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Neurobiologische Wirkmechanismen antidepressiver Therapieverfahren

von Prof. Dr. Dr. Martin Ekkehard Keck

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[1.] Mek/Fragment 101 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2017-09-07 22:57:34 Schumann
Fragment, Gesichtet, Mek, SMWFragment, Schindele 2003, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
MekHunter
Gesichtet
Yes
Untersuchte Arbeit:
Seite: 101, Zeilen: 01 ff. (komplett)
Quelle: Schindele 2003
Seite(n): 073, 074, Zeilen: 073:09-33, 074:01 + 05-08 + 13-21
[Allerdings weisen diese Untersuchungen ein methodisches Problem auf: ACTH und Kortikosteron wurden im peripheren Blut bestimmt, und es wurde lediglich] indirekt auf die zentrale Aktivität von CRH und AVP geschlossen. Manche Studien provozieren die Sekretion mit AVP (Torpy et al., 1994) oder CRH (Korbonits et al., 1995) und folgern dann auf die Wirkung des jeweils anderen Neuropeptids zurück: Torpy et al. stellten bei gesunden Probanden eine Hemmung der AVP-stimulierten Freisetzung von ACTH und Kortisol fest und schlossen auf eine Suppression der hypothalamischen Freisetzung von CRH und eine daraus folgende Schwächung der Synergie zwischen CRH und AVP durch Alprazolam. Korbonits et al. beobachteten an gesunden Probanden, dass Temazepam die CRH-induzierte Sekretion von ACTH und Kortisol inhibiert. Hieraus folgerten sie, dass Temazepam über die Hemmung der hypothalamischen AVP-Freisetzung wirkt.

Benzodiazepine wirken über GABAA-Rezeptoren, die auf den parvozellulären Neuronen des PVN lokalisiert sind: GABA hemmt dort die Ausschüttung von CRH (in vitro: Calogero et al., 1988; Tsagarakis et al., 1990; in vivo: Plotsky et al., 1987) und AVP (in vitro: Hillhouse & Milton, 1989). Muscimol inhibiert ebenfalls parvozelluläre CRH-Neurone mit nachfolgender Sekretionshemmung von ACTH (Tsagarakis et al., 1990; Morin et al., 2001); Bicucullin fördert die Genexpression von CRH und AVP in den parvozellulären Neuronen des PVN mit hieraus resultierender vermehrter Sekretion von ACTH und Kortikosteron (Cole & Sawchenko, 2002). Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die im vorliegenden Experiment gemessenen Akuteffekte nicht mit Veränderungen der Genexpression erklärt werden können, da diese zeitlich verzögert auftreten.

In der vorliegenden Studie wurde der bekannte stressorinduzierte Anstieg der Kortikosteron-Konzentration nicht, wie eigentlich erwartet, signifikant durch die beiden Benzodiazepine reduziert. Bruni et al. stellten in einer tierexperimentellen Arbeit mit Ratten diesen Effekt jedoch ebenfalls nur bei wiederholter Gabe von Benzodiazepinen fest (Bruni et al., 1980). Dieser Befund legt nahe, dass die Kortikosteron-Freisetzung an der Nebenniererinde möglicherweise erst nach mehrmaliger Benzodiazepin-Applikation im Rahmen adaptiver Mechanismen gehemmt werden kann. Auch andere Untersuchungen zeigten ein im Vergleich zu ACTH geringeres Ansprechen von Kortikosteron auf die Gabe von Alprazolam bei Rhesusaffen (Kalogeras et al., 1990). Daneben wird die Sekretion von Kortikosteron aus der Nebennierenrinde nicht nur durch ACTH, sondern wesentlich auch durch die Aktivität des sympathoadrenalen Systems gesteuert (Breier et al., 1992; Whitnall, [1993).]


Torpy, D.J., Grice, J.E., Hockings, G.I., Walters, M.M., Crosbie, G.V. & Jackson, R.V. (1994) Alprazolam attenuates vasopressin- stimulated adrenocorticotropin and cortisol release: Evidence for synergy between vasopressin and CRH in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 79, 140-144.

Korbonits, M., Trainer, P.J., Edwards, R., Besser, G.M. & Grossman, AB. (1995) Benzodiazepines attenuate the pituitary- adrenal responses to CRH in healthy volunteers, but not in patients with Cushing's syndrome. Clinical Endocrinology, 43, 29-35.

Calogero, A.E., Gallucci, W.T., Chrousos, G.P. & Gold, P.W. (1988) Interaction between GABAergic neurotransmission and rat hypothalamic CRH secretion in vitro. Brain Research, 463, 28-36.

