13 gesichtete, geschützte Fragmente: Plagiat
| [1.] Miw/Fragment 009 07 - Diskussion Bearbeitet: 25. August 2014, 10:28 WiseWoman Erstellt: 24. August 2014, 10:01 (Hindemith) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 9, Zeilen: 7-26 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 19, 20, Zeilen: 19: 29ff; 20: 1ff |
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| 1.11 Interferon-alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C
1986 konnten Patienten mit chronischer Non-A-Non-B-Hepatitis erstmals mit Interferon alpha (IFN alpha) behandelt werden. Bei diesen Patienten kam es unter der Therapie mit Interferon alpha (IFN alpha) zum Rückgang bzw. zur Normalisierung der Transaminasen [55]. Mit der Entdeckung des Hepatitis C – Virus und der Einführung diagnostischer Tests ließen sich die Patienten mit chronischer Hepatitis Non-A, Non-B bis auf eine kleine Restmenge der chronischen Hepatitis C zuordnen. Nach diesen Ergebnissen wurden viele kontrollierte Studien zur Behandlung der chronischen Hepatitis C mit IFN alpha durchgeführt, die nachfolgend alle die Effektivität der IFN alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C bewiesen [56 – 62]. Die veröffentlichten Studien zur IFN alpha-Therapie der chronischen Hepatitis C hatten in den aufgeführten Punkten weitestgehend zu ähnlichen Ergebnissen geführt: - Die Dosierung des IFN alpha mit 3 x 5 bzw. 6 Mio. IE. pro Woche ist einer initialen Dosis von 3 x 3 Mio IE. überlegen und wies initiale Responder-Raten bis ca. 50 % und anhaltende Remissionen von < 20 % auf. - Eine Gesamtdauer der IFN alpha-Therapie von 12 Monaten ist einer kürzeren Therapiedauer, mit z. B. 6 Monaten, überlegen. - Patienten mit anhaltendem Therapieansprechen zeigen innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn eine nicht mehr nachweisbare HCV-RNA und eine Normalisierung der Transaminasen. 55.Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie AM, Peters M, Waggoner JG. "Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report". N Engl J Med 1986; 315: 1575 . 56.Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC, Perrillo RP, Carey W, Jacobsen IM, Payne J, Dienstag JL, Van Thiel DH, Tamburro C, Lefkowitch J, Albrecht J, Meschievitz C, Ortego TJ, Gibas A. "Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha" . N Engl J Med 1989; 321: 1501. 57.Causse X, Godinot H, Chevallier M, Chossegros P, Zoulim F, Ouzan D, Heyraud JP, Fontanges T, Albrecht J, Meschievitz C. "Comparison of 1 or 3 MU of interferon alpha 2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis" . Gastroenterology 1991; 101: 497. 58.Di Bisceglie AM, Martin P, Kassianides C, Lisker-Melan M, Murray L, Waggoner J, Goodman Z, Banks SM, Hoofnagle JH. "Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C." N Engl J Med 1989; 321: 1506. 59.Hoofnagle JH, Peters M, Mullen KD. "Randomized, controlled trial of recombinant human a-interferon in patients with chronic hepatitis C." Gastroenterology 1998; 95 : 1318 . 60.Hopf U, Möller B, König V, Küther S, Lobeck H, Huhn D. "Langzeitbehandlung der kryptogenen chronischen Hepatitis C mit rekombinantem Interferon alpha." Z Gastroenterol 1990; 28: 453 . 61.Hopf U, Küther S, König V, Heuft HG, Berg T, Bauditz J, Soltani K, Lobeck H, Huhn D. "Langzeitbeobachtung der chronischen Hepatitis C nach Behandlung mit rekombinantem Interferon alpha-2a." Z Gastroenterol 1994; 32: 425 . 62.Marcellin P, Boyer N, Giostra E, Degott C, Louronce AM, Degos F, Coppere H, Cales P, Couzigou P, Benhamou JP. "Recombinant human alpha-interferon in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicenter randomized controlled trial from France." Hepatology 1991; 13: 393. |
2.6 Interferon-alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C
1986 wurden erstmals Patienten mit chronischer Non-A-Non-B-Hepatitis mit Interferon alfa (IFNa) behandelt. In dieser kleinen Gruppe kam es bei den meisten Patienten unter der Therapie zum Rückgang oder zur Normalisierung der Transaminasen (103). Mit der Entdeckung des HCV [Seite 20] und der Entwicklung diagnostischer Tests ließen sich die Patienten mit chronischer Hepatitis Non-A, Non-B bis auf eine kleine Restgruppe der chronischen Hepatitis C zuordnen. Daraufhin wurden zahlreiche randomisierte, kontrollierte Studien zur Behandlung der chronischen Hepatitis C mit IFNa durchgeführt, die übereinstimmend die Effektivität der IFNa-Therapie bei chronischer Hepatitis C belegten (104-110). Die publizierten Studien zur IFNa-Therapie der chronischen Hepatitis C haben in folgenden Punkten zu weitgehend übereinstimmenden Ergebnissen geführt: 1. Die Dosierung des IFN- a mit 3 x 5 bzw. 6 Mio. IE. pro Woche ist einer initialen Dosis von 3 x 3 Mio IE. überlegen und zeigte initiale Responder-Raten bis ca. 50 % und anhaltende Remissionen von < 20 %. 2. Eine Therapiedauer von 12 Monaten war einer kürzeren Therapiedauer, z.B. von 6 Monaten, überlegen. 3. Patienten mit anhaltender Response pflegen innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn die Transaminasen zu normalisieren und HCV-RNA negativ zu werden. 103. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie AM, Peters M, Waggoner JG. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl J Med 1986; 315: 1575. 104. