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| Untersuchte Arbeit: Seite: 16, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Wengenmayer 2009 Seite(n): 12-16, Zeilen: 12: 19 ff.; 13: 1 ff.; 14: 10 ff.; 15: 1 ff., 16: 1 ff. |
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| [Durch die kombinierte ETA- und ET-B-Rezeptor Blockade konnten die Schädigungen] des Gehirns nach einem Schlaganfall um 30% reduziert werden (106.). Da der ET-B Rezeptor auch an dem Abbau von ET-1 beteiligt ist, führt eine Blockade dieses Rezeptors auch immer zu einem Anstieg der ET-1 Plasma Konzentration, was eine Erklärung sein könnte warum bei einer Hemmung nur dieses Rezeptors oft die gewünschte Wirkung ausblieb (119., 120).
Da ET-1 in die Schadenskaskade nach Ischämie involviert ist und man durch Blockade dieses Systems das Vorkommen und die Schäden eines Schlaganfalls positiv beeinflussen kann, erscheint es sinnvoll durch Blockierung des ECE die ET-1 Produktion zu verringern, ohne die abbauende Wirkung des ETB-Rezeptors zu beeinflussen (121.). Es steht hierfür ein Medikament mit einer solchen Wirkung zur Verfügung SLV338 (122.). 1.7 Schlaganfall und neutrale Endopeptidase Die neutrale Endopeptidase (NEP) ist ein membranständiges extrazellulär ausgerichtetes Enzym, das die Ringsturktur der natriuretischen Peptide zerstört und so diese abbaut (123.). Sie gehört ebenso wie das ECE zur Familie M 13 der Metalloendopeptidasen, deren Gemeinsamkeit ist, dass sie als Co-Faktor Zink binden (124.). Damit ist auch die NEP am Abbau von ET-1 beteiligt (125.). Über negative Rückkopplung wird die NEP-Expression durch cGMP gesteigert und somit auch der Abbau natriuretischer Peptide. Natriuretische Peptide sind eine Gruppe von verschiedenen Peptidhormonen atriales natriuretisches Peptid (ANP), brain natriuretisches Peptid (BNP), dem C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), dem dendroaspis natriuretisches Peptid (DNP) und Urodalatin, die große Ähnlichkeit in Struktur und Wirkung aufweisen. Die Ringstruktur aus 17 Aminosäuren ist bei den unterschiedlichen natriuretischen Peptiden zu großen Teilen identisch und wurde als der Teil identifiziert, der für die Rezeptorerkennung und dadurch für die Wirkung verantwortlich ist (123.; 126.; 127). Die Bildung der natriuretischen Peptide erfolgt hauptsächlich in den Kardiomyozyten, bei ANP in denen des Atriums, bei BNP auch in Kardiomyozyten des Ventrikels (127.-129.). Zu einem geringen Teil wird ANP auch in den Nieren, dem Nebennierenmark und dem ZNS synthetisiert (130.; 131.). BNP zusätzlich in kardialen Fibroblasten und obwohl es dort entdeckt wurde nur zu einem sehr geringen Teil im ZNS (131.). Die Freisetzung der natriuretischen Peptide wird hauptsächlich durch eine erhöhte Dehnung des Vorhofes bzw. der linken Kammer ausgelöst (123.; 132), aber auch durch verschiedene Stimuli, z.B. Ischämie und Hypoxie, ET-1, Ang II und Interleukine (133.), gehemmt wird die Freisetzung durch NO und Adrenomedullin (134.). Die Wirkungen, Natriurese, Diurese und Vasodilatation werden über zwei Rezeptoren vermittelt, den natriuretischen Peptid Rezeptor-A (NRP-A) und den natriuretischen Peptid Rezeptor-B (NRP-B). Beide Rezeptoren werden in Niere, Herz, Gehirn, dem Endothel, der Lunge, den Augen, den Nebennieren, der Plazenta und dem Gastrointestinaltrakt exprimiert (123.; 135). 