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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 5, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Berg 2002
Seite(n): 8-9, Zeilen: 8:9-14 - 9:1ff
[Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) [modifiziert nach 14].

Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen] h(C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [20]).

Das 70 kDa große NS3-Protein vermittelt drei enzymatische Aktivitäten: eine Serin-Protease (im N-terminalen Drittel lokalisiert) und „downstream“ in den carboxyterminalen zwei Dritteln eine NTPase/Helikase-Kombination. Die entschlüsselte kristallographische Struktur der Helikase erlaubt neue Einsichten in ihre Funktionsweise und macht das Enzym zu einer interessanten Zielsubstanz für neue anti-HCV-Medikamente. NS5A wird posttranslational phosphoryliert und liegt in einer 56 kDa und 58 kDa Form vor. Neben einer möglichen transaktivierenden Funktion wurden auch Interaktionen des NS5A Proteins mit den Interferon-induzierten Effektorproteinen wie z. B. der PKR nachgewiesen. Das NS5A-Protein hat eine Bedeutung für die Interferon-Antwort. Das NS5B-Protein besitzt eine RNA-Polymerase-Aktivität und stellt somit ein weiteres mögliches Zielprotein für neue antivirale Substanzen dar [21].

1.3 HCV Genotypen und deren klinische Relevanz

Eine große Zahl verschiedener HCV-Isolate sind kloniert und sequenziert worden [16-18, 22-25]. Es konnte festgestellt werden, dass das HCV eine ausgeprägte genetische Heterogenität aufweist, wie man es auch von anderen RNA Viren kennt, die keine replikativen Reparaturmechanismen besitzen und zu Fehlern neigende Replikasen enthalten. Aufgrund der Ungenauigkeit der HCV-RNA-Polymerase kann es bei der Replikation zu ca. 2 x 10-3 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr kommen. Phylogenetische Analysen der Nukleotid- bzw. Aminosäure-Sequenz von HCV-Isolaten aus unterschiedlichen geographischen Regionen haben die Existenz von 6 verschiedenen HCV-Genotypen ergeben. Die HCV-Genotypen zeigen eine Homologie auf der Nukleotid- bzw. Aminosäurenebene ca. 65-72 % bzw. 75-86 % [26-28]. Diese 6 HCV-Typen können weiter in enger miteinander verwandte Subtypen unterteilt werden. Während die HCV-Genotypen 1-3 weltweit verbreitet sind, finden sich die Genotypen 4-6 besonders in Nord- und Zentral-Afrika (Typ 4), Süd-Afrika (Typ 5) bzw. Hong-Kong, Vietnam (Typ 6).


16.Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina-Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. "Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. " Proc Nat Acad Sci 1991; 88 : 2451-2455.

17.Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. "Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis" . Proc Natl Acad Sci 1990; 87 : 9524-9528 .

18.Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H . "Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers". J Virol 1991 ; 65 : 1105-1113

20.Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, Chu JS, Chen DS. "Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C." Gastroenterology 1996; 111: 1307.

21.Behrens SE, Tomei L, De Francesco R ". Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus." EMBO 1996; 15: 12-22.

22.Chen PJ, Lim MH, Tai KF, Liu PC, Lin CJ, Chen DS. "The Taiwanese hepatitis C virus genome: sequence determination and mapping the 5' termini of viral genomic and antigenomic RNA." Virology 1992; 188 : 102-113.

23.Ogata N, Alter HJ, Miller R, Purcell RH. "Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus." Proc Natl Acad Sci 1991; 88 : 3392-3396.

24.Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M. "Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions." J Gen Virol 1991; 72 : 2697- 2704.

25.Okamoto H, Kurai K, Okada S-I, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T, Fukuda S, Tsuda F, Mishiro S. "Full-length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: Comparative study of four distinct genotypes" . Virology 1992; 188 : 331-341.

26.Simmonds P, McOmish F, Yap PL, Chan SW, Lin CK, Dusheiko G, Saeed AA, Holmes EC. "Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis C virus: Identification of a new virus type and restriction on sequence diversity". J Gen Virol 1993; 74: 661-668.

27.Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, Chan SW, McOmish F, Irvine B, Beall E, Yap PL, Kolberg J, Urdea MS . "Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region". J Gen Virol 1993; 74 : 2391-2399 .

28.Simmonds P, Rose KA, Graham S, Chan S-W, McOmish F, Dow BC, Follett EAC, Yap PL, Marsden H . "Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis C virus (HCV): Use of type-specific peptides to serologically differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3". J Clin Microbiol 1993; 31: 1493-1503.