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC, Perrillo RP, Carey W, Jacobsen IM, Payne J, Dienstag JL, Van Thiel DH, Tamburro C, Lefkowitch J, Albrecht J, Meschievitz C, Ortego TJ, Gibas A. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. N Engl J Med 1989; 321: 1501. 105. Causse X, Godinot H, Chevallier M, Chossegros P, Zoulim F, Ouzan D, Heyraud JP, Fontanges T, Albrecht J, Meschievitz C. Comparison of 1 or 3 MU of interferon alfa 2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis. Gastroenterology 1991; 101: 497. 106. Di Bisceglie AM, Martin P, Kassianides C, Lisker-Melan M, Murray L, Waggoner J, Goodman Z, Banks SM, Hoofnagle JH. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1989; 321: 1506. 107. Hoofnagle JH, Peters M, Mullen KD. Randomized, controlled trial of recombinant human a-interferon in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 1998; 95: 1318. 108. Hopf U, Möller B, König V, Küther S, Lobeck H, Huhn D. Langzeitbehandlung der kryptogenen chronischen Hepatitis C mit rekombinantem Interferon alpha. Z Gastroenterol 1990; 28: 453. 109. Hopf U, Küther S, König V, Heuft HG, Berg T, Bauditz J, Soltani K, Lobeck H, Huhn D. Langzeitbeobachtung der chronischen Hepatitis C nach Behandlung mit rekombinantem Interferon alpha-2a. Z Gastroenterol 1994; 32: 425. 110. Marcellin P, Boyer N, Giostra E, Degott C, Louronce AM, Degos F, Coppere H, Cales P, Couzigou P, Benhamou JP. Recombinant human alpha-interferon in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicenter randomized controlled trial from France. Hepatology 1991; 13: 393. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [2.] Miw/Fragment 013 12 - Diskussion Bearbeitet: 25. August 2014, 10:25 WiseWoman Erstellt: 23. August 2014, 19:53 (Hindemith) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 12-16, 20-29 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 24, Zeilen: 6ff |
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| 1.16 Definition der Response
Das Response-Verhalten auf eine antivirale Therapie mit Interferon alpha mit oder ohne Ribavirin orientiert sich an der HCV-RNA im Serum (virologische Response) im zeitlichen Ablauf. Ziel der antiviralen Therapie ist, eine anhaltende virologische Response zu induzieren [...] Um von einer anhaltenden Response sprechen zu können, ist eine Nachbeobachtung von mindestens 6 Monaten notwendig. Sofern die Transaminasen durchgehend im Normbereich geblieben sind und die PCR zum Nachweis von HCV-RNA stets negativ war, darf von einer anhaltenden Response (SVR - Sustained Viral Response (SVR); definiert als HCV-RNA-Negativität 24 Wochen nach Therapieende) ausgegangen werden. Non-Responder (NR - Nonresponse - kein dauerhaftes Therapieansprechen) sind als Patienten definiert, die unter einer mindestens 3-monatigen IFN alpha-Monotherapie bzw. 6-monatigen Kombinationstherapie nicht HCV-RNA negativ geworden sind. |
2.11 Definition der Response
Das Response-Verhalten auf eine antivirale Therapie mit IFNa mit oder ohne Ribavirin orientiert sich nach derzeitigem Stand weniger an den Transaminasen (biochemische Response) als vielmehr an der HCV-RNA im Serum (virologische Response) im zeitlichen Ablauf. Die verschiedenen Formen der Response sind exemplarisch in Abb. 12 dargestellt. Ziel der antiviralen Therapie ist, eine anhaltende virologische Response zu induzieren. Um von einer anhaltenden Response sprechen zu können, ist eine Nachbeobachtung von mindestens 6 Monaten notwendig. Sofern die Transaminasen durchgehend im Normbereich geblieben sind und die PCR zum Nachweis von HCV-RNA stets negativ war, darf von einer anhaltenden Response ausgegangen werden. Nonresponder sind als Patienten definiert, die unter einer mindestens 3-monatigen IFNa-Monotherapie bzw. 6-monatigen Kombinationstherapie nicht HCV-RNA negativ geworden sind. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Der Text der Quelle wurde um genauere Definitionen ergänzt, ansonsten aber fast wörtlich übernommen. |
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| [3.] Miw/Fragment 012 03 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 18:53 Graf Isolan Erstellt: 23. August 2014, 19:45 (Hindemith) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 12, Zeilen: 3-11, 15-23 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 21, 22, Zeilen: 21: 13ff; 22: 1-8 |
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| Nach 1-jähriger Kombinationstherapie mit 3 x 3 Millionen Einheiten Interferon alpha pro Woche und 1000-1200 mg Ribavirin per os täglich konnten anhaltende Remissionen in bis zu 41 % erreicht werden. [74,76]. Es konnte mit der Kombinations-Therapie nachgewiesen werden, dass entgegen den bisherigen Erfahrungen mit der Monotherapie, auch nach Monat 3 der Therapie, noch eine HCV-RNA Negativierung eintreten kann. Allerdings bis zu 10 % der kombiniert behandelten Patienten mit anhaltender Remission wurden erst jenseits der 3-monatigen Kombinations-Therapie HCV-RNA negativ. Die Entscheidung zum Therapieabbruch wegen virologischer Nonresponse (HCV-RNA im Serum weiterhin positiv) wird somit derzeit erst nach individueller Beurteilung des Verlaufs der HCV-Negativierung gefällt und ist von rascher oder mäßiger Viruseliminationsdauer abhängig (rapid virological response (RVR), early virological response (EVR) [77].