Tsagarakis, S., Rees, L.H ., Besser, G.M. & Grossman, A.B. (1990) GABA modulation of CRF-41 secretion from the rat hypothalamus in vitro. Journal of Neuroendocrinology, 2, 221-224.

Plotsky, P.M., Otto, S. & Sutton, S. (1987) Neurotransmitter modulation of CRF secretion into the hypophysial- portal circulation. Life Sciences, 41 , 1311-1317.

Hillhouse, E.W. & Milton, N.G.N. (1989) Effects of noradrenaline and GABA on the secretion of CRF 41 and arginine vasopressine from the rat hypothalamus in vitro. Journal of Endocrinology, 122, 719-723.

Marin, S.M., Stotz-Potter, E.H. & Dimicco, J.A. (2001) Injection of muscimol in dorsomedial hypothalamus and stress- induced fos expression in paraventricular nucleus. American Journal of Physiology, 280, 276-284.

Cole, R.L. & Sawchenko, P.E. (2002) Neurotransmitter regulation of cellular activation and neuropeptide gene expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. The Journal of Neuroscience, 22, 959-969.

Bruni, G., Dotti, M.T. & Segre, G. (1980) Plasma ACTH and cortisol levels in benzodiazepine treated rats. Pharmacological Research, 12, 163-175.

Kalogeras, K.T., Calogero, A.E., Kuribayashi, T., Khan, I., Gallucci, W.T., Kling, M.A., Chrousos, G.P. & Gold, P.W. (1990) In vitro and in vivo effects of the triazolobenzodiazepine alprazolam on hypothalamic- pituitary- adrenal function: pharmacological and clinical implications. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 20, 1462-1471.

Breier, A., Davis, O., Buchanan, R., Listwak, S.J., Holmes, C., Pickar, D. & Goldstein, D.S. (1992) Effects of alprazolam on pituitariy- adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans. Biological Psychiatry, 32, 880-890.

Whitnall, M.H. (1993) Regulation of the hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurosecretory system. Prog Neurobiol, 40, 573-629.

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Allerdings weisen diese Untersuchungen ein methodisches Problem auf: Sie bestimmen ACTH und CORT im peripheren Blut und schließen lediglich indirekt auf die zentrale Aktivität von CRH und AVP zurück. Manche Studien provozieren die Sekretion mit AVP (Torpy et al., 1994) oder CRH (Korbonits et al., 1995) und folgern dann auf die Wirkung des jeweils anderen Neuropeptids zurück Torpy et al. stellten in einer Humanstudie mit 8 gesunden Probanden fest, dass Alprazolam (2 mg, oral) die AVP-stimulierte Freisetzung von ACTH und Cortisol mindert. Dafür machten sie die Suppression der hypothalamischen Freisetzung von CRH und daraus folgender Schwächung der Synergie zwischen CRH und AVP durch Alprazolam verantwortlich (Torpy et al., 1994). Korbonits et al. beobachteten in einer Humanstudie mit 12 gesunden Probanden, dass Temazepam (20 mg, oral) die CRH-induzierte Sekretion von ACTH und Cortisol inhibiert. Hieraus folgerten sie, dass Temazepam über die Hemmung der hypothalamischen AVP-Freisetzung wirkt (Korbonits et al., 1995).

Die Benzodiazepine wirken über GABAA-Rezeptoren, die auf den parvozellulären Neuronen des PVN vorhanden sind: GABA hemmt dort die Ausschüttung von CRH (in vitro: Calogero et al., 1988b; Meister et al., 1988; Olschowka, 1987; Tsagarakis et al., 1990; in vivo: Plotsky et al., 1987a) und AVP (in vitro: Hillhouse & Milton, 1989). Muscimol inhibiert ebenfalls parvozelluläre CRH-Neurone mit nachfolgender Sekretionshemmung von ACTH (Stotz-Potter et al., 1996; Tsagarakis et al., 1990); Bicucullin fördert die Genexpression von CRH und AVP (Cole & Sawchenko, 2002) in den parvozellulären Neuronen des PVN mit hieraus resultierender vermehrter Sekretion von ACTH (Makara & Stark, 1974; Tsagarakis et al., 1990) und CORT (Cole & Sawchenkp, 2002). Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die im vorliegenden Experiment gemessenen Akuteffekte nicht mit Veränderungen der Genexpression erklärt werden können, da diese zeitlich verzögert auftreten.

