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Der Einfluß von Bisphosphonaten auf die Knochenregeneration am Beispiel von Clodronat. Eine tierexperimentelle Studie

von Dr. Gunther Pabst

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Gp/Fragment 062 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2016-02-06 09:47:31 Hindemith
Ewerbeck 1993, Fragment, Gesichtet, Gp, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Langerhans123
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 62, Zeilen: 1 ff (kpl.)
Quelle: Ewerbeck 1993
Seite(n): 158, 159, Zeilen: 158: 11 ff, 159: 1-10
Keine Meinungsverschiedenheiten bestehen hinsichlich [sic] der Tatsache, daß die einzelnen Bisphosphonatpräparate in höchst unterschiedlicher Intensität verkalkungshemmend wirken. Jedoch bedarf die Mitteilung einiger Autoren zur diesbezüglichen Aktivität des Clodronats einer Präzisierung (34, 35, 42, 50, 82, 109, 114, 115, 134, 154, 162, 163). Sie sind sich einig in der Aussage, daß diese Substanz keine Mineralisationsstörung des Knochengewebes verursacht. Mit der Ausnahme einer Publikation von SCHENK und Mitarb. (163) aus dem Jahre 1973, deren Angaben zur Mineralisation auf der Beurteilung mikroradiographischer Abbildungen beruhen, wird als Parameter für die Mineralisation das relative Osteoidvolumen herangezogen (34, 35, 42, 114, 115). Die Tatsache, daß gelegentlich noch die fluoreszenzmorphometrisch ermittelte "Mineralappositionsrate" als Indikator benutzt wird (109, 114), führt allerdings zu Unklarheiten: Mit der Mineralappositionsrate ist die Matrixappositionsrate gemeint, die durch Fluorochrommarkierung von Mineralisationsfronten sichtbar gemacht wurde. Sie ist kein Maß für die Mineralisation und sollte in diesem Zusammenhang nicht verwendet werden (28).

Den Veröffentlichungen klinischer Studien liegen Untersuchungen mit einer oralen Applikation in täglichen Dosierungen zwischen 400 und 2400 mg Clodronat für die Dauer von 3,5 - 18 Monaten zugrunde (34, 35, 42, 114, 115). Dies entspricht bei einer Bioverfügbarkeit von 2 % einer maximalen parenteralen Dosis von 0,6 mg/kg/d für eine 75 kg schwere Person.

McCLOSKEY und Mitarb. (109) untersuchten den Effekt der intravenösen Applikationsweise bei Menschen in einer Dosierung von 300 mg/d entsprechend ca. 4 mg/kg/d für 5 Tage. Unter dieser Medikamentation kam es zu einer deutlichen Abschwächung der Fluorochrommarkierung als qualitativen Hinweis auf eine Mineralisationshemmung. Unter Etidronat in einer Dosierung von 7,5 mg/kg/d intravenös kam es zu einem vollständigen Verlust der Fluorochrombindungsfähigkeit als Zeichen der kompletten Mineralisationsblockade. Vergleichbare Mitteilungen stammen von FLORA und Mitarb. (56), die bei Beagle-Hunden im Langzeitversuch unter parenteraler Applikation bereits bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg/d Etidronat eine vollständige Unterdrückung der Mineralisation fanden. Dagegen konnten unter Clodronat selbst in hoher parenteraler Dosierung von 25 mg/kg/d noch Mineralisationsprozesse mit Fluorochromfarbstoffen sichtbar gemacht werden.

Bei jungen Ratten konnten SCHENK und Mitarb. (162) unter Clodronat (10 mg/kg/d subcutan) keinen Einfluß auf die Mineralisation finden. Allerdings lag mit einer Applikationsdauer von 7 Tagen und einer Gesamtdauer des Experiments von 8 Tagen ein sehr kurzer Beobachtungszeitraum zugrunde.