1.15 Therapie der chronischen Hepatitis C mit pegylierten Interferonen (PEG-IFN alpha) Die bisherigen Veröffentlichungen zur Therapie der chronischen Hepatitis C mit PEG-IFN alpha zeigen eindeutig die verbesserte Wirksamkeit der PEG-IFN alpha gegenüber der Standard-Interferon alpha – Therapie, welche zu einer Verdopplung der anhaltenden Responseraten führte [78-81]. Die deutlich gebesserte antivirale Wirkung der PEG-IFN alpha ist primär Folge der konstanten IFN alpha-Wirkspiegel, welche im Gegensatz zu den Standardinterferonen, zu einer kontinuierlichen Suppression der Hepatitis C Viruslast führen. 74.McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT) . "Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. " N Engl J Med 1998; 339 : 1485. 76.Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). "Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus." Lancet 1998; 352 : 1426. 77. Pagani P, Puoti M, Quinzan GP, et al. Rapid virologic response during combination anti HCV treatment in HIV co-infected patients with HCV genotype 3: predictors and clinical significance in comparison with HIV uninfected persons. 4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Sydney, Australia, July 22-25, 2007; Abstract MOPEB047. 78.Trépo C, Lindsay K, Niederau C, Schiffman M, Gordon S, Hoefs J, Schiff ER, Marcellin P, Bacon B, Fang J, Garaud J, Albrecht J, for the Hepatitis Interventional Therapy Group: "Pegylated interferon alpha-2B (Peg-Intron) monotherapy is superior to interferon-alpha-2B (Intron A) for the treatment of chronic hepatitis C [Abstract]." J Hepatol 2000; 32 (Suppl 2): 29. 79.Zeuzem S, Feinmann SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai M-Y, Gane E, O‘Grady J, Reichen J, Diago M, Lin A, Hoffmann J, Brunda MJ. "Peg-Interferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C." N Engl J Med 2000; 343 : 1666-1672. 80.Heathcote EJ, Shiffmann ML, Cooksley GE, Dusheiko GM, Lee SS, Balart L, Reindollar R, Reddy RT, Wright TL, Lin A, Hoffmann J, De Pamphilis J. "Peg-Interferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis." N Engl J Med 2000; 343 : 1673-1680. 81.Reddy KR, Wright TL, Pockros PJ, et al. "Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon a-2a compared with interferon a-2a in noncirrhostic patients with chronic hepatitis C." Hepatology 2001; 33 : 433-438. |
Bei 1-jähriger Kombinationstherapie mit 3 x 3 Mio Einh. IFNa pro Woche plus 1000-1200 mg Ribavirin per os täglich können anhaltende Remissionen in bis zu 41 % erreicht werden. Abb. 8 faßt die Ergebnisse der beiden größten Multizenterstudien mit 1744 Patienten zusammen (136, 138). [...] Außerdem zeigte sich mit der Kombination, daß, entgegen den bisherigen Erfahrungen mit der Monotherapie, auch nach Monat 3 der Therapie noch eine HCV-RNA Negativierung eintreten kann. Ca. 10 % der kombiniert behandelten Patienten mit anhaltender Remission wurden erst jenseits der 3-monatigen Kombinations-Therapie HCV-RNA negativ. Die Entscheidung zum Therapieabbruch wegen virologischer Nonresponse (HCV-RNA im Serum weiterhin positiv) wird zur Zeit daher bei Kombinationstherapie erst nach 6-monatiger Therapiedauer getroffen.
[Seite 22] 2.10 Therapie der chronischen Hepatitis C mit pegylierten Interferonen (PEGIFNa) Die bisher publizierten Langzeitergebnisse zur Therapie der chronischen Hepatitis C mit PEG-IFNa sind in den Abb. 9 und 10 dargestellt. Hieraus geht eindeutig die verbesserte Wirksamkeit der PEG-IFNa gegenüber der Standard-IFNa Therapie hervor, die zu einer Verdopplung der anhaltenden Responseraten führt (139-142). Die verbesserte antivirale Wirkung der PEG-IFNa ist in erster Linie eine Folge der konstanten IFNa-Wirkspiegel, die, im Gegensatz zu den Standardinterferonen, zu einer kontinuierlichen Suppression der Hepatitis C Virämie führen. 136. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT). Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485. 138. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426. 139. Trépo C, Lindsay K, Niederau C, Schiffman M, Gordon S, Hoefs J, Schiff ER, Marcellin P, Bacon B, Fang J, Garaud J, Albrecht J, for the Hepatitis Interventional Therapy Group: Pegylated interferon alfa-2B (Peg-Intron) monotherapy is superior to interferon-alfa-2B (Intron A) for the treatment of chronic hepatitis C [Abstract]. J Hepatol 2000; 32 (Suppl 2): 29. 140. Zeuzem S, Feinmann SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai M-Y, Gane E, O’Grady J, Reichen J, Diago M, Lin A, Hoffmann J, Brunda MJ. Peg-Interferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-1672. 141. Heathcote EJ, Shiffmann ML, Cooksley GE, Dusheiko GM, Lee SS, Balart L, Reindollar R, Reddy RT, Wright TL, Lin A, Hoffmann J, De Pamphilis J. Peg-Interferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673-1680. 142. Reddy KR, Wright TL, Pockros PJ, et al. Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon a–2a compared with interferon a–2a in noncirrhostic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 433-438. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [4.] Miw/Fragment 010 19 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 18:45 Graf Isolan Erstellt: 24. August 2014, 06:30 (Hindemith) | Bartenschlager 2005, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 19-32 |
