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Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Langerhans123
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 14, Zeilen: 1 ff (kpl.)
Quelle: Ewerbeck 1993
Seite(n): 23, 24, Zeilen: 23: 6 ff, 24: 1
Bei einer Bioverfügbarkeit von 2 Prozent (137) entspricht dies für einen 75 kg schweren Menschen 0,43 mg/kg/d. Toxikologische Untersuchungen beim Hund (11) haben ergeben, daß eine fünfwöchige intravenöse Verabreichung von Clodronat in einer Extremdosierung von 30 mg/kg/d keine unerwünschten Nebeneffekte zur Folge hat.

Der Frage nach einer möglichen Dosisabhängigkeit der untersuchten Effekte von Clodronat wurde durch die Wahl folgender Dosierungsgruppen nachgegangen:

- 0,5 mg/kg/d
- 4 mg/kg/d
- 30 mg/kg/d

Das Medikament sollte parenteral appliziert werden. Die Prüfung erfolgte gegen eine medikationsfreie Kontrollgruppe. Die beiden unteren Dosierungen entsprechen den klinisch gängigen Anwendungsformen, sie unterscheiden sich voneinander um den Faktor 8. Mit 30 mg/kg/d wurde als weiteres die höchste, toxikologisch noch unbedenkliche Dosis gewählt. Sie unterscheidet sich von der mittleren Dosierung um den Faktor 7,5. Die Dosierungsunterschiede um jeweils einen annähernd gleichen Faktor schufen günstige Voraussetzungen für den Nachweis einer möglichen Dosiswirkungsbeziehung.

Ein weiterer Grund für die Wahl einer sehr hohen Dosierung war der Wunsch, in mindestens einer der untersuchten Gruppen die Osteoklastenfünktion möglichst vollständig zu blockieren. SCHENK und Mitarbeiter (163) stellten fest, daß sich unter dieser hohen Dosierung die Morphologie der Osteoklasten junger Ratten ändert: Ihr Erscheinungsbild gleicht dem, das bei der menschlichen Osteopetrose beobachtet wird. Es kommt unter anderem zu einem vollständigen Verlust des für die Resorptionsfünktion benötigten Bürstensaums und zur Bildung zytotoxischer Vakuolen im Zytoplasma (93). REYNOLDS und Mitarbeiter (145) fanden in vitro unter Clodronat eine vollständige Resorptionsblockade. In einem weiteren in vitro-Experiment konnte die Arbeitsgruppe von CARRANO (20) dies bestätigen: In einer Zellkultur von 10.000 Osteoklasten betrug die Suppressionsrate unter dem Einfluß von Clodronat über 90 Prozent.


11 Boehringer Mannheim (1989) Sodium Clodronate, Summary of the toxicological data Mannheim

20 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Biphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461

93 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238

137 Powll J H, De Mark B R (1985) Clinical pharmacokinetics of diphosphonates. In: Garattini S (Ed.): Bone resorption, metastasis and disphosphonates. S. 41-49 Raven Press, New York

145 Reynolds J J, Minkin C, Morgan D B, Spy eher D, Fleisch H (1972) The effect of two diphosphonates in the resorption of mouse calvaria in vitro Calc. Tiss. Res. 10: 202-313

163 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl^MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214

Bei einer Bioverfügbarkeit von 2 % (213) entspricht dies für einen 75 kg schweren Menschen 0,43 mg/kg/d. Toxikologische Untersuchungen beim Hund (21) haben ergeben, daß eine 5-wöchige intravenöse Verabreichung von Clodronat in einer Extremdosierung von 30 mg/kg/d keine unerwünschten Nebeneffekte zur Folge hat.

Der Frage einer möglichen Dosisabhängigkeit der untersuchten Effekte von Clodronat wurde durch die Wahl folgender Dosierungsgruppen nachgegangen:

• 0,5 mg/kg/d

• 4 mg/kg/d

• 30 mg/kg/d

Das Medikament sollte parenteral appliziert werden. Die Prüfung erfolgte gegen eine medikationsfreie Kontrollgruppe. Die beiden unteren Dosierungen entsprechen den klinisch gängigen Anwendungsformen, sie unterscheiden sich voneinander um den Faktor 8. Mit 30 mg/kg/d wurde als weiteres die höchste, toxikologisch noch unbedenkliche Dosis gewählt. Sie unterscheidet sich von der mittleren Dosierung um den Faktor 7,5. Die Dosierungsunterschiede um jeweils einen annähernd gleichen Faktor schufen günstige Voraussetzungen für den Nachweis einer möglichen Dosiswirkungsbeziehung.

Ein weiterer Grund für die Wahl einer sehr hohen Dosierung war der Wunsch, in mindestens einer der untersuchten Gruppen die Osteoklastenfünktion möglichst vollständig zu blockieren. SCHENK und Mitarb. (244) stellten fest, daß sich unter dieser hohen Dosierung die Morphologie der Osteoklasten junger Ratten ändert: Ihr Erscheinungsbild gleicht dem, das bei der menschlichen Osteopetrose beobachtet wird. Es kommt u. a. zu einem vollständigen Verlust des für die Resorptionsfünktion benötigten Bürstensaumes und zur Bildung zytotoxischer Vakuolen im Zytoplasma (142). REYNOLDS und Mitarb. (224) fanden in vitro unter Clodronat eine vollständige Resorptionsblockade. In einem weiteren in vitro- Experiment konnte die Arbeitsgruppe von CARRANO (37) dies bestätigen: In einer Zellkultur von 10.000 Osteoklasten betrug die Suppressionsrate unter dem Einfluß

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von Clodronat über 90 %.


21 Boehringer Mannheim (1989) Sodium Clodronate, Summary of the toxicological data Mannheim

37 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461

142 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238

213 Powell J H, De Mark B R ( 1985) Clinical pharmacokinetics of diphosphonates. In: Garattini S (Ed ): Bone resorption, metastasis and diphosphonates. S. 41- 49 Raven Press, New York

224 Reynolds J J, Minkin C, Morgan D B, Spycher D, Fleisch H (1972) The effect of two diphosphonates in the resorption of mouse calvaria in vitro Calc. Tiss. Res. 10: 202-313

244 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214

Anmerkungen

Quelle nicht genannt.

Sichter
(Langerhans123) Schumann

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