[Seite 8]

Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) (modifiziert nach 14). Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen (C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [91]).

Das 70 kDa große NS3-Protein vermittelt drei enzymatische Aktivitäten: eine Serin-Protease (im N-terminalenn Drittel lokalisiert) und „downstream“ in den carboxyterminalen zwei Dritteln eine NTPase/Helikase-Kombination. Die kürzlich entschlüsselte kristallographische Struktur der Helikase erlaubt neue Einsichten in ihre Funktionsweise und macht das Enzym zu einer interessanten Zielsubstanz für neue anti-HCV-Medikamente. NS5A wird posttranslational phosphoryliert und liegt in einer 56 kDA und 58 kDA Form vor. Die Funktion des Proteins ist nicht

[Seite 9]

bekannt. Neben einer möglichen transaktivierenden Funktion wurden auch Interaktionen des NS5A Proteins mit den Interferon-induzierten Effektorproteinen wie z.B. der PKR nachgewiesen. Das NS5A-Protein hat daher möglicherweise eine Bedeutung für die Interferon-Response. Das NS5B-Protein besitzt eine RNA-Polymerase-Aktivität und stellt somit ein weiteres mögliches Zielprotein für neue antivirale Substanzen dar (20).

2.2 HCV Genotypen

Eine große Zahl verschiedener HCV-Isolate sind bis heute kloniert und sequenziert worden (16-18, 21-24). Es zeigte sich, daß das HCV eine ausgeprägte genetische Heterogenität aufweist, wie man es auch von anderen RNA Viren kennt, die keine replikativen Reparaturmechanismen besitzen und zu Fehlern neigende Replikasen enthalten. Aufgrund der Ungenauigkeit der HCV-RNA-Polymerase kommt es bei der Replikation zu ca. 2 x 10-3 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr. Phylogenetische Analysen der Nukleotid- bzw. Aminosäure-Sequenz von HCV-Isolaten aus unterschiedlichen geographischen Regionen haben die Existenz von 6 verschiedenen HCV-Genotypen ergeben. Die HCV-Genotypen zeigen eine Homologie auf der Nukleotid- bzw. Aminosäurenebene ca. 65-72% bzw. 75-86% (25-27). Diese 6 HCV-Typen können weiter in enger miteinander verwandte Subtypen (z.B. 1a, 1b, 1c,...) unterteilt werden. Während die HCV-Genotypen 1-3 eine weltweite Verbreitung zeigen, werden die Genotypen 4-6 nur in bestimmten geographischen Regionen gefunden. (Nord- und Zentral-Afrika (Typ 4), Süd-Afrika (Typ 5) und Hong-Kong, Vietnam (Typ 6).


16. Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina- Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. Proc Nat Acad Sci 1991; 88: 2451-2455.

17. Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 9524-9528.

18. Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H. Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers. J Virol 1991; 65: 1105-1113

20. Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. EMBO 1996; 15: 12-22.

21. Chen PJ, Lim MH, Tai KF, Liu PC, Lin CJ, Chen DS. The Taiwanese hepatitis C virus genome: sequence determination and mapping the 5' termini of viral genomic and antigenomic RNA. Virology 1992; 188: 102-113.

22. Ogata N, Alter HJ, Miller R, Purcell RH. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 3392-3396.

23. Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M. Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions. J Gen Virol 1991; 72: 2697- 2704.

24. Okamoto H, Kurai K, Okada S-I, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T, Fukuda S, Tsuda F, Mishiro S. Full-length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: Comparative study of four distinct genotypes. Virology 1992; 188: 331-341.

25. Simmonds P, McOmish F, Yap PL, Chan SW, Lin CK, Dusheiko G, Saeed AA, Holmes EC. Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis C virus: Identification of a new virus type and restriction on sequence diversity. J Gen Virol 1993; 74: 661-668.

26. Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, Chan SW, McOmish F, Irvine B, Beall E, Yap PL, Kolberg J, Urdea MS. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J Gen Virol 1993; 74: 2391-2399.

27. Simmonds P, Rose KA, Graham S, Chan S-W, McOmish F, Dow BC, Follett EAC, Yap PL, Marsden H. Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis C virus (HCV): Use of type-specific peptides to serologically differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3. J Clin Microbiol 1993; 31: 1493-1503.

91. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, Kurosaki M, Murakami T, Yamamoto C, Ogura Y, Izumi N, Marumo F, Sato C. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus 1b infection. N Engl J Med 1996; 334: 77.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Der Literaturverweis [20] passt nicht zum Autor "Enomoto", der im Text erwähnt wird.

Sichter
(Graf Isolan), Hindemith

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