Quelle: Bartenschlager 2005 Seite(n): 2, 3, Zeilen: 2: 29ff; 3: 1-4 |
|---|---|
| Bei systemischer Gabe von Ribavirin kommt es meist zu geringen Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Geschmacksirritationen, Gemüts- und Schlafstörungen. Bei Dosierungen von mehr als 600 mg pro Tag kann es zu einer reversiblen hämolytischen Anämie kommen, welche dosisabhängig ist und als Haupt-Nebenwirkung des Ribavirins anzusehen ist. Die verursachte Anämie beruht auf einer Reduktion der Lebensdauer der Erythrozyten auf Grund einer Ribavirin-induzierten Hämolyse und auf einer Hemmung der Freisetzung von Erythrozyten aus dem Knochenmark. Ribavirin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, besitzt eine Bioverfügbarkeit von ca. 40 % und ein Tmax (Zeit von der Aufnahme bis zum maximalen Plasmaspiegel) von ca. 2 Stunden. Nach Aufnahme in die Zelle durch Nukleosidtransporter wird Ribavirin schnell zum Mono-, Di- und Triphosphat phosphoryliert. In kernhaltigen Zellen kommt es zu einer schnellen Hydrolyse von Ribavirinmonophosphat durch eine 5’ Nukleotidase oder die alkalische Phosphatase, weshalb das Monophosphat nur eine Halbwertszeit von ein bis zwei Stunden hat. | Bei systemischer Gabe von Ribavirin kommt es meist nur zu geringen Nebenwirkungen wie Geschmacksirritationen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Gemüts- und Schlafstörungen. Bei Dosierungen von i.d.R. mehr als 600 mg pro Tag kann es zu einer reversiblen hämolytischen Anämie kommen, die dosisabhängig ist und als dominante Nebenwirkung von Ribavirin zu sehen ist5. Diese Anämie beruht auf einer Reduktion der Lebensdauer der Erythrozyten auf Grund einer Ribavirin-induzierten Hämolyse sowie auf einer Hemmung der Freisetzung von Erythrozyten aus dem Knochenmark6. Ribavirin wird nach oraler Gabe sehr schnell resorbiert, hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 40% und ein Tmax (Zeit von der Aufnahme bis zum maximalen Plasmaspiegel) von ca. 2 Stunden. Nach Aufnahme
[Seite 3] in die Zelle durch Nukleosidtransporter wird Ribavirin sehr schnell zum Mono-, Di- und Triphosphat phosphoryliert7. In kernhaltigen Zellen kommt es zu einer schnellen Hydrolyse von Ribavirinmonophosphat durch eine 5’ Nukleotidase oder die alkalische Phosphatase, weshalb das Monophosphat nur eine Halbwertszeit von ein bis zwei Stunden hat. 5. Roberts, R.B. et al. Ribavirin pharmacodynamics in high-risk patients for acquired immunodeficiency syndrome. Clin.Pharmacol.Ther. 42, 365-373 (1987). 6. Canonico, P.G. et al. Effects of ribavirin on red blood cells. Toxicol.Appl.Pharmacol. 74, 155-162 (1984). 7. Page, T. & Connor, J. D. The metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells. Int.J.Biochem. 22, 379- 383 (1990). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [5.] Miw/Fragment 011 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 18:43 Graf Isolan Erstellt: 24. August 2014, 06:33 (Hindemith) | Bartenschlager 2005, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 1-3 |
Quelle: Bartenschlager 2005 Seite(n): 3, Zeilen: 4-7 |
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| [Die kernlosen Erythrozyten besitzen diese Enzyme nicht, weshalb] sich Ribavirin mit einer geschätzten Halbwertszeit von ca. 40 Tagen in diesen Zellen anreichert. Diese Akkumulation ist vermutlich auch der Grund für die Toxizität von Ribavirin für Erythrozyten. | Die kernlosen Erythrozyten besitzen diese Enzyme nicht, weshalb sich Ribavirin mit einer geschätzten Halbwertszeit von ca. 40 Tagen in diesen Zellen anreichert7. Diese Akkumulation ist vermutlich auch der Grund für die Toxizität von Ribavirin für Erythrozyten.
7. Page, T. & Connor, J. D. The metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells. Int.J.Biochem. 22, 379- 383 (1990). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die Übernahme beginnt auf der Vorseite: Miw/Fragment 010 19 |
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| [6.] Miw/Fragment 010 02 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 18:41 Graf Isolan Erstellt: 24. August 2014, 06:38 (Hindemith) | Bartenschlager 2005, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 2-8 |
Quelle: Bartenschlager 2005 Seite(n): 1, Zeilen: 2-7 |
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| Ribavirin (1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid; Handelsnamen VirazolTM, VirazidTM, Rebetol®, Copegus®) ist ein Virostatikum. 1972 wurde es von Mitarbeitern der amerikanischen Firma ICN auf der Suche nach Ribonukleosiden entdeckt, die gegen möglichst viele Viren gleichzeitig wirken sollten.
