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Neurobiologische Wirkmechanismen antidepressiver Therapieverfahren

von Prof. Dr. Dr. Martin Ekkehard Keck

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[1.] Mek/Fragment 168 02 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2017-09-16 08:26:02 Hindemith
Erhardt 2003, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Mek, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
MekHunter
Gesichtet
Yes
Untersuchte Arbeit:
Seite: 168, Zeilen: 02-33
Quelle: Erhardt 2003
Seite(n): 067-068, Zeilen: 067:04-32; 068:01-14
Die Behandlung mit rTMS bewirkte einen signifikanten Anstieg von extrazellulärem Dopamin in dieser Hirnregion, wobei sich bei morphinvorbehandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Sensitivierungseffekt zeigte.

Pharmakologische Studien belegen, dass p-Rezeptoren der Area tegmentalis ventralis eine besondere Rolle für die verstärkenden Effekte von Morphin und damit für die Entwicklung von Abhängigkeit haben. Dabei kommt es über eine Inhibition der hemmenden gabaergen Interneurone zu einer Erregung der mesolimbischen Dopaminneurone und somit zu einer erhöhten Freisetzung von Dopamin im Nucleus accumbens (Spanagel et al., 1993). Wird Morphin chronisch verabreicht, verändert sich das Freisetzungsmuster von Dopamin (Acquas & Di Chiara, 1992; Diana et al., 1995). Mit dem in unserem Experiment angewandten Morphinbehandlungsschema wurde eine Sensitivierung hervorgerufen, die vornehmlich durch p-Rezeptoren vermittelt wird (Kalivas & Stewart, 1991; Spanagel, 1995).

Als neurobiologische Folge der Morphinsensitivierung wird die erhöhte Dopaminausschüttung auf erneute Morphinverabreichung im Vergleich zu Kontrolltieren mit erstmaliger Drogenapplikation angesehen (Kalivas & Stewart, 1991; Robinson & Berridge, 2001). Hierfür sind sowohl präsynaptische als auch postsynaptische Änderungen verantwortlich: Es kommt zu einer lokalen Herunterregulierung präsynaptischer D2-Autorezeptoren, die normalerweise über Rückkopplungsmechanismen die Dopaminausschüttung vermindern (Berke & Hyman, 2000). Postsynaptisch konnte eine erhöhte Sensitivität des D1-Rezeptors sowie eine verminderte Empfindlichkeit des Glutamat-Rezeptors im Nucleus accumbens gefunden werden (White, 1996). Die Sensitivierungseffekte in den verschiedenen anatomischen Teilen des Nucleus accumbens, core und Shell, sind hierbei nicht gleichartig. Die Arbeitsgruppe von Cadoni stellte fest, dass die Dopaminantwort auf erneute Morphin-, Amphetamin- oder Kokaingabe nach Sensitivierung nur im core, nicht jedoch im shell-Bereich erhöht ist (Cadoni & Di Chiara, 1999; Cadoni et al., 2000). Unsere Untersuchungen hingegen weisen auf einen Sensitivierungseffekt im Nucleus accumbens shell hin: Als akute Reaktion auf die rTMS-Behandlung zeigten die morphinvorbehandelten Tiere dabei einen um rund 30% höheren Dopaminanstieg als die Kontrolltiere. Dies deutet auf stattgefundene [neuronale Veränderungen im Nucleus accumbens Shell hin, die möglicherweise durch rTMS über Projektionen, die mit der Drogenwirkung zunächst nichts gemeinsam haben, aktiviert werden.]


Spanagel, R., Almeida, O.F. & Shippenberg, T.S. (1993) Long lasting changes in morphine-induced mesolimbic dopamine release after chronic morphine exposure. Synapse, 14, 243-245.

Acquas, E. & Di Chiara, G. (1992) Depression of mesolimbic dopamine transmission and sensitization to morphine during opiate abstinence. Journal of Neurochemistry, 58, 1620-1625.

Diana, M., Pistis, M., Muntoni, A. & Gessa, G . (1995) Profound decrease of mesolimbic dopaminergic neuronal activity in morphine withdrawn rats. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 781-785.

Kalivas, P.W. & Stewart, J. (1991) Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity. Brain Research - Brain Research Reviews, 16, 223-244.

Spanagel, R. (1995) Modulation of drug-induced sensitization processes by endogenaus opioid systems. Behavioural Brain Research, 70, 37-49.

Robinson, T.E. & Berridge, K.C . (2001) Incentive-sensitization and addiction. Addiction, 96, 103-114.

Berke, J.D. & Hyman, S.E. (2000) Addiction , dopamine, and the molecular mechanisms of memory. Neuron, 25, 515-532.

White, F.J. (1996) Synaptic regulation of mesocorticolimbic dopamine neurons. Annual Review of Neuroscience, 19, 405-436.

Cadoni, C. & Di Chiara, G. (1999) Reciprocal changes in dopamine responsiveness in the nucleus accumbens shell and core and in the dorsal caudate-putamen in rats sensitized to morphine. Neuroscience, 90, 447-455.

Cadoni, C , Solinas, M. & Di Chiara, G. (2000) Psychostimulant sensitization: differential changes in accumbal shell and core dopamine. European Journal of Pharmacology, 388, 69-76.

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Die anschliessende Behandlung mit rTMS bewirkte jedoch einen signifikanten Anstieg von extrazellulärem Dopamin in dieser Hirnregion, wobei sich bei morphinvorbehandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Sensitivierungseffekt zeigte.