106. Barone FC, White RF, Elliott JD, Feuerstein GZ, Ohlstein EH. The endothelin receptor antagonist SB 217242 reduces cerebral focal ischemic brain injury. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S404-7. 119. Chuquet J, Benchenane K, Toutain J, Mackenzie ET, Roussel S, Touzani O. Selective blockade of endothelin-B receptors exacerbates ischemic brain damage in the rat. Stroke 2002; 33: 3019-25. 120. Patel TR, McCulloch J. Failure of an endothelin antagonist to modify hypoperfusionj after transient global ischaemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16:490-9. 121. Dhaun N, Goddard J, Kohan DE, Pollock DM, Schiffrin EL, Webb DJ. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on. Hypertension 2008; 52:452-9. 122. Dissertation Christina Wengenmayer. Interventions- und Päventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP-Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten. 2009; FU Berlin; Journal-Nr.: 3360 123. Mair J. Review: Biochemistry of B-type natriuretic peptide-where are we now? Cin Chem Lab Med 2008; 124. Devault A, Sales V, Nault C, Beaumont A, Roques B, Crine P, Boileau G.. Exploration of the catalytic site of endopeptidase 24.11 by site-directed mutagenesis. Histidine residues 583 and 587 are essential for catalysis. FEBS Lett. 1988; 231: 54- 8. 125. Abassi ZA, Golomb E, Bridenbaugh R, Keiser HR. Metabosim of endothelin-1 and big endothelin-1 by recombinant neutral endopeptidase EC.3.4.24.11. Br J Pharmacol. 1993; 109: 1024-8. 126. Inagami T, Misono KS, Fukumi H, Maki M, Tanaka I Takayanagi R, Imada T, Grammer RT, Naruse M, Naruse K, Et AL. Structure and physiological actions of rat natriuretic factor. Hypertension 1987; 10:113-7. 127. Suzuki T, Yamazaki T, Yazaki Y. The role of the natriuretic peptides in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2001; 51:489-94. 128. Currie MG, Geller DM, Cole BR, Boylan JG, Yusheng W, Holmberg SW, Needleman P. Bioactive cardiac substances:potent vasorelaxant activity in mammalian atria. Science 1983; 221: 71-3. 129. Hasegawa K, Fujiwara H, Doyama K, Miyamae M, Fujiwara T, Suga S,Mukoyama M, Nakao K, Imura H, Sasayama S. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 88:372-80. 130. Forssmann WG, Richter R, Meyer M. The endocrine heart and natriuretic peptides: histochemistry, cell biology, and functional aspects of the renal urodilatin system. Histochem Cell Biol 1998; 110:335-57. 131. Saper CB, Standaert DG, Currie MG, Schwartz D, Geller DM, Needleman P. Atriopeptin-immunoreactive neurons in the brain: presence in cardiovascular regulatory areas. Science 1985; 227:1047-9. 132. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J 1998; 339:321-8. 133. LaPointe MC. Molecular regulation of the brain natriuretic peptide gene. Peptides 2005; 26:944-56. 134. Sato A, Canny BJ, Autelitano DJ. Adrenomedullin stimulates cAMP accumulation and inhibits atrial natriuretic peptide gene expression in cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun 1997; 230:311-4. 135. Hollister AS, Rodeheffer RJ, White FJ, Potts JR, Imada T, Inagami T. Clearance of atriuretic factor by lung, liver, and kidney in human subjects and the dog. J Clin Invest 1989; 83:623-8. |
Durch eine kombinierte ETA- und ETBRezeptor Blockade konnten die Schädigungen des Gehirns nach einem Schlaganfall um 30% reduziert werden (Barone et al., 1995). [...]