Ribavirin ist ein Guanosinanalogon, das die Replikation vieler DNA- und RNA-Viren, sowohl in Zellkulturen als auch in Versuchstieren hemmt, jedoch in der klinischen Anwendung eher nur mäßig aktiv ist. |
Ribavirin (1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid; Handelsnamen VirazolTM, VirazidTM, Rebetol®, Copegus®) ist eines der ältesten Virostatika1. Es wurde 1972 von Wissenschaftlern der US-amerikanischen Firma ICN auf der Suche nach Ribonukleosiden entdeckt, die gegen möglichst viele Viren gleichzeitig wirken. Ribavirin ist ein Guanosinanalogon (Abb. 1), das zwar die Replikation zahlreicher DNA- und RNA-Viren sowohl in Zellkulturen als auch in Versuchstieren inhibiert, das jedoch in der klinischen Anwendung eher moderat aktiv ist.
1. Snell, N.J. Ribavirin - current status of a broad spectrum antiviral agent. Expert.Opin.Pharmacother. 2, 1317-1324 (2001). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [7.] Miw/Fragment 011 19 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:45 Graf Isolan Erstellt: 21. August 2014, 18:21 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 23-28 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 21, Zeilen: 6-12 |
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| 1.14 Kombinationstherapie (Interferon alpha + Ribavirin) bei chronischer Hepatitis C
1994 zeigte sich in einer ersten Studie um Brillanti ein günstiger Effekt der Kombination IFN alpha plus Ribavirin (72). Nachdem konnten zahlreiche kontrollierte Studien die Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber der IFN alpha-Monotherapie [20,69,73-76] belegen. Die Kombination von IFN alpha plus Ribavirin wurde 1999 in [Deutschland zugelassen und ist somit derzeit die Standard-Therapie der chronischen Hepatitis C.] 20. Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. EMBO 1996; 15: 12-22. 69. Reichard O, Yun Z-B, Sönnerborg A, Weiland O. "Hepatitis C viral RNA titers in serum prior to, during, and after oral treatment with ribavirin for chronic hepatitis C" . J Med Virol 1993; 41 : 99. 73. Chemello L, Cavaletto L, Bernardinello E, Guido M, Pontisso P, Alberti A. "The effect of interferon alpha and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C" . J Hepatol 1995; 23 (Suppl 2) : 8. 74. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT) . "Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. " N Engl J Med 1998; 339 : 1485. 75. Reichard O, Norkrans G, Frydén A, Braconier JH, Sönnerborg A, Weiland O, for the Swedish Study Group. "Randomised, double blind, placebo-controlled trial of interferon-a-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. ‘Lancet’ " 1998; 351 : 83. 76. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). "Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus." Lancet 1998; 352 : 1426. |
2.9 Kombinationstherapie (Interferon-alpha + Ribavirin) bei chronischer Hepatitis C
In einer ersten Pilotstudie zeigte sich 1994 ein günstiger Effekt der Kombination IFNa plus Ribavirin (Brillanti). Inzwischen belegen umfangreiche kontrollierte Studien die Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber der IFNa-Monotherapie (134-138). Die Kombinationstherapie ist seit 1999 in Deutschland zugelassen und stellt heute die Standard-Therapie der chronische Hepatitis C dar. 134. Chemello L, Cavaletto L, Bernardinello E, Guido M, Pontisso P, Alberti A. The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1995; 23 (Suppl 2): 8. 135. Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, Chu JS, Chen DS. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111: 1307. 136. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT). Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485. 137. Reichard O, Norkrans G, Frydén A, Braconier JH, Sönnerborg A, Weiland O, for the Swedish Study Group. Randomised, double blind, placebo-controlled trial of interferon-a-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998; 351: 83. 138. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [8.] Miw/Fragment 010 09 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:43 Graf Isolan Erstellt: 19. August 2014, 22:17 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 9-18 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 20, 50, Zeilen: 20:17-25; 50:4-11 |
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| Als Wirkmechanismus des Ribavirins werden eine Depletion des intrazellulären Guanosin-Nukleotidpools durch Hemmung der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und eine Hemmung der viralen RNA-abhängigen Polymerase diskutiert [63,64]. Der Wirkungsmechanismus von Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion ist noch unbekannt. Mehrere Studien, in denen Ribavirin als Monosubstanz in einer Dosierung von 1000-1200 mg per os täglich zur Therapie der chronischen Hepatitis C eingesetzt worden ist, konnten zwar zeigen, dass unter dieser Therapie sich bei ca. 30 % der behandelten Patienten die Transaminasen normalisierten, die Hepatitis C Virämie jedoch weiter unbeeinflusst geblieben war [65 – 69].