4.5.1 Sensitivierung

Pharmakologische Studien belegen, dass p-Rezeptoren der Area tegmentalis ventralis eine besondere Rolle für die verstärkenden Effekte von Morphin und damit für die Entwicklung von Abhängigkeit haben. Dabei kommt es über eine Inhibition der hemmenden y-Aminobuttersäure(GABA)-ergen Interneurone zu einer Erregung der mesolimbischen Dopaminneurone und somit zu einer erhöhten Freisetzung von Dopamin im Nucleus accumbens (Spanagel und Shippenberg 1993).

[...]

Wird Morphin chronisch verabreicht, verändert sich das Freisetzungsmuster von Dopamin (Guaza et al. 1980; Acquas und Di Chiara 1992; Tjon et al. 1994; Diana et al. 1995). Mit dem in unserem Experiment angewandten Morphinbehandlungsschema (10 mg/kg/KG) wurde eine Verhaltenssensitivierung hervorgerufen, die v.a. durch p-Rezeptoren vermittelt wird (Kalivas et al. 1991; Spanagel 1995). [...]

Als neurobiologische Folge der Morphinsensitivierung wird eine erhöhte Dopaminausschüttung auf erneute Morphinverabreichung im Vergleich zu Kontrolltieren mit erstmaliger Drogenapplikation angesehen (Kalivas et al. 1991; Robinson und Berridge 2001). Sowohl präsynaptische als auch postsynaptische Änderungen sind für diese Reaktion verantwortlich. Man fand beispielsweise eine lokale Herunterregulierung präsynaptischer D2-Autorezeptoren, die normalerweise

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über Rückkopplungsmechanismen die Dopaminausschüttung vermindern (Berke und Hyman 2000). Damit wird pro Aktionspotential mehr Dopamin freigesetzt. Postsynaptisch konnte eine erhöhte Sensitivität des D1-Rezeptors sowie eine verminderte Empfindlichkeit des Glutamat-Rezeptors im Nucleus accumbens gefunden werden (White 1996). Die Sensitivierungseffekte in den verschiedenen Teilen des Nucleus accumbens, core und Shell, müssen nicht gleichartig sein. Die Arbeitsgruppe von Cadoni stellte fest, dass die Dopaminantwort auf erneute Morphingabe nach Sensitivierung nur im core, nicht jedoch im shell-Bereich erhöht ist (Cadoni und DiChiara 1999). Ähnliches fanden Cadoni et al. auch nach Amphetamin- und Kokainsensitivierung (Cadoni et al. 2000). Die vorliegenden Ergebnisse dieser Dissertation weisen jedoch auf einen Sensitivierungseffekt im Nucleus accumbens Shell hin: Als akute Reaktion auf die rTMS-Behandlung zeigten die morphinvorbehandelten Tiere dabei einen um rund 30% höheren Dopaminanstieg als die Kontrolltiere. Das deutet auf stattgefundene neuronale Veränderungen im Nucleus accumbens Shell hin, die möglicherweise durch rTMS über unbekannte Pfade, die mit der Drogenwirkung nichts gemeinsam haben, demaskiert werden.


Spanagel, R. und T. S. Shippenberg (1993) . "Modulation of morphine-induced sensitization by endogenaus kappa opioid systems in the rat." Neuroscience Letters 153(2): 232-6.

Guaza, C., A. Torrellas, Borrell S. und Borrell J. (1980). "The effects of acute and chrenic administration of morphine on the turnover of brain and adrenal catecholamines in rats." Psychopharmacoloqy 68(1): 43-9.

Acquas, E. und G. Di Chiara (1992). "Depression of mesolimbic dopamine transmission and sensitization to morphine during opiate abstinence." Journal of Neurochemistry 58(5): 1620-5.

Tjon, G. H., T. J. De Vries, Ronken E., Hagenboom F., Wardeh G., Mulder A. H. und Schaffelmeer A. N. (1994). "Repeated and chronic morphine administration causes differential long-lasting changes in dopaminergic neurotransmission in rat striatum without changing its delta- and kappa-opioid receptor regulation." European Journal of Pharmacology 252(2): 205-12.

Diana, M., M. Pistis, Muntoni A. und Gessa G. L. (1995). "Profound decrease of mesolimbic dopaminergic neuronal activity in morphine withdrawn rats." Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 272(2): 781-5.

Kalivas, P. W. und J. Siewart (1991). "Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity." Brain Research - Brain Research Reviews 16(3): 223-44.

Spanagel, R. (1995). "Modulation of drug-induced sensitization processes by endogenaus opioid systems." Behavioural Brain Research 70(1): 37-49.

Robinson, T. E. und K. G. Berridge (2001). "Incentive-sensitization and addiction." Addiction 96(1): 103-114.

Berke, J. D. und S. E. Hyman (2000). "Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory." Neuron 25(3): 515-532.

White, F. J. (1996). "Synaptic regulation of mesocorticolimbic dopamine neurons." Annual Review of Neuroscience 19: 405-436.

Cadoni, C. und G. Di Chiara (1999). "Reciprocal changes in dopamine responsiveness in the nucleus accumbens shell and core and in the dorsal caudate-putamen in rats sensitized to morphine." Neuroscience 90(2): 447-55.

Cadoni, C., M. Solinas und Di Chiara G. (2000). "Psychostimulant sensitization: differential changes in accumbal shell and core dopamine." European Journal of Pharmacology 388(1): 69-76.

Anmerkungen

Wörtliche übernahmen im Diskussionsteil ohne Quellenangabe.

Sichter
Hindemith


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