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Der Einfluß von Bisphosphonaten auf die Knochenregeneration am Beispiel von Clodronat. Eine tierexperimentelle Studie

von Dr. Gunther Pabst

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Gp/Fragment 061 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2016-01-16 15:23:48 Hindemith
Ewerbeck 1993, Fragment, Gesichtet, Gp, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Langerhans123
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 61, Zeilen: 1 ff (kpl.)
Quelle: Ewerbeck 1993
Seite(n): 155, 157, 158, Zeilen: 155: 3-5, 157: 14 ff, 158: 1-10
Die Beobachtung deckt sich mit den vorgelegten Untersuchungsergebnissen, die belegen, daß eine isolierte Beeinflussung der Knochenformation durch Clodronat nicht erfolgt.

Die zusammenfassende Wertung der Literatur ergibt, daß bisher ein schlüssiger Beleg weder für eine direkte Stimulation, noch für eine direkte Suppression der Knochenneubildung vorliegt. Der experimentelle Nachweis einer fehlenden Beeinflussung der entkoppelten Formation in regenerierendem Knochengewebe durch Clodronat zeigt, daß die Hemmung der Knochenbildung bei Verwendung anderer Versuchsmodelle mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließlich auf dem Coupling-Effekt beruht.

3.3.2 Knochenmineralisation

Die Mineralisation von Knochengewebe ist ein Prozeß, der einerseits nach physikalisch-chemischen Gesetzmäßigkeiten abläuft, andererseits jedoch in starkem Maße abhängig ist von aktiven Zelleistungen der Osteoblasten (14, 17, 91, 120, 126, 134). Letztere u.a. bestehen in der Abgabe von Matrixvesikeln in den Extrazellulärraum, in denen die Kristallbildung bereits beginnt (17, 91). Zusätzlich werden mineralisationshemmende Substanzen (z.B. Osteocalcin) und Inaktivatoren von Mineralisationshemmern (z.B. Pyrophosphatasen) gebildet, um die Kalksalzeinlagerung unter Kontrolle zu halten (14, 126).

Demgegenüber beruht die inhibitorische Wirkung von Bisphosphonaten auf die Mineralisation ausschließlich auf physiko-chemischen Effekten (10, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 147). Lediglich RÜTHER (151) ist der Auffassung, daß der nach seinen Ergebnissen unter dem Einfluß von Bisphosphonaten verminderte Mineralgehalt in ektopen Ossikeln in erster Linie auf die Beeinträchtigung der Osteogenese Zurückzuführen ist. Für das Regeneratgewebe im spongiösen Knochendefekt kann diese Meinung durch die vorgelegten Untersuchungsergebnisse widerlegt werden: Histomorphometrisch wurde gezeigt, daß eine dosisabhängige Mineralisationshemmung unter Clodronat bei gleichbleibender formativer Aktivität der Osteoblasten und ihrer Vorläuferzellen eintritt. Gegen eine selektive Hemmung des zellulären Beitrages zur Mineralisation bei gleichbleibender Matrixproduktion spricht die literaturgängig bekannte vollständige Reversibilität der Mineralisationshemmung nach Absetzen des Medikamentes (1, 77). Dieser Effekt ist nicht erklärbar durch eine Wiederaufnahme der mineralisationsspezifischen Leistungen der Osteoblasten, da diese lediglich einen kleineren Teil der nicht verkalkten Osteoidsäume besetzen (112). Somit spricht alles dafür, daß der Mineralisationshemmung ausschließlich ein physikalisch-chemischer Effekt zugrundeliegt.


1 Adami S, Mian M (1989) Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carcinoma Recent Results in Cancer Research 116: 67-72

10 Bisaz S, Felix R, Hansen N M, Fleisch H (1976) Disaggregation of hydrocyapatite crystals Biochim. Biophys. Acta 451: 560-566

14 Boskey A L (1981) Current concepts of the physiology and biochemistry of calcification Clin. Orthop, rel. Res. 157: 225-257