In der vorliegenden Studie wurde der bekannte stressorinduzierte Anstieg der CORT-Konzentration nicht, wie eigentlich erwartet, signifikant durch die beiden Benzodiazepine

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reduziert [...]. [...] Bruni et al. stellten in einer tierexperimentellen Arbeit mit Ratten diesen Effekt jedoch nur bei wiederholter Gabe von Benzodiazepinen [...] fest. [...] Dieser Befund legt nahe, dass die CORT-Freisetzung an der Nebenniererinde erst nach mehrmaliger Benzodiazepin-Applikation im Rahmen adaptiver Mechanismen gehemmt werden kann. Auch Kalogeras et al. berichten von einem im Vergleich zu ACTH weniger deutlicherem Ansprechen von CORT auf die Gabe von intravenös in einer Dosis von 0,01/0,03/0,1 mg/kg (wiederholt in 3 bis 4 tägigen Intervallen) verabreichtem Alprazolam bei Rhesusaffen (Kalogeras et al., 1990). Daneben wird die Sekretion von CORT aus der Nebennierenrinde nicht nur durch ACTH, sondern wesentlich auch durch die Aktivität des sympathoadrenalen Systems (Breier et al., 1992; Holsboer, 2000; Whitnall, 1993) gesteuert.


Torpy D J, Grice J E, Hockings G I, Walters M M, Crosbie G V und Jackson R V (1994) Alprazolam attenuates vasopressin-stimulated adrenocorticotropin and cortisol release. Evidence for synergy between vasopressin and corticotropin-releasing hormone in humans, in: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 79: 140-144.

Korbonits M, Trainer P J, Edwards R, Besser G M und Grossman A B (1995) Benzodiazepines attenuate the pituitary-adrenal responses to corticotrophine-releasing hormone in healthy volunteers, but not in patients with Cushing's syndrom, in: Clinical Endocrinology 43: 29-35.

Calogero A E, Gallucci W T, Chrousos G P und Gold P W (1988b) Interaction between GABAergic neurotransmission and rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro, in: Brain Research 463: 28-36.

Meister B, Hökfelt T, Geffard M und Oertel W (1988) Glutamic acid decarboxylase- and y-aminobutyric acid-like immunoreactivities in corticotropin-releasing factor-containing parvocellular neurons of the hypothalamic paraventrtcular nucleus, in: Neuroendocrinology 48: 516-526.

Olschowka JA (1987) GABAergic innervation of corticotropin releasing factor neurons in the rat paraventricular nucleus. An electron microscopic immunocytochemical study, in: Society for Neuroscience. Abstracts 13 (460.15): 1656.

Tsagarakis S, Rees L H, Besser G M und Grossman A (1990) Gamma-aminobutyric acid modulation of corticotrophin-releasing factor-41 secretion from the rat hypothalamus in vitro, in: Journal of Neuroendocrinology 2: 221-224.

Plotsky P M, Otto S und Sutton S (1987a) Neurotransmiter modulation of co~icotropin releasing factor secretion into the hypophysial-portal circulation, in: Life Sciences 41: 1311-1317.

Hillhouse E W und Milton N G N (1989) Effect of noradrenaline and y-aminobutyric acid on the secretion of corticotrophin-releasing factor-41 and arginine vasopressin from the rat hypothalamus in vitro, in: Journal of Endocrinology 122: 719-723.

Stotz-Potter E H, Morin S M und DiMicco J A (1996) Effect of microinjection of muscimol into the dorsomedial or paraventricular hypothalamic nucleus on air stress-induced neuroendocrine and cardiovascular changes in rats, in: Brain Research 742:219-224.

Cole R L und Sawchenko P E (2002) Neurotransmitter regulation of cellular activation and neuropeptide gene expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, in: Journal of Neuroscience 22: 959-969.

Makara G Bund Stark E (1974) Effect of gamma-aminobutyric acid (GABA) and GABA antagonist drugs on ACTH release, in: Neuroendocrinology 16: 178-190.

Kalogeras K T, Calogero A E, Kuribayiashi T, Khan I, Gallucci W T, Kling M A, Chrousos G P und Gold P W (1990) In vitro and in vivo effects of the triazolobenzodiazepine alprazolam on hypothalamic-pituitary-adrenal function. Pharmacological and clinical implications, in: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70: 1462-1471.

Breier A, Davis O, Buchanan R, Listwak S J, Holmes C, Piekar D und Goldstein D S (1992) Effects of alprazolam on pituitary-adrenal and catecholaminergic responses to metabolic stress in humans, in: Biological Psychiatry 32: 880-890.

Holsboer F (2000) The corticosteroid receptor hypothesis of depression, in: Neuropsychopharmacology 23:477-501.

Whitnall M H (1993) Regulation of the hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurosecretory system, in: Progress in Neurobiology 40: 573-629.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
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