28 Dahl E, Nordahl K P, Aksnes L, Halse J (1989) Bone remodeling in predialysis chronic renal failure: how does the choice of index for mineralizing surface influence the interpretation? J. Bone Mineral. Res. 4: 845-852

34 Delmas P D, Chapuy M C, Vignon E, Charon S, Briançon D, Alexandre C, Edouard C, Meunier P J (1982) Long-term effects of dichloromethylene-diphosphonate in Paget's disease of bone J. Clin. Endocrinol. Metab. 54: 837-844

35 Delmas P D, Charon S, Chapuy M C, Vignon E, Briançon D, Edouard C, Meunier P J (1982) Long term effects of dichloromethylene-diphosphonate (C12MDP) on skeletal lesions in multiple myeloma Metab. Bone Dis. Res. Res. 4: 163-168

42 Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Holmström T, Taube T, Lamberg-Allardt C, Borgström G H (1985) Diphosphonate for osteolytic métastasés Lancet: 1155-1156

50 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944

56 Flora L, Hassing G S, Parfitt A M, Villanueva A R (1980) Comparativ skeletal effects of two diphosphonates in dogs Metab. Bone Dis. et Rel. Res. 2: 389-407

82 Kanis J A, McCloskey E V (1990) The Use of Clodronate in Disorders of Calcium and Skeletal Meatbolism In: Kanis J A (Ed.) : Calcium Metabolism Prog. Basic Clin. Pharmacol. 4: 89-136 Karger, Basel

109 McCloskey E V, Yates A J P, Beneton M N C, Galloway J, Harris S, Kanis J A (1987) Comparative effects of intravenous diphosphonates on calcium and skeletal metabolism in man Bone 8, Supp. 1: 35-41

114 Minaire P, Berard E, Meunier P J, Edouard C, Goedert G, Pilonchery G (1981) Effects of disodium dichloromethylene-diphosphonat on bone loss in paraplegic patients J. Clin. Invest. 68: 1086-1092

115 Minaire P, Depassio J, Berard E, Meunier P J , Edouard C, Pilonchery G, Goedert G (1987) Effects of clodronate on immobilization bone loss Bone 8, Suppl 1: 63-68

134 Parfitt A M (1987) Bone and plasma calcium Homeostasis Bone 8, Suppl 1:1-8

154 Russel R G G, Fleisch H (1975) Pyrophosphates and diphosphonates in skeletal metabolism: physiological clinical and therapeutic aspects. Clin. Orthop. 180: 214-263

162 Schenk R, Eggli P, Felix R, Fleisch H, Rosini S (1986) Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat Calcif. Tissue Int. 38: 342-349

163 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl^MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214

Keine Meinungsverschiedenheiten bestehen hinsichtlich der Tatsache, daß die einzelnen Bisphosphonatpräparate in höchst unterschiedlicher Intensität verkalkungshemmend wirken. Jedoch bedarf die Mitteilung einiger Autoren zur diesbezüglichen Aktivität des Clodronats einer Präzisierung (54, 55, 66, 78, 129, 173, 180, 181, 208, 233, 243, 244). Sie sind sich einig in der Aussage, daß diese Substanz keine Mineralisationsstörung des Knochengewebes verursacht. Mit Ausnahme einer Publikation von SCHENK und Mitarb. (244) aus dem Jahre 1973, deren Angaben zur Mineralisation auf der Beurteilung mikroradiographischer Abbildungen beruhen, wird als Parameter für die Mineralisation das relative Osteoidvolumen herangezogen (54, 55, 66, 180, 181). Die Tatsache, daß gelegentlich noch die fluoreszenzmorphometrisch ermittelte „Mineralappositionsrate” als Indikator benutzt wird (173, 180), führt allerdings zu Unklarheiten: Mit der Mineralappositionsrate ist die Matrixappositionsrate gemeint, die durch Fluorochrommarkierung von Mineralisationsfronten sichtbar gemacht wurde. Sie ist kein Maß für die Mineralisation und sollte in diesem Zusammenhang nicht verwendet werden (46).