17 Buddecke E (1981) Biochemische Grundlagen der Zahnmedizin de Gruyter, Berlin, New York

48 Fleisch H (1987) Bisphosphonates - history and experimental basis Bone 8, Supp. 1; 23-28

49 Fleisch H (1989) Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism Recent Results in Cancer Research 116: 1-28

50 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944

51 Fleisch H (1992) Pharmakologische und physiologische Grundlagen der Therapie mit Bisphosphonaten Vortrag 10. Mannheimer Therapiegespräch: Therapie von Knochenerkrankungen mit Bisphosphonaten Mannheim, 21.3.1992

53 Fleisch H, Russel R G, Bisaz S, Casey P A, Mühlbauer R C (1968) The influence of pyrophosphate analogues diphosphonates on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo Calcif. Tiss. Res. 2, Suppl 10-10A

54 Fleisch H, Russel R G G, Francis M D (1969) Diphosphonates inhibit hydroxyapatit dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture an in vivo Science 165: 1262-1264

77 Hu H P, Kuijpers W, Sloof T J, van Horn J R, Versleyen D H (1991) The effect of biphosphonate on induces heterotopic bone Clin. Orthop. 272: 259-267

91 Krempien B (1982) Mineralisation und Verkalkung unter normalen und pathologischen Bedingungen In: Ziegler R (Hrsg.): EHDP- Ein neues therapeutisches Prinzip bei Osteopathien und Calciumstoffwechselsötrunge [sic]. S. 147-160 Urban und Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore

112 Merz W A, Schenk R K (1970) A quantitative histological study of bone formation in human cancellous bone Acta anat. 76 (1970): 1-15

120 Münzenberg KJ (1971) Die Kalzifikation bei der Knochenbildung Arch. Orthop. Unfall Chir. 71: 41-54

126 Neumann W F (1980) Bone material and calcification mechanisms In: Urist M R (Ed.): Fundamental and clinical bone physiology, S. 83-107 Lippincott, Philadelphia

134 Parfitt A M (1987) Bone and plasma calcium Homeostasis Bone 8, Suppl 1:1-8

147 Robertson W G, Morgan D B, Fleisch H, Francis M D (1972) The effects of diphosphonates on exchangeable and nonexchangeable calcium and phosphate of hydroxyapatit Biochim. Biophys. Acta 261: 517-525

151 Rüther W (1989) Diphosphonatwirkungen auf ektope Ossifikationen. Eine tierexperimentelle Studie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York

Die Beobachtung deckt sich mit den vorgelegten Untersuchungsergebnissen, die belegen, daß eine isolierte Beeinflussung der Knochenformation durch Clodronat nicht erfolgt.

[Seite 157]

Die zusammenfassende Wertung der Literatur ergibt, daß bisher ein schlüssiger Beleg weder für eine direkte Stimulation, noch für eine direkte Suppression der Knochenneubildung vorliegt. Der experimentelle Nachweis einer fehlenden Beeinflussung der entkoppelten Formation in regenerierendem Knochengewebe durch Clodronat zeigt, daß die Hemmung der Knochenbildung bei Verwendung anderer Versuchsmodelle mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließlich auf dem Coupling-Effekt beruht.

3.3.2 Knochenmineralisation

Die Mineralisation von Knochengewebe ist ein Prozeß, der einerseits nach physikalisch-chemischen Gesetzmäßigkeiten abläuft, andererseits jedoch in starkem Maße abhängig ist von aktiven Zelleistungen der Osteoblasten (26, 30, 140, 187, 195, 208). Letztere u. a bestehen in der Abgabe von Matrixvesikeln in den Extrazellulärraum, in denen die Kristallbildung bereits beginnt (30, 140). Zusätzlich werden mineralisationshemmende Substanzen (z. B Osteocalcin) und Inaktivatoren von Mineralisationshemmern (z. B. Pyrophosphatasen) gebildet, um die Kalksalzeinlagerung unter Kontrolle zu halten (26, 195). Demgegenüber beruht die inhibitorische Wirkung von Bisphosphonaten auf die Mineralisation ausschließlich auf physiko-chemischen Effekten (20, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 226). Lediglich RÜTHER (230) ist der Auffassung, daß der nach seinen Ergebnissen unter dem Einfluß von Bisphosphonaten verminderte Mineralgehalt in ektopen Ossikeln in erster Linie auf die Beeinträchtigung der Osteogenese zurückzuführen ist Für das Regeneratgewebe im spongiösen Knochendefekt kann diese Meinung durch die vorgelegten Untersuchungsergebnisse widerlegt werden. Histomorphometrisch

