotide in isolierten Segmenten glattmuskulärer Organe gering ist, können durchaus superphysiologische Konzentrationen eines PDE-Inhibitors notwendig sein, um eine Gewebereaktion zu induzieren. Da ein Organsystem In vivo durch eine höhere Nettoproduktion zyklischer Nukleotide charakterisiert ist, kann die Wirkung eines PDE-Inhibitors deshalb wesentlich ausgeprägter sein (68,69).
64. Stief C.G., Taher A., Meyer M., Schulz-Knappe P., Becker A., Truss M.C., Ückert S., Forssmann W.G., Jonas U. (1995) Phosphodiesterase isoenzymes in human ureteral smooth muscle: identification, characterization, and functional effects of various phosphodiesterase inhibitors in vitro. Urol. Int. 55: 183 - 189 65. Kühn R., Ückert S., Stief C.G., Truss M.C., Lietz B., Bischoff E., Schramm M., Jonas U. (2000) Relaxation of human ureteral smooth muscle in vitro by modulation of cyclic nucleotide dependent pathways. Urol. Res. 28: 110 - 115 66. Saighi D., Zerbib M., Thiounn N., Flam T., Conquy S., Jacob L., Dall‘Ava-Santucci J., Debre B., Dinh-Xuan A.T. (2000) [In vitro study of the modulation of human ureteral tonus by nitric oxide and zaprinast, a phosphodiesterase inhibitor] Prog. Urol. 10: 1161- 1168 67. Gratzke C., Ückert S., Kedia G., Reich O., Schlenker B., Seitz M., Becker A.J., Stief C.G. (2007) In vitro effects of PDE5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil on isolated human ureteral smooth muscle. Urol. Res. 35: 49 - 54 68. Hayes J.S., Brunton L.L. (1982) Functional compartments of cyclic nucleotide action. J. Cyclic Nucleotide Res. 8: 1 - 16 69. Buxton I.L., Brunton L.L. (1983) Compartments of cyclic AMP and protein kinase in mammalian cardiomycytes. J. Biol. Chem. 258: 10233 - 10239 |
Der PDE4-Inhibitor war somit die effektivste der in diesem experimentellen Modell getesteten Wirksubstanzen. Diese Beobachtungen bestätigen die Ergebnisse einer Arbeit von STIEF & TAHER ET AL. (1995). Sie isolierten mit chromatographischen Methoden die hydrolytischen Aktivitäten der PDE-Isoenzyme 1 (Ca2+/Calmodulin -abhängige PDE, hydrolisiert cAMP und cGMP), 2 (cAMP-PDE, wird durch cGMP stimuliert) 4 (cAMP-spezifische PDE) und 5 (cGMP-spezifische PDE) aus zytosolischen Überständen der Rohhomogenate glatter Muskulatur des humanen Ureters und zeigten in Organbad-Experimenten eine Antagonisierung der tonischen, durch KCl induzierten Kontraktion zirkulärer Gewebesegmente durch den PDE4-Inhibitor Rolipram, der sich auch in ihrem Modell der Wirkung des PDE5-Inhibitors Zaprinast überlegen zeigte (64). Experimentelle Arbeiten, die mit der Organbad-Methode die Effekte der PDE5-Inhibitoren Zaprinast, Tadalafil, Sildenafil und Vardenafil auf den humanen Ureter untersuchten, beschreiben wesentlich geringere In vitro - Effekte dieser Substanzen auf die tonische Kontraktion der glatten Muskulatur, als in der vorliegenden Dissertation für die ebenfalls als Inhibitoren der PDE5 charakterisierten Verbindungen BAY 12-7715 und E 4021 bestimmt worden sind (X,Y). SAIGHI ET AL. (2000) registrierten nach kumulativer Gabe von Zaprinast (10 nM -100 μM) lediglich eine marginale Reversion des Tonus isolierter proximaler Segmente des Ureters, beobachteten allerdings eine Potenzierung der relaxierenden Wirkung des NO-Donor NNP in Gegenwart des PDE5-Inhibitors (65). GRATZKE ET AL. (2006) bestimmten für das Tadalafil einen Rmax von lediglich 6.0 ± 4%, für das Sildenafil ergab sich ein Wert von 20 ± 4%, für Vardenafil betrug dieser 23 ± 12%.
Keine der Substanzen führte zu einer 50%igen Reversion des initialen Tonus der zirkulären Uretersegmente (66). [...] Darüber hinaus ist bei der Interpretation von Organbad-Experimenten zu berücksichtigen, daß der Umsatz zyklischer Nukleotide in isolierten Segmenten glattmuskulärer Organe gering ist, und daher durchaus superphysiologische Konzentrationen eines PDE-Inhibitors notwendig sein können, um eine Gewebereaktion zu erreichen. In vivo kann der pharmakologische Effekt eines PDE-Inhibitors auf ein Organsystem, das durch eine höhere Nettoproduktion zyklischer Nukleotide charakterisiert ist - z.B. die vaskuläre glatte Muskulatur oder das Corpus cavernosum penis - deshalb wesentlich ausgeprägter sein (67,68). [...] Die effektive Reversion der durch KCl induzierten Tension der Gewebesegmente in Gegenwart der PDE5-Inhibitoren BAY 12-7715 und E 4021 sowie des Nitrovasodilators NNP (EC50 = 4 μM) ist ein Hinweis darauf, daß die von NO und cGMP abhängige Signaltransduktion an der Antagonisierung der kontraktilen Aktivität des Ureters beteiligt ist. 64. Stief C.G., Taher A., Meyer M., Schulz-Knappe P., Becker A., Truss M.C., Ückert S., Forssmann W.G., Jonas U. (1995) Phosphodiesterase isoenzymes in human ureteral smooth muscle: identification, characterization, and functional effects of various phosphodiesterase inhibitors in vitro. Urol. Int. 55: 183 - 189 65. Saighi D., Zerbib M., Thiounn N., Flam T., Conquy S., Jacob L., Dall'Ava-Santucci J., Debre B., Dinh-Xuan A.T. (2000) [In vitro study of the modulation of human ureteral tonus by nitric oxide and zaprinast, a phosphodiesterase inhibitor] Prog. Urol. 10: 1161- 1168 66. Gratzke C., Ückert S., Kedia G., Reich O., Schlenker B., Seitz M., Becker A.J., Stief C.G. (2007) In vitro effects of PDE5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil on isolated human ureteral smooth muscle. Urol. Res. 35: 49 - 54 67. Hayes J.S., Brunton L.L. (1982) Functional compartments of cyclic nucleotide action. J Cyclic Nucleotide Res. 8: 1 – 16 68. Buxton I.L., Brunton L.L. (1983) Compartments of cyclic AMP and protein kinase in mammalian cardiomycytes. J. Biol. Chem. 258: 10233 – 10239 |
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