Den Veröffentlichungen klinischer Studien liegen Untersuchungen mit einer oralen Applikation in täglichen Dosierungen zwischen 400 und 2.400 mg Clodronat für die Dauer von 3,5 bis 18 Monaten zugrunde (54, 55, 66, 180, 181). Dies entspricht bei einer Bioverfügbarkeit von 2 % einer maximalen parenteralen Dosis von 0,6 mg/kg/d für eine 75 kg schwere Person. MCCLOSKY und Mitarb. (173) untersuchten den Effekt der intravenösen Applikationsweise bei Menschen in einer Dosierung von 300 mg/d entsprechend ca. 4 mg/kg/d für 5 Tage. Unter dieser Medikation kam es zu einer deutlichen Abschwächung der Fluorochrommarkierung als qualitativen Hinweis auf eine Mineralisationshemmung. Unter Etidronat in einer Dosierung von 7,5 mg/kg/d intravenös kam es zu einem vollständigen Verlust der Fluorochrombindungsfähigkeit als Zeichen der kompletten Mineralisationsblockade. Vergleichbare Mitteilungen stammen von FLORA und Mitarb. (84), die bei Beagle-Hunden im Langzeitversuch unter parenteraler Applikation bereits bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg/d Etidronat eine vollständige Unterdrückung der Mineralisation fanden Dagegen konnten unter Clodronat selbst in hoher parenteraler Dosierung von 25 mg/kg/d noch Mineralisationsprozesse mit Fluorochromfarbstoffen sichtbar gemacht werden. Bei jungen Ratten konnten SCHENK und Mitarb. (243) unter Clodronat (10 mg/kg/d subcutan) keinen Einfluß auf die Mineralisation finden Allerdings lag mit einer Applikationsdauer von 7 Tagen und einer Gesamtdauer des Experimentes von 8 Tagen ein sehr kurzer Beobachtungszeitraum zugrunde.


46 Dahl E, Nordahl K P, Aksnes L, Halse J (1989) Bone remodeling in predialysis chronic renal failure: how does the choice of index for mineralizing surface influence the interpretation? J. Bone Mineral. Res. 4: 845-852

54 Delmas P D, Chapuy M C, Vignon E, Charon S, Briançon D, Alexandre C, Edouard C, Meunier P J (1982) Long-term effects of dichloromethylene-diphosphonate in Paget's disease of bone J. Clin. Endocrinol. Metab. 54: 837-844

55 Delmas P D; Charon S, Chapuy M C, Vignon E, Briançon D, Edouard C, Meunier P J (1982) Long term effects of dichloromethylene-diphosphonate (Cl2 MDP) on skeletal lesions in multiple myeloma Metab Bone Dis Rel. Res. 4: 163-168

66 Elomaa I, Blomqvist C, Perkka L, Holmström T, Taube T, Lamberg-Allardt C, Borgström G H (1985) Diphosphonate for osteolytic métastasés Lancet: 1155-1156

78 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944

84 Flora L, Hassing G S, Parfitt A M, Villanueva A R (1980) Comparative skeletal effects of two diphosphonates in dogs Metab. Bone Dis. et Rel Res. 2: 389-407

129 Kanis J A, McCloskey E V ( 1990) The Use of Clodronate in Disorders of Calcium and Skeletal Metabolism In: Kanis J A (Ed ): Calcium Metabolism Progr. Basic Clin Pharmacol. 4: 89-136 Karger, Basel

173 McCloskey E V, Yates A J P, Beneton M N C, Galloway J, Harris S, Kanis J A(1987) Comparative effects of intravenous diphosphonates on calcium and skeletal metabolism in man Bone 8, Suppl. 1: 35-41

180 Minaire P, Berard E, Meunier P J, Edouard C, Goedert G, Pilonchery G (1981) Effects of disodium dichloromethylene-diphosphonat on bone loss in paraplegic patients J. Clin. Invest. 68: 1086-1092

181 Minaire P, Depassio J, Berard E, Meunier P J, Edouard C, Pilonchery G, Goedert G (1987) Effects of clodronate on immobilization bone loss Bone 8, Suppl. 1: 63-68

208 Parfitt AM (1987) Bone and plasma calcium Homeostasis Bone 8, Suppl. 1:1-8

233 Russel RGG, Fleisch H (1975) Pyrophosphates and diphosphonates in skeletal metabolism: physiological, clinical and therapeutic aspects. Clin. Orthop. 108: 214-263

243 Schenk R, Eggli P, Felix R, Fleisch H, Rosini S (1986) Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat Calcif. Tissue Int. 38: 342-349

244 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.

Ein beim Doktoranden, nicht aber beim Habilitanden vorkommender Fehler ("hinsichlich") könnte darauf hindeuten, dass dem Habilitanden der Text des Doktoranden vorlag.

Sichter
(Langerhans123) Schumann


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