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Neurobiologische Wirkmechanismen antidepressiver Therapieverfahren

von Prof. Dr. Dr. Martin Ekkehard Keck

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[1.] Mek/Fragment 099 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2017-09-07 22:56:40 Schumann
Fragment, Gesichtet, Mek, SMWFragment, Schindele 2003, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
MekHunter
Gesichtet
Yes
Untersuchte Arbeit:
Seite: 099, Zeilen: 01 ff. (komplett)
Quelle: Schindele 2003
Seite(n): 070-071, Zeilen: 070:01 ff.; 071:01-11
4.2.8.2.1 Wirkung von Alprazolam und Temazepam auf die stressorinduzierte Freisetzung von AVP im Plasma

In der vorliegenden Studie konnten sowohl vor und nach Forced Swimming wie auch nach Gabe der beiden Benzodiazepine keinerlei signifikante Veränderungen der peripheren AVP-Konzentration festgestellt werden, was die Befunde früherer Untersuchungen bestätigt (Wotjak et al., 1998; Keck et al., 2000b). Das im peripheren Plasma detektierbare AVP stammt, wie das zentral intra-PVN freigesetzte AVP, aus den magnozellulären Neuronen des PVN und SON und bildet einen Teil des HNS (Hatton & Li, 1998).

In anderen Studien konnte eine Hemmung der neurohypophysären Ausschüttung von AVP aus den magnozellulären Axonterminalen durch GABA (Tierstudien: Wible et al., 1985a; b; Magnusson & Meyerson, 1993; Humanstudien: Chiodera et al., 1989) und den GABA-Agonisten Muscimol (Tierstudien: Wible et al., 1985b; Magnusson & Meyerson, 1993) bzw. eine Förderung der Ausschüttung durch den GABA-Antagonisten Bicucullin (Tierstudien: Wible et al., 1985a; b) erzielt werden. Obwohl die Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor die Affinität für GABA erhöhen und deshalb als Agonisten die Ausschüttung von AVP aus der Neurohypophyse hemmen sollten, sind in der vorliegenden Studie die peripheren Konzentrationen von AVP unverändert. Allerdings verändert sich die Konzentration von AVP im Plasma auch in Humanstudien durch die Gabe von Alprazolam nicht (i.v.: Risby et al., 1989; oral: Torpy et al., 1994). Wible et al. berichteten jedoch über eine Hemmung der Freisetzung von AVP aus der Neurohypophyse nach Verabreichung von Chlordiazepoxid (Wible et al., 1985b). Es ist daher von einer modulatorischen Wirkung der Benzodiazepine an ihrer Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor auszugehen.

Zusammengefasst zeigt die Veränderung der AVP-Freisetzung nach der Gabe von Benzodiazepinen zentral und peripher einen unterschiedlichen Verlauf: Im PVN kommt es zu einem Anstieg von AVP im extrazellulären Raum, im peripheren Blut findet keine signifikante Veränderung der AVP-Konzentration statt. Diese differentielle Freisetzung von AVP aus magnozellulären Neuronen ist von anderen [Autoren bereits beschrieben worden (Wotjak et al., 1998):]


Wotjak, C.T., Ganster, J., Kohl, G., Holsboer, F., Landgraf, R. & Engelmann, M. (1998) Dissodated central and peripheral release of vasopressin, but not oxytocin, in response to repeated swim stress: new insights into the secretory capacities of peptidergic neurons. Neuroscience, 85, 1209- 1222.

Keck, M.E., Hatzinger, M., Wotjak, C., Landgraf, R., Holsboer, F. & Neumann, I.D. (2000b) Ageing alters intrahypothalamic release patterns of Vasopressin and oxytocin in rats. European Journal of Neuroscience, 12, 1487-1494.

Hatton, G.I. & Li, Z.H. (1998) Neurophysiology of magnocellular neuroendocrine cells: recent advances. [Review] [130 refs]. Progress in Brain Research, 119, 77-99.

Wible, J.H., Zerbe, R.L. & Dimicco, J.A. (1985a) Stimulation of vasopressin release by GABA antagonists in spinal cord transected rats. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 378-385.