63. Ilyin GP, Langouet S, Rissel M, Delcros JG, Guillouzo A, Guguen GC. "Ribavirin inhibits protein synthesis and cell proliferation induced by mitogeic factors in primary human and rat hepatocytes." Hepatology 1998; 27 : 1687 . 64. Montero C, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB, Micheli V, Cant AC, Morgan G . "Demonstration of induction of erythrocyte inosine monophosphate dehydrogenase activity in ribavirin-treated patients using a high performance liquid chromatography linked method." Clin Chem Acta 1995; 238: 169. 65. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW, Sallie R, Park Y, Yurdaydin C, Swain MG, Kleiner DE, Maheaney K, Hoofnagle JH. "Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial." Ann Intern Med 1995; 123: 897. 66. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis IH, Thung SN, Seef KLB. "Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial." Hepatology 1997; 26: 473. 67. Dusheiko G Main J, Thomas H, Reichard O, Lee C, Dhillon A, Rassam S, Fryden A, Reesink H, Bassendine M, Norkrans G, Cuypers T, Lelie N, Telfer P, Watson J, Weegink C, Sillikens P, Weiland O. "Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo controlled study" . J Hepatol 1996; 25: 591. 68. Reichard O, Andersson J, Schvarcz R, Weiland O. "Ribavirin treatment for chronic hepatitis C". Lancet 1991; 337 : 1058. 69. Reichard O, Yun Z-B, Sönnerborg A, Weiland O. "Hepatitis C viral RNA titers in serum prior to, during, and after oral treatment with ribavirin for chronic hepatitis C" . J Med Virol 1993; 41 : 99. |
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Als Wirkmechanismus des Ribavirins werden eine Depletion des intrazellulären Guanosin-Nukleotidpools durch Hemmung der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und eine Hemmung der viralen RNA-abhängigen Polymerase diskutiert (113, 114). Der Wirkungsmechanismus von Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion ist jedoch unbekannt. Mehrere kontrollierte Studien, in denen Ribavirin als Monosubstanz in einer Dosierung von 1000-1200 mg per os täglich zur Therapie der chronischen Hepatitis C eingesetzt worden ist, zeigten zwar, daß sich unter dieser Therapie in ca. 30 % der behandelten Patienten die Transaminasen normalisierten, die Hepatitis C Virämie jedoch unbeeinflußt blieb (115-119). [Seite 50] Als Wirkmechanismus des Ribavirins werden eine Depletion des intrazellulären Guanosin-Nukleotidpools durch Hemmung der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und eine Hemmung der viralen RNA-abhängigen Polymerase diskutiert (113, 114). Der Wirkungsmechanismus von Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion ist jedoch unbekannt. Frühere Studien, in denen Ribavirin als Monosubstanz zur Therapie der chronischen Hepatitis C eingesetzt worden ist, zeigten zwar, daß sich unter dieser Therapie in ca. 50% der behandelten Patienten die Transaminasen normalisierten, die Hepatitis C Virämie jedoch unbeeinflusst blieb (115-119. [sic] 113. Ilyin GP, Langouet S, Rissel M, Delcros JG, Guillouzo A, Guguen GC. Ribavirin inhibits protein synthesis and cell proliferation induced by mitogeic factors in primary human and rat hepatocytes. Hepatology 1998; 27: 1687. 114. Montero C, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB, Micheli V, Cant AC, Morgan G. Demonstration of induction of erythrocyte inosine monophosphate dehydrogenase activity in ribavirin-treated patients using a high performance liquid chromatography linked method. Clin Chem Acta 1995; 238: 169. 115. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW, Sallie R, Park Y, Yurdaydin C, Swain MG, Kleiner DE, Maheaney K, Hoofnagle JH. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 897. 116. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis IH, Thung SN, Seef KLB. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997; 26: 473. 117. Dusheiko G Main J, Thomas H, Reichard O, Lee C, Dhillon A, Rassam S, Fryden A, Reesink H, Bassendine M, Norkrans G, Cuypers T, Lelie N, Telfer P, Watson J, Weegink C, Sillikens P, Weiland O. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo controlled study. J Hepatol 1996; 25: 591. 118. Reichard O, Andersson J, Schvarcz R, Weiland O. Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991; 337: 1058. 119. Reichard O, Yun Z-B, Sönnerborg A, Weiland O. Hepatitis C viral RNA titers in serum prior to, during, and after oral treatment with ribavirin for chronic hepatitis C. J Med Virol 1993; 41: 99. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [9.] Miw/Fragment 014 02 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:40 Graf Isolan Erstellt: 19. August 2014, 18:58 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 2-18 |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 25-26, Zeilen: 25:1-8 - 26:1-9 |
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| 1.17 Ursachen der Nonresponse auf Interferon alpha bei chronischer Hepatitis C und prognostische Faktoren für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C
Das unterschiedliche Responseverhalten von Patienten mit chronischer Hepatitis C auf die Interferon-Therapie ist bis heute nicht geklärt. Unter den Faktoren, die eine prognostische Relevanz hinsichtlich des Ansprechens auf eine antivirale Therapie haben, muss zwischen Wirtsfaktoren und viralen Faktoren unterschieden werden (Abb. 2). Ebenso die Höhe der eingenommenen Interferon- und Ribavirindosis und die Therapiedauer haben eine entsprechende prognostische Bedeutung [83-89].
