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Neurobiologische Wirkmechanismen antidepressiver Therapieverfahren

von Prof. Dr. Dr. Martin Ekkehard Keck

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[1.] Mek/Fragment 171 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2017-09-16 08:49:34 Hindemith
Erhardt 2003, Fragment, Gesichtet, Mek, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
MekHunter
Gesichtet
Yes
Untersuchte Arbeit:
Seite: 171, Zeilen: 01 ff. (komplett)
Quelle: Erhardt 2003
Seite(n): 070-072, Zeilen: 070:31-33; 071:01-33; 072:01-04
[Es ist derzeit davon auszugehen, dass während der exzessiven] Drogenverabreichung eine Herunterregulierung von postsynaptischen D2-Rezeptoren stattfindet. Zu Beginn der Abstinenz kommt es zum raschen Abfall der Dopaminfreisetzung, während die Dichte der Dopamin-Rezeptoren jedoch mit zeitlicher Verzögerung ansteigt (Koob & Le Moal, 2001).

In unseren Experimenten konnten wir keine Erniedrigung der basalen Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens der Sprague-Dawley-Ratten nach 48 Stunden Morphinabstinenz feststellen. Ein Grund für dieses Ergebnis könnte darin liegen, dass nicht die Regulation der basalen Dopaminfreisetzung den entscheidenden Faktor für den dysphorischen Zustand während der Abstinenzphase darstellt, sondern die allgemeine Empfindlichkeit des Systems. Möglicherweise ist die Normalisierung der Dopaminfreisetzung individuell verschieden und geht nach Verabreichen kleiner Sensitivierungsdosen schneller voran als bisher beschrieben.

Nicht ausgeschlossen werden kann die Möglichkeit der Beeinflussung der basalen Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens Shell durch die Aktivierung von Stresskreisläufen im zentralen Nervensystem (Martinez-Pinero et al., 1994). Durch die chronische Verabreichung von Drogen und während des Drogenentzugs wird die HPA-Achse aktiviert, wobei die erhöhte Freisetzung der Stresshormone die Entzugsphase überdauern kann (Sarnyai et al., 2001). Die Wirkung der extensiven präexperimentellen Habituation durch tägliches Handling könnte zudem im Drogenentzug abgeschwächt oder aufgehoben sein, so dass die Stresswirkung auf die Dopaminfreisetzung bereits zu Anfang des Experiments vorhanden wäre. In diesem Fall wären bei morphinvorbehandelten Ratten erhöhte basale Dopaminwerte messbar, die im Vergleich zu Kontrolltieren scheinbar im Normalbereich lägen.

Das entscheidende Ergebnis der Untersuchungen ist jedoch die gemessene Anhebung der Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens Shell durch rTMS während der Abstinenzphase. Hierdurch könnte rTMS eventuell eine neue therapeutische Option in der Behandlung von Suchtpatienten darstellen. Wie oben geschildert, normalisieren sich die Dopaminkonzentrationen im Nucleus accumbens erst innerhalb mehrerer Wochen nach Absetzen der Droge (Acquas & Di Chiara, 1992). Gerade in diesem Zeitraum ist die Verbesserung anhedonischer und dysphorischer Stimmungen von großer Bedeutung für die Patienten, da diese Symptome subjektiv als sehr belastend empfunden werden. Die Rolle der akuten physischen Entzugssymptomatik ist für die langfristige Suchttherapie hingegen von [geringerer Relevanz, da diese wenig Bedeutung für einen möglichen Rückfall der Patienten hat (Nestler, 2002).]


Koob, G.F. & Le Moal, M. (2001) Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology, 24, 97-129.

Martinez-Pinero, M.G., Milanes, M.V. & Vargas, M.L. (1994) Modulation by catecholamine of hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) axis activity in morphine-tolerance and withdrawal. General Pharmacology, 25, 187-192.

Sarnyai, Z., Shaham, Y. & Heinrichs, S.C. (2001) The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction. Pharmacological Reviews, 53, 209-243.

Acquas, E. & Di Chiara, G . (1992) Depression of mesolimbic dopamine transmission and sensitization to morphine during opiate abstinence. Journal of Neurochemistry, 58, 1620-1625.