Magnusson, AM . & Meyerson, B.J. (1993) GABAa antagonist muscimol inhibits stimulated vasopressin release in the posterior pituitary of Sprague- Dawley, Wistar, Wistar- Kyoto and spontaneously hypertensive rats. Neuroendocrinology, 58, 519-524.

Chiodera, P., Gnudi, A., Volpi, R., Marchesi, C., Marchesi, M., Davoli, D., Capretti, L. & Coiro, V. (1989) Effects of the GABAergie agent sodium valproate on the arginine vasopressin responses to hypertonic Stimulation and upright posture in man. Clinical Endocrinology, 30, 389-395.

Wible, J.H., Zerbe, R.L. & Dimicco, J.A. (1985b) Benzodiazepine receptors modulate circulating plasma vasopressin concentration. Brain Research, 359, 368-370.

Risby, E.D., Hsiao, J.K., Golden, R.N. & Potter, W.Z. (1989) Intravenous alprazolam challenge in normal subjects. Biochemical, cardiovascular, and behavioral effects. Psychopharmacology, 99, 508-514.

Torpy, D.J., Grice, J.E., Hockings, G.I., Walters, M.M., Crosbie, G.V. & Jackson, R.V. (1994) Alprazolam attenuates vasopressin- stimulated adrenocorticotropin and cortisol release: Evidence for synergy between vasopressin and CRH in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 79, 140-144.

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4.3 Wirkung von Alprazolam und Temazepam auf die stressorinduzierte Freisetzung von AVP im Plasma (HNS-System)

In der vorliegenden Studie konnten vor und nach dem „Forced swimming“, auch nach der Gabe der beiden Benzodiazepine keinerlei signifikante Veränderungen der peripheren AVP-Konzentration festgestellt werden, d. h. der Konzentration von AVP im Blutplasma nach seiner Freisetzung aus der Neurohypophyse. Das AVP stammt, wie das zentral intra-PVN freigesetzte AVP, aus den magnozellulären Neuronen des PVN sowie des Nucleus supraopticus (SON) und bildet einen Teil des Hypothalamo-Neurohypophysären-Systems (HNS-Systems) (Hatton, 1990). [...]

Diese Beobachtung bestätigt die Ergebnisse anderer Studien: Wotjak et al. und Engelmann et al. stellten unter „Forced swimming“ keine signifikante Veränderung der peripheren AVP- Konzentration im Plasma fest (Engelmann et al., 2000; Wotjak et al., 1998). Es gibt jedoch Literatur über die Hemmung der Ausschüttung von AVP in der Neurohypophyse aus den magnozellulären Neuronen durch GABA (Tierstudien: Bisset & Chowdrey, 1980; Chowdrey & Bisset, 1988; Knepel et al., 1980; Magnusson & Meyerson, 1993; Unger et al., 1983; Wible et al., 1985a und b; Humanstudien: Chiodera et al., 1989) und durch den GABA-Agonisten Muscimol (Tierstudien: Iovino et al., 1982 und 1983; Magnusson & Meyerson, 1993; Roberts & Robinson, 1991; Wible et al., 1985a) bzw. die Förderung der Ausschüttung durch den GABA-Antagonisten Bicucullin (Tierstudien: Wible et al., 1985a und b). Obwohl die Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor die Affinität für GABA erhöhen und deshalb als Agonisten die Ausschüttung von AVP in der Neurohypophyse hemmen sollten, sind in der vorliegenden Studie die peripheren Konzentrationen von AVP unverändert. Allerdings berichten auch Risby et al. und Torpy et al. in Humanstudien, dass sich die periphere Konzentration von AVP im Plasma durch die Gabe von Alprazolam nicht signifikant verändert (i.v.: Risby et al., 1989; oral. Torpy et al., 1994). Wible beschreibt allerdings eine Hemmung der Freisetzung von AVP aus der Neurohypophyse durch die Gabe

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des ältesten Benzodiazepins Chlordiazepoxid (Wible et al., 1985a). Die Wirkung der Benzodiazepine an ihrer Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor ist somit nicht mit einer rein agonistischen Wirkung gleichzusetzen, sondern ist vielmehr von modulatorischer Art (Forth et al., 1998).