[Seite 158]

wurde gezeigt, daß eine dosisabhängige Mineralisationshemmung unter Clodronat bei gleichbleibender formativer Aktivität der Osteoblasten und ihrer Vorläuferzellen eintritt. Gegen eine selektive Hemmung des zellulären Beitrages zur Mineralisation bei gleichbleibender Matrixproduktion spricht die literaturgängig bekannte vollständige Reversibilität der Mineralisationshemmung nach Absetzen des Medikamentes (19, 122). Dieser Effekt ist nicht erklärbar durch eine Wiederaufnahme der mineralisationsspezifischen Leistungen der Osteoblasten, da diese lediglich einen kleinen Teil der nicht verkalkten Osteoidsäume besetzen (178). Somit spricht alles dafür, daß der Mineralisationshemmung ausschließlich ein physikalisch-chemischer Effekt zugrundeliegt.



19 Bijvoet 0 L M (1982) Die Verwendung von EHDP (Exhyliden-1-Hydroxy-1,1-Diphosphonat) zur Verhinderung von Verknöcherungen im Zusammenhang mit der totalen Hüftendoprothese In: Ziegler R (Hrsg.) EHDP - Ein neues therapeutisches Prinzip bei Osteopathien und CalciumstofFwechselstörungen. S. 161-170 Urban und Schwarzenberg, München,Wien, Baltimore

20 Bisaz S, Felix R, Hansen N M, Fleisch H (1976) Disaggregation of hydrocyapatite crystals Biochim. Biophys. Acta 451: 560-566

26 Boskey A L (1981) Current concepts of the physiology and biochemistry of calcification Clin. Orthop, rel. Res. 157: 225-257

30 Buddecke E (1981) Biochemische Grundlagen der Zahnmedizin de Gruyter, Berlin, New York

76 Fleisch, H (1987) Bisphosphonates - history and experimental basis Bone 8, Supp. 1, 23-28

77 Fleisch H (1989) Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism Recent Results in Cancer Research 116: 1-28

78 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944

79 Fleisch H (1992) Pharmakologische und physiologische Grundlagen der Therapie mit Bisphosphonaten Vortrag 10. Mannheimer Therapiegespräch: Therapie von Knochenerkrankungen mit Bisphosphonaten Mannheim, 21.3.1992

81 Fleisch H, Russel R G, Bisaz S, Casey P A, Mühlbauer R C (1968) The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo Calcif. Tiss. Res. 2, Suppl. 10-10A

82 Fleisch H, Russel R G G, Francis M D (1969) Diphosphonates inhibit hydroxyapatit dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo Science 165: 1262-1264

122 Hu H P, Kuijpers W, Sloof T J, van Horn J R, Versleyen D H (1991) The effect of biphosphonate on induced heterotopic bone Clin. Orthop. 272: 259-267

140 Krempien B (1982) Mineralisation und Verkalkung unter normalen und pathologischen Bedingungen In: Ziegler R (Hrsg ): EHDP - Ein neues therapeutisches Prinzip bei Osteopathien und Calciumstoffwechselstörungen. S. 147-160 Urban und Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore

178 Merz W A, Schenk R K (1970) A quantitative histological study of bone formation in human cancellous bone Actaanat. 76(1970): 1-15

187 Münzenberg K J (1971) Die Ratifikation bei der Knochenbildung Arch. Orthop. Unfall Chir. 71: 41-54

195 Neuman W F (1980) Bone material and calcification mechanisms In: Urist M R (Ed ): Fundamental and clinical bone physiology, S. 83-107 Lippincott, Philadelphia

208 Parfitt AM (1987) Bone and plasma calcium Homeostasis Bone 8, Suppl. 1:1-8

226 Robertson W G, Morgan D B, Fleisch H, Francis M D (1972) The effects of diphosphonates on exchangeable and nonexchangeable calcium and phosphate of hydroxyapatit Biochim. Biophys. Acta 261: 517-525

230 Rüther W (1989) Diphosphonatwirkungen auf ektope Ossifikationen. Eine tierexperimentelle Studie. Thieme Verlag, Stuttgart, New York

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.

Sichter
(Langerhans123) Schumann


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