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Neurobiologische Wirkmechanismen antidepressiver Therapieverfahren

von Prof. Dr. Dr. Martin Ekkehard Keck

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[1.] Mek/Fragment 020 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2017-11-12 14:08:47 Stratumlucidum
Fragment, Gesichtet, Holsboer 1999, Mek, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
MekHunter, Stratumlucidum
Gesichtet
Yes
Untersuchte Arbeit:
Seite: 020, Zeilen: 01-18; 20-23; 29-32
Quelle: Holsboer 1999
Seite(n): 274, 285, 297, 299, Zeilen: 274: rechte Spalte 3 ff.; 285: linke Spalte 01 ff.; 297: linke Spalte 34 ff.; 299: linke Spalte 11 ff.
[So führte die Entdeckung der] antidepressiven Wirksamkeit von Imipramin (Tofranil®, Markteinführung 1958 durch Geigy) und der Monoaminooxidasehemmmer, wie z.B. Iproniazid (Chessin et al., 1957), sowie die stimmungsverschlechternde Wirkung von Reserpin, welches Katecholaminvesikel deputiert, zu Depressionshypothesen, die auf der Annahme einer verringerten präsynaptischen Freisetzung und postsynaptischen Verfügbarkeit biogener Amine basieren. In deutlich erweiterter und modifizierter Form sind die Monoaminmangel-Hypothesen bis heute wichtigster Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Generationen von Antidepressiva, die im wesentlichen immer selektiver in die neuronalen Wiederaufnahmemechanismen biogener Amine eingreifen (Holsboer, 1999a). Von Bedeutung ist jedoch, dass die klinische Wirkung der antidepressiven Pharmakotherapie erst lange, d.h. drei bis sechs Wochen, nach der akuten Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt eintritt. Zudem entfalten Substanzen mit zunächst gegensätzlichem Wirkprinzip, wie Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker, wie z.B. Tianeptin, dieselbe antidepressive Wirksamkeit (Nickel et al., 2003). Hieraus kann geschlossen werden, dass die beschriebenen pharmakologischen Effekte lediglich am Anfang einer Kaskade zellulärer Ereignisse stehen, die als Resultat molekularer und systemischer Anpassung zur antidepressiven Wirkung führen.

[1.3.1 CRH1-Rezeptor-Antagonismus]

Allen bislang untersuchten Antidepressiva ist gemeinsam, dass sie einen verzögerten Wirkungseintritt besitzen und dass dem Beginn ihrer klinischen Wirksamkeit die Normalisierung der krankheitsassoziierten Hyperaktivität des HPA-Systems vorausgeht. [...] Diese erklärt nicht nur die Vulnerabilität für Depression und ihre bevorzugte Auslösung durch Stressoren, sondern auch einen möglichen Wirkmechanismus der Antidepressiva (Holsboer & Barden, 1996). Aus der Kortikosteroidrezeptorhypothese folgt, dass [primär eine verminderte Rezeptorfunktion mit hieraus resultierender abgeschwächter negativer Rückkopplung zur Hyperaktivität zentraler CRH- und AVP-sezerniernder Neurone führt.]


Chessin, M., Dubnick, B., Kramer, E.R. & Scott, C.C. (1957) Modification of pharmacology of reserpine and serotonin by iproniazid. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 119, 453-460.

Holsboer, F. (1999a) The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety. [Review] [163 refs]. Journal of Psychiatric Research, 33, 181-214.

Nickel, T., Sonntag, A., Schill, J., Zobel, A.W., Ackl, N., Brunnauer, A., Murck, H., lsing, M., Yassouridis, A., Steiger, A., Zihl, J. & Holsboer, F. (2003) Clinical and neurobiological effects of tianeptine and paroxetine in major depression. Journal of Clincal Psychopharmacology, 23, 155-168.

Holsboer, F. & Barden , N. (1996) Antidepressants and Hypothalamic- Pituitary-Adrenocortical [sic] Regulation. Endocrine Reviews, 17, 187-205.