Die Veränderung der Konzentration von AVP zeigt demnach nach der Gabe von Benzodiazepinen zentral und peripher einen unterschiedlichen Verlauf: Zentral im PVN kommt es zu einem Anstieg von AVP im extrazellulären Raum, peripher im Blut findet keine signifikante Veränderung der AVP-Konzentration statt. Und dies obwohl in beiden Fällen AVP aus magnozellulären Neuronen stammt. Diese differentielle Freisetzung von AVP ist von anderen Autoren bereits beschrieben worden (Engelmann et al., 2000; Wotjak et al., 1998):


Hatton G I (1990) Emerging concepts of structure-function dynamics in adult brain. The hypothalamo-neurohypophysial system, in: Progress in Neurobiology 34: 437-504.

Engelmann M, Wotjak C T, Ebner K und Landgraf R (2000) Behavioural impact of intraseptally released vasopressin and oxytocin in rats, in: Experimental Physiology 858: 125-130.

Wotjak C T, Ganster J, Kohl G, Holsboer F, Landgraf R und Engelmann M (1998) Dissociated central and peripheral release of vasopressin, but not oxytocin, in response to repeated swim stress. New insights into the secretory capacities of peptidergic neurons, in: Neuroscience 85: 1209-1222.

Bisset G W und Chowdrey H S (1980) Central inhibition by GABA ofthe release of vasopressin by carbachol in the rat, in: British Journal of Pharmacology 70: 78P.

Chowdrey H S und Bisset G W (1988) Central inhibition by y-aminobutyric acid of the release of vasopressin by carbachol in the rat, in: British Journal of Pharmacology 93: 349-356.

Knepel W, Nutto D und Hertting G (1980) Evidence for the involvement of a GABA-mediated inhibition in the hypovolaemia-induced vasopressin release, in: Pflügers Archiv. European Journal of Physiology 388: 177-183.

Magnusson A M und Meyerson B J (1993) GABA-A agonist muscimol Inhibits stimulated vasopressin release in the posterior pituitary of sprague-dawley, wistar, wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats, in: Neuroendocrinology 58. 519-524.

Roberts M M und Robinson AG (1991) The GABA agonist muscimol reduces vasopressin synthesis and release, in: Society for Neuroscience. Abstracts 17 (472.5): 1187.

Unger T, Bles F Ganten D, Lang R E, Rettig R und Schwab N A (1983) GABAergic stimulation inhibits central actions of angiotensin II. Pressor responses, drinking and release of vasopressin, in: European Journal of Pharmacology 90: 1-9.

Wible, Jr. J H, Zerbe R L und DiMicco J A (1985a) Benzodiazepine receptors modulate circulating plasma vasopressin concentration, in: Brain Research 359: 368-370.

Wible J H, Zerbe R L und DiMicco J A (1985b) Stimulation of vasopressin release by y-aminobutyric acid antagonists in spinal cord transected rats, in: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 234: 378-385.

Chiodera P, Gnudi A, Volpi R, Marchesi C, Marchesi M, Davoli D, Capretti L und Coiro V (1989) Effects ofthe GABAergic agent sodium valproate on the arginine vasopressin responses to hypertonic stimulation and upright posture in man, in: Clinical Endocrinology 30: 389-395.

Iovino M, Steardo L und Poenaru S ( 1982) Inhibitory effect of centrally administered muscimol on increased plasma ADH concentration to angiotensin II, in: Neuroendocrinology Letters 4: 342-347.

Iovino M, de Caro G, Massi M, Steardo L und Poenaru S (1983) Muscimol inhibits ADH release induced by hypertonic sodium chloride in rats, in: Pharmacology Biochemistry & Behavior 19: 335-338.

Risby E D, Hsiao J K, Golden R N und Potter W Z (1989) Intravenous alprazolam challenge in normal subjects. Biochemical, cardiovascular, and behavioral effects, in: Psychopharmacology 99: 508-514.

Torpy D J, Grice J E, Hockings G I, Walters M M, Crosbie G V und Jackson R V (1994) Alprazolam attenuates vasopressin-stimulated adrenocorticotropin and cortisol release. Evidence for synergy between vasopressin and corticotropin-releasing hormone in humans, in: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 79: 140-144.

Forth W, Heuschier D, Rummel W und Starke K (Hrsg.) (1998) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Spektrum Akademischer Verlag, 7. Auflage, Heidelberg, Berlin, Oxford.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
Schumann


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