Da der ETB-Rezeptor jedoch auch an dem Abbau von Endothelin-1 beteiligt ist, führt eine Blockade dieses Rezeptors auch immer zu einem Anstieg der Endothelin-1 Plasma Konzentration, was eine Erklärung sein könnte, warum bei einer Hemmung nur dieses Rezeptors oft die gewünschte Wirkung ausblieb (Chuquet et al., 2002, Patel and McCulloch, 1996). Da das Endothelinsystem also offensichtlich eine wichtige Rolle bei den einer Ischämie folgenden Prozessen spielt und man durch eine Blockade dieses Systems das Vorkommen und die Schäden eines Schlaganfalls positiv beeinflussen könnte, muss nach anderen Möglichkeiten gesucht werden, um dieses System zu unterbrechen. Ein neuer, viel versprechender Ansatz könnte die Blockade des Endothelin-converting-enzymes sein, da es so zu einer Verringerung der Endothelin-1 Produktion kommt, ohne die abbauende Wirkung [Seite 13] des ETB-Rezeptor zu beeinflussen (Dhaun et al., 2008). Ein Medikament mit einer solchen Wirkung wäre SLV338. 2.3 Die natriuretischen Peptide Die natriuretischen Peptide sind eine Gruppe von verschiedenen Peptidhormonen, dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), dem brain natriuretischen Peptid (BNP), dem C-Typ natriuretischen Peptid (CNP), dem Dendroaspis natriuretischen Peptid (DNP) und dem Urodilatin, die große Ähnlichkeiten in Struktur und Wirkung aufweisen. [...] [...] Die Ringstruktur aus 17 Aminosäuren ist bei den unterschiedlichen natriuretischen Peptiden zu großen Teilen identisch und wurde als der Teil identifiziert, der für die Rezeptorerkennung und dadurch auch für die Wirkung verantwortlich ist (Inagami et al., 1987, Mair, 2008, Suzuki et al., 2001). [Seite 14] Die Bildung der natriuretischen Peptide erfolgt hauptsächlich in den Kardiomyozyten, bei ANP in denen des Atriums, bei BNP auch in Kardiomyozyten des Ventrikels (Currie et al., 1983, Suzuki et al., 2001, Hasegawa et al., 1993). Zu einem geringen Anteil wird ANP auch in den Nieren, dem Nebennierenmark und dem ZNS synthetisiert (Forssmann et al., 1998, Saper et al., 1985), BNP auch in kardialen Fibroblasten (Tsuruda et al., 2002) und, obwohl es dort entdeckt wurde, nur zu einem sehr geringen Anteil im ZNS (Saper et al., 1985). [Seite 15] Die Freisetzung der natriuretischen Peptide wird hauptsächlich durch eine erhöhte Dehnung des Vorhofes, bzw. der linken Kammer ausgelöst (Mair, 2008, Levin et al., 1998), aber auch durch verschiedene andere Stimuli, z.B. Ischämie und Hypoxie, Endothelin-1, Angiotensin II und Interleukine (LaPointe, 2005). Gehemmt wird die Freisetzung durch NO und Adrenomedullin (Sato et al., 1997). Die Wirkungen, Natriurese, Diurese und Vasodilatation, der natriuretischen Peptide werden über zwei Rezeptoren vermittelt, den natriuretischen Peptid Rezeptor - A (NRP-A) und den natriuretischen Peptid Rezeptor - B (NRP-B). Beide Rezeptoren sind in einer Vielzahl von Organen zu finden: der Niere, dem Herzen, dem Gehirn, dem Endothel, der Lunge, den Augen, den Nebennieren, der Plazenta und dem Gastrointestinaltrakt (Hollister et al., 1989, Matsukawa et al., 1999, Mair, 2008). Der Abbau der natriuretischen Peptide erfolgt nicht nur über den NPR-C, sondern auch über die neutrale Endopeptidase (NEP), einem membranständigen, extrazellulär ausgerichtetem Enzym, das die Ringstruktur der natriuretischen Peptide zerstört (Mair, 2008). Sie gehört, [Seite 16] ebenso wie das Endothelin-converting enzyme (ECE) zur Familie M13 der Metalloendopeptidasen, deren Gemeinsamkeit ist, dass sie als Co-Faktor Zink binden (Devault et al., 1988). Damit ist auch die NEP am Abbau von Endothelin-1 beteiligt (Abassi et al., 1993). [...] Über negative Rückkopplung wird die NEP-Expression durch cGMP gesteigert und somit auch der Abbau natriuretischer Peptide (Ardaillou et al., 1992). |
Die Quelle ist genannt in einem von vielen (zumeist übernommenen) Literaturverweisen [122.]. Das lässt jedoch Art und Umfang der Übernahme nicht erkennen. |
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