Nestler, E.J. (2002) From neurobiology to treatment: progress against addiction. Nature Neuroscience, 5, 1076-1079.

[Seite 070]

Es ist daher anzunehmen, dass während der exzessiven Drogenverabreichung eine Herunterregulierung von postsynaptischen Dopamin-2-Rezeptoren stattfindet. Zu Beginn der Abstinenz kommt es zum raschen Abfall der Dopaminfreisetzung

[Seite 071]

während die Dichte der Dopamin-Rezeptoren jedoch mit zeitlicher Verzögerung ansteigt (Koob 2001).

In unserem Experiment konnten wir keine Erniedrigung der basalen Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens der Sprague-Dawley-Ratten nach 48 Stunden Morphinabstinenz feststellen. Die Morphinvorbehandlung fand gemäss dem Protokoll von Aquas und DiChiara (1992) statt. Ein Grund für dieses unerwartete Ergebnis könnte darin liegen, dass die Regulation der basalen Dopaminfreisetzung nicht der entscheidende Faktor für den dysphorischen Zustand während der Abstinenzphase ist, sondern die allgemeine Empfindlichkeit des Systems. Möglicherweise ist die Normalisierung der Dopaminfreisetzung individuell verschieden und geht nach Verabreichen kleiner Sensitivierungsdosen schneller voran als angenommen. [...]

Nicht ausgeschlossen werden kann die Möglichkeit der Beeinflussung der basalen Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens Shell durch die Aktivierung von Stresskreisläufen im zentralen Nervensystem (Suemaru et al. 1985; Martinez-Pinero et al. 1994). Durch die chronische Verabreichung von Drogen und während des Drogenentzugs wird die HPA-Achse aktiviert, wobei die erhöhte Freisetzung der Stresshormone die Entzugsphase überdauern kann (Sarnyai et al. 2001). Die Wirkung des präexperimentellen Handlings könnte durch den dysphorischen Zustand der Tiere abgeschwächt oder aufgehoben sein, so dass die Stresswirkung auf die Dopaminfreisetzung bereits zu Anfang des Experiments vorhanden wäre. In diesem Fall würde man bei den morphinvorbehandelten Ratten erhöhte basale Dopaminwerte messen, die im Vergleich zu Kontrolltieren scheinbar im Normalbereich lägen.

Das entscheidende Ergebnis des Experiments ist die gemessene Anhebung des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens Shell durch rTMS während der Abstinenzphase. Hierdurch bietet rTMS eventuell eine neue therapeutische Option für Suchtpatienten. Wie oben geschildert, normalisieren sich die Dopaminspiegel im Nucleus accumbens erst innerhalb mehrerer Wochen nach Absetzen der Droge

[Seite 072]

(Acquas und Di Chiara 1992). Gerade in diesem Zeitraum ist die Verbesserung anhedonischer und dysphorischer Stimmungen von grosser Bedeutung für die Patienten, da diese Symptome subjektiv als sehr belastend empfunden werden. Die Rolle der physischen Entzugssymptome für die langfristige Suchttherapie ist weniger relevant da diese keine Bedeutung für den Rückfall der Patienten haben (Nestler 2002).


Koob, G. F. (2001). "Drug addiction, reward dysregulation and allostasis." British Journal of Pharmacology 134: 195P.

Acquas, E. und G. Di Chiara (1992). "Depression of mesolimbic dopamine transmission and sensitization to morphine during opiate abstinence." Journal of Neurochemistry 58(5): 1620-5.

Suemaru, S., K. Hashimoto und Ota Z. (1985). "Effects of morphine on hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF), norepinephrine and dopamine in nonstressed and stressed rats." Acta Medica Okayama 39(6): 463-70.

Martinez-Pinero, M. G., M. V. Milanes und Vargas M. L. (1994). "Modulation by catecholamine of hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) axis activity in morphine-tolerance and withdrawal." General Pharmacology 25(1): 187-92.

Sarnyai, Z., Y. Shaham und Heinrichs S. C. (2001). "The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction." Pharmacological Reviews 53(2): 209-243.

Nestler, E. J. (2002). "From neurobiology to treatment: progress against addiction." Nature Neuroscience 5: 1076-1079.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
Hindemith


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