von Dr. Gunther Pabst
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| [1.] Gp/Fragment 014 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2016-01-16 14:38:22 Hindemith | Ewerbeck 1993, Fragment, Gesichtet, Gp, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 1 ff (kpl.) |
Quelle: Ewerbeck 1993 Seite(n): 23, 24, Zeilen: 23: 6 ff, 24: 1 |
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| Bei einer Bioverfügbarkeit von 2 Prozent (137) entspricht dies für einen 75 kg schweren Menschen 0,43 mg/kg/d. Toxikologische Untersuchungen beim Hund (11) haben ergeben, daß eine fünfwöchige intravenöse Verabreichung von Clodronat in einer Extremdosierung von 30 mg/kg/d keine unerwünschten Nebeneffekte zur Folge hat.
Der Frage nach einer möglichen Dosisabhängigkeit der untersuchten Effekte von Clodronat wurde durch die Wahl folgender Dosierungsgruppen nachgegangen:
Das Medikament sollte parenteral appliziert werden. Die Prüfung erfolgte gegen eine medikationsfreie Kontrollgruppe. Die beiden unteren Dosierungen entsprechen den klinisch gängigen Anwendungsformen, sie unterscheiden sich voneinander um den Faktor 8. Mit 30 mg/kg/d wurde als weiteres die höchste, toxikologisch noch unbedenkliche Dosis gewählt. Sie unterscheidet sich von der mittleren Dosierung um den Faktor 7,5. Die Dosierungsunterschiede um jeweils einen annähernd gleichen Faktor schufen günstige Voraussetzungen für den Nachweis einer möglichen Dosiswirkungsbeziehung. Ein weiterer Grund für die Wahl einer sehr hohen Dosierung war der Wunsch, in mindestens einer der untersuchten Gruppen die Osteoklastenfünktion möglichst vollständig zu blockieren. SCHENK und Mitarbeiter (163) stellten fest, daß sich unter dieser hohen Dosierung die Morphologie der Osteoklasten junger Ratten ändert: Ihr Erscheinungsbild gleicht dem, das bei der menschlichen Osteopetrose beobachtet wird. Es kommt unter anderem zu einem vollständigen Verlust des für die Resorptionsfünktion benötigten Bürstensaums und zur Bildung zytotoxischer Vakuolen im Zytoplasma (93). REYNOLDS und Mitarbeiter (145) fanden in vitro unter Clodronat eine vollständige Resorptionsblockade. In einem weiteren in vitro-Experiment konnte die Arbeitsgruppe von CARRANO (20) dies bestätigen: In einer Zellkultur von 10.000 Osteoklasten betrug die Suppressionsrate unter dem Einfluß von Clodronat über 90 Prozent. 11 Boehringer Mannheim (1989) Sodium Clodronate, Summary of the toxicological data Mannheim 20 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Biphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461 93 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238 137 Powll J H, De Mark B R (1985) Clinical pharmacokinetics of diphosphonates. In: Garattini S (Ed.): Bone resorption, metastasis and disphosphonates. S. 41-49 Raven Press, New York 145 Reynolds J J, Minkin C, Morgan D B, Spy eher D, Fleisch H (1972) The effect of two diphosphonates in the resorption of mouse calvaria in vitro Calc. Tiss. Res. 10: 202-313 163 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl^MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214 |
Bei einer Bioverfügbarkeit von 2 % (213) entspricht dies für einen 75 kg schweren Menschen 0,43 mg/kg/d. Toxikologische Untersuchungen beim Hund (21) haben ergeben, daß eine 5-wöchige intravenöse Verabreichung von Clodronat in einer Extremdosierung von 30 mg/kg/d keine unerwünschten Nebeneffekte zur Folge hat.
Der Frage einer möglichen Dosisabhängigkeit der untersuchten Effekte von Clodronat wurde durch die Wahl folgender Dosierungsgruppen nachgegangen: • 0,5 mg/kg/d • 4 mg/kg/d • 30 mg/kg/d Das Medikament sollte parenteral appliziert werden. Die Prüfung erfolgte gegen eine medikationsfreie Kontrollgruppe. Die beiden unteren Dosierungen entsprechen den klinisch gängigen Anwendungsformen, sie unterscheiden sich voneinander um den Faktor 8. Mit 30 mg/kg/d wurde als weiteres die höchste, toxikologisch noch unbedenkliche Dosis gewählt. Sie unterscheidet sich von der mittleren Dosierung um den Faktor 7,5. Die Dosierungsunterschiede um jeweils einen annähernd gleichen Faktor schufen günstige Voraussetzungen für den Nachweis einer möglichen Dosiswirkungsbeziehung. Ein weiterer Grund für die Wahl einer sehr hohen Dosierung war der Wunsch, in mindestens einer der untersuchten Gruppen die Osteoklastenfünktion möglichst vollständig zu blockieren. SCHENK und Mitarb. (244) stellten fest, daß sich unter dieser hohen Dosierung die Morphologie der Osteoklasten junger Ratten ändert: Ihr Erscheinungsbild gleicht dem, das bei der menschlichen Osteopetrose beobachtet wird. Es kommt u. a. zu einem vollständigen Verlust des für die Resorptionsfünktion benötigten Bürstensaumes und zur Bildung zytotoxischer Vakuolen im Zytoplasma (142). REYNOLDS und Mitarb. (224) fanden in vitro unter Clodronat eine vollständige Resorptionsblockade. In einem weiteren in vitro- Experiment konnte die Arbeitsgruppe von CARRANO (37) dies bestätigen: In einer Zellkultur von 10.000 Osteoklasten betrug die Suppressionsrate unter dem Einfluß [Seite 24] von Clodronat über 90 %. 21 Boehringer Mannheim (1989) Sodium Clodronate, Summary of the toxicological data Mannheim 37 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461 142 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238 213 Powell J H, De Mark B R ( 1985) Clinical pharmacokinetics of diphosphonates. In: Garattini S (Ed ): Bone resorption, metastasis and diphosphonates. S. 41- 49 Raven Press, New York 224 Reynolds J J, Minkin C, Morgan D B, Spycher D, Fleisch H (1972) The effect of two diphosphonates in the resorption of mouse calvaria in vitro Calc. Tiss. Res. 10: 202-313 244 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214 |
Quelle nicht genannt. |
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