[Seite 274]

Die Entdeckung der antidepressiven Wirkung von Imipramin und Monoaminoxidasehemmern sowie die stimmungsverschlechternde Wirkung von Reserpin, das die Katecholaminvesikel entspeichert, führten zu Depressionshypothesen, die auf der An­nahme einer verminderten präsynaptischen Frei­setzung und postsynaptischen Verfügbarkeit bioge­ner Amine basierten. Diese Hypothesen wurden in den letzten 10 Jahren erheblich – unter Einbezie­hung veränderter Rezeptorfunktion und nachge­schalteter zellulärer Vorgänge – erweitert. In ihrer hierdurch modifizierten Form sind die Monoamin­mangelhypothesen“ [sic] heute noch der wichtigste Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Genera­tionen von Antidepressiva.

[Seite 285]

Die Antidepressiva werden nach ihrem akuten Wirkmechanismus, z.B. in NA-Wiederaufnahmehemmer, SSRIs oder Monoaminoxidasehemmer, klassifiziert. Dabei muß allerdings gesehen werden, daß die klinische Wirkung lange nach der akuten Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt und auch viel später als die Herunterregulation der β-Adrenozeptoren und der 5-HT2-Bindungsstellen (Riva und Creese 1989) erfolgt. Daraus kann geschlossen werden, daß diese pharmakologischen Effekte nur am Anfang einer Serie von zellulären Ereignissen stehen, die als Ergebnis molekularer und systemischer Anpassung zur antidepressiven Wirkung führen.

[Seite 297]

Die Kortikosteroidrezeptorhypothese erklärt nicht nur die Vulnerabilität für Depression und ihre bevorzugte Auslösung durch Stressoren, sondern auch einen Wirkmechanismus der Antidepressiva. Die Arbeitsgruppe um Nick Barden in Kanada hat in verschiedenen Zellkulturen einschließlich Neuronen Hinweise gefunden, daß Antidepressiva die Expression von GR stimulieren (Pepin et al. 1989).

[Seite 299]

Allen bisher untersuchten Antidepressiva ist gemeinsam, daß sie eine verzögerte Wirklatenz besitzen und daß dem Einsatz ihrer klinischen Wirkung die Normalisierung der initialen HPA-Hyperaktivität vorauseilt (Übersicht: Holsboer und Barden 1996).

[...]

Aus der Kortikosteroidrezeptorhypothese folgt, daß primär eine verminderte Rezeptorfunktion zur Hyperaktivität CRH-sezernierender Neuronen im PVN führt und daß Antidepressiva durch Erhöhung der Rezeptorfunktion die Kortikosteroid-induzierte Transrepression des CRH- (und AVP-) Gens erhöhen.


Riva MA, Creese I (1989) Reevaluation of the regulation of β⁠-adrenergic receptor binding by desipramine treatment. Mol Pharmacol 36: 211-218

Pepin MC, Beaulieu S, Barden N (1989) Antidepressants regulate glucocorticoid receptor messenger RNA concentrations in primary neuronal cultures. Brain Res Mol Brain Res 6: 77-83

Holsboer F, Barden N (1996) Antidepressants and HPA regulation. Endocr Rev 17: 187-205

Anmerkungen

Der Autor gibt zwar u.a. einen (englischsprachigen) Artikel von Holsboer aus dem Jahr 1999 als „Holsboer, 1999a“ an, verwendet jedoch tatsächlich einen deutschen Text aus einem Lehrbuch desselben Autors ohne korrekten Zitationsnachweis.

Bei Holsboer (1999a) ist zudem von „Antidepressiva, die im wesentlichen immer selektiver in die neuronalen Wiederaufnahmemechanismen biogener Amine eingreifen“, so nicht die Rede; auf S. 181 f. heißt es:

„Thus, it was the anti-depressants mechanism of action itself that prompted the formulation of the biogenic amine deficiency hypothesis as put forward by Joe Schildkraut in Boston and Alec Coppen in London and it may be said that no other hypothesis has influenced the development of anti-depressants to a similar extent.“

Aussagen über „biogenic amine[s]“ finden sich in dessen Abhandlung an anderen Stellen nicht.

Eine modifizierte Wiederholung der ersten beiden Sätze findet sich außerdem auf S. 80, siehe Fragment 080 03.

Sichter
(MekHunter) Schumann


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