Abb. 2: Faktoren, die das Therapieansprechen beeinflussen Therapeutisch bedeutende prognostische Faktoren für die IFN alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C konnten im Rahmen der internationalen Studien zur Kombinationstherapie definiert werden [74,76]. Prognostisch günstig sind: - HCV-Genotyp 2 und 3-Infektion
74. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT) . "Interferon alpha-2b [sic] alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. " N Engl J Med 1998; 339 : 1485. 76. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). "Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus." Lancet 1998; 352 : 1426. 83. Benhamou JP, U. Hopf, Rizzetto M, Sanchez-Tapias JM, Braconier JH, Buhler H, Spacey B. and Non-A, non-B (C) Study Group ": Long-term lymphoblastoid interferon enhances sustained responses and improves histological activity up to 12 months post-treatment." Hepatology 1995; 22 : 151A. 84. Chemello L, Bonetti P, Cavaletto L, Talato F, Donadon V, Casarin P, Belussi F, Frezza M, Noventa F, Pontisso P, Benvegnu L, Casarin C, Alberti A, and the TriVeneto Viral Hepatitis Group. "Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C." Hepatology 1995; 22 : 700. 85. Davis J. "Prediction of response to interferon treatment of chronic hepatitis C." J Hepatol 1994; 21 : 1. 86. Kasahara A, Hayashi N, Hiramatsu N, Oshita M, Hagiwara H, Katayama K, Kato M, Masuzawa M, Yoshihara H, Kishida Y. "Ability of prolonged interferon treatment to suppress relapse after cessation of therapy in patients with chronic hepatitis C: a multicenter randomized controlled trial." Hepatology 1995; 21 : 291. 87. Lin R, Roach E, Zimmermann M, Strasser S, Farrell GC. "Interferon-alpha-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates. Results of the first multicenter Australian trial. Australia Hepatitis C Study Group." J Hepatol 1995; 23 : 487. 88. Poynard T, Bedossa P, Chevallier M, Mathurin P, Lemonnier C, Trépo C, Couzigou P, Payen JL, Sajus M, Costa JM, Vidaud M, Chaput JC and the Multicenter Study Group. “A comparison of three interferon alpha-2b [sic] regimens for the long-term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis." N Engl J Med 1995; 332 : 1457. 89. Reichard O, Foberg U, Frydén A, Mattsson L, Norkrans G, Sönnerborg A, Wejstal R, Yun Z-B, Weiland O . "High sustained response rate and clearence of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon-a2b for 60 weeks." Hepatology 1994; 19 : 280. |
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2.12 Prognostische Faktoren für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C Die Ursachen und Mechanismen für das unterschiedliche Responseverhalten von Patienten mit chronischer Hepatitis C auf die Interferon-Therapie sind bis heute unbekannt. Unter den Faktoren, die eine prognostische Relevanz hinsichtlich des Ansprechens auf eine antivirale Therapie haben, kann zwischen Wirtsfaktoren und viralen Faktoren unterschieden werden (Abb. 13). Auch die Höhe der Medikationsdosis und die Therapiedauer haben prognostische Bedeutung (146-152). [Seite 26]
Abb. 13. Faktoren, die das Therapieansprechen beeinflussen. Therapeutisch relevante, unabhängige prognostische Faktoren für die IFNa-Therapie bei chronischer Hepatitis C konnten im Rahmen der internationalen Multizenter-Studien zur Kombinationstherapie definiert werden (136, 138). Prognostisch günstig sind:
136. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodmann ZG, Ling MH, Albrecht JK for the Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT). Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485. 138. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk G, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trépo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group (IHIT). Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426. 146. Benhamou JP, U. Hopf, Rizzetto M, Sanchez-Tapias JM, Braconier JH, Buhler H, Spacey B. and Non-A, non-B (C) Study Group: Long-term lymphoblastoid interferon enhances sustained responses and improves histological activity up to 12 months post-treatment. Hepatology 1995; 22: 151A. 147. Chemello L, Bonetti P, Cavaletto L, Talato F, Donadon V, Casarin P, Belussi F, Frezza M, Noventa F, Pontisso P, Benvegnu L, Casarin C, Alberti A, and the TriVeneto Viral Hepatitis Group. Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1995; 22: 700. 148. Davis J. Prediction of response to interferon treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 1994; 21: 1. 149. Kasahara A, Hayashi N, Hiramatsu N, Oshita M, Hagiwara H, Katayama K, Kato M, Masuzawa M, Yoshihara H, Kishida Y. Ability of prolonged interferon treatment to suppress relapse after cessation of therapy in patients with chronic hepatitis C: a multicenter randomized controlled trial. Hepatology 1995; 21: 291. 150. Lin R, Roach E, Zimmermann M, Strasser S, Farrell GC. Interferon-alfa-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates. Results of the first multicenter Australian trial. Australia Hepatitis C Study Group. J Hepatol 1995; 23: 487. 151. Poynard T, Bedossa P, Chevallier M, Mathurin P, Lemonnier C, Trépo C, Couzigou P, Payen JL, Sajus M, Costa JM, Vidaud M, Chaput JC, and the Multicenter Study Group. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1995; 332: 1457. 152. Reichard O, Foberg U, Frydén A, Mattsson L, Norkrans G, Sönnerborg A, Wejstal R, Yun Z-B, Weiland O. High sustained response rate and clearence of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon-a2b for 60 weeks. Hepatology 1994; 19: 280. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [10.] Miw/Fragment 005 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:33 Graf Isolan Erstellt: 18. August 2014, 18:35 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 5, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 8-9, Zeilen: 8:9-14 - 9:1ff |
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| [Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) [modifiziert nach 14].
Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen] h(C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [20]). Das 70 kDa große NS3-Protein vermittelt drei enzymatische Aktivitäten: eine Serin-Protease (im N-terminalen Drittel lokalisiert) und „downstream“ in den carboxyterminalen zwei Dritteln eine NTPase/Helikase-Kombination. Die entschlüsselte kristallographische Struktur der Helikase erlaubt neue Einsichten in ihre Funktionsweise und macht das Enzym zu einer interessanten Zielsubstanz für neue anti-HCV-Medikamente. NS5A wird posttranslational phosphoryliert und liegt in einer 56 kDa und 58 kDa Form vor. Neben einer möglichen transaktivierenden Funktion wurden auch Interaktionen des NS5A Proteins mit den Interferon-induzierten Effektorproteinen wie z. B. der PKR nachgewiesen. Das NS5A-Protein hat eine Bedeutung für die Interferon-Antwort. Das NS5B-Protein besitzt eine RNA-Polymerase-Aktivität und stellt somit ein weiteres mögliches Zielprotein für neue antivirale Substanzen dar [21]. 1.3 HCV Genotypen und deren klinische Relevanz Eine große Zahl verschiedener HCV-Isolate sind kloniert und sequenziert worden [16-18, 22-25]. Es konnte festgestellt werden, dass das HCV eine ausgeprägte genetische Heterogenität aufweist, wie man es auch von anderen RNA Viren kennt, die keine replikativen Reparaturmechanismen besitzen und zu Fehlern neigende Replikasen enthalten. Aufgrund der Ungenauigkeit der HCV-RNA-Polymerase kann es bei der Replikation zu ca. 2 x 10-3 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr kommen. Phylogenetische Analysen der Nukleotid- bzw. Aminosäure-Sequenz von HCV-Isolaten aus unterschiedlichen geographischen Regionen haben die Existenz von 6 verschiedenen HCV-Genotypen ergeben. Die HCV-Genotypen zeigen eine Homologie auf der Nukleotid- bzw. Aminosäurenebene ca. 65-72 % bzw. 75-86 % [26-28]. Diese 6 HCV-Typen können weiter in enger miteinander verwandte Subtypen unterteilt werden. Während die HCV-Genotypen 1-3 weltweit verbreitet sind, finden sich die Genotypen 4-6 besonders in Nord- und Zentral-Afrika (Typ 4), Süd-Afrika (Typ 5) bzw. Hong-Kong, Vietnam (Typ 6). 16.Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina-Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. "Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. " Proc Nat Acad Sci 1991; 88 : 2451-2455. 17.Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. "Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis" . Proc Natl Acad Sci 1990; 87 : 9524-9528 . 18.Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H . "Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers". J Virol 1991 ; 65 : 1105-1113 20.Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, Chu JS, Chen DS. "Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C." Gastroenterology 1996; 111: 1307. 21.Behrens SE, Tomei L, De Francesco R ". Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus." EMBO 1996; 15: 12-22. 22.Chen PJ, Lim MH, Tai KF, Liu PC, Lin CJ, Chen DS. "The Taiwanese hepatitis C virus genome: sequence determination and mapping the 5' termini of viral genomic and antigenomic RNA." Virology 1992; 188 : 102-113. 23.Ogata N, Alter HJ, Miller R, Purcell RH. "Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus." Proc Natl Acad Sci 1991; 88 : 3392-3396. 24.Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M. "Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions." J Gen Virol 1991; 72 : 2697- 2704. 25.Okamoto H, Kurai K, Okada S-I, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T, Fukuda S, Tsuda F, Mishiro S. "Full-length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: Comparative study of four distinct genotypes" . Virology 1992; 188 : 331-341. 26.Simmonds P, McOmish F, Yap PL, Chan SW, Lin CK, Dusheiko G, Saeed AA, Holmes EC. "Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis C virus: Identification of a new virus type and restriction on sequence diversity". J Gen Virol 1993; 74: 661-668. 27.Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, Chan SW, McOmish F, Irvine B, Beall E, Yap PL, Kolberg J, Urdea MS . "Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region". J Gen Virol 1993; 74 : 2391-2399 . 28.Simmonds P, Rose KA, Graham S, Chan S-W, McOmish F, Dow BC, Follett EAC, Yap PL, Marsden H . "Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis C virus (HCV): Use of type-specific peptides to serologically differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3". J Clin Microbiol 1993; 31: 1493-1503. |
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Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) (modifiziert nach 14). Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen (C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [91]). Das 70 kDa große NS3-Protein vermittelt drei enzymatische Aktivitäten: eine Serin-Protease (im N-terminalenn Drittel lokalisiert) und „downstream“ in den carboxyterminalen zwei Dritteln eine NTPase/Helikase-Kombination. Die kürzlich entschlüsselte kristallographische Struktur der Helikase erlaubt neue Einsichten in ihre Funktionsweise und macht das Enzym zu einer interessanten Zielsubstanz für neue anti-HCV-Medikamente. NS5A wird posttranslational phosphoryliert und liegt in einer 56 kDA und 58 kDA Form vor. Die Funktion des Proteins ist nicht [Seite 9] bekannt. Neben einer möglichen transaktivierenden Funktion wurden auch Interaktionen des NS5A Proteins mit den Interferon-induzierten Effektorproteinen wie z.B. der PKR nachgewiesen. Das NS5A-Protein hat daher möglicherweise eine Bedeutung für die Interferon-Response. Das NS5B-Protein besitzt eine RNA-Polymerase-Aktivität und stellt somit ein weiteres mögliches Zielprotein für neue antivirale Substanzen dar (20). 2.2 HCV Genotypen Eine große Zahl verschiedener HCV-Isolate sind bis heute kloniert und sequenziert worden (16-18, 21-24). Es zeigte sich, daß das HCV eine ausgeprägte genetische Heterogenität aufweist, wie man es auch von anderen RNA Viren kennt, die keine replikativen Reparaturmechanismen besitzen und zu Fehlern neigende Replikasen enthalten. Aufgrund der Ungenauigkeit der HCV-RNA-Polymerase kommt es bei der Replikation zu ca. 2 x 10-3 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr. Phylogenetische Analysen der Nukleotid- bzw. Aminosäure-Sequenz von HCV-Isolaten aus unterschiedlichen geographischen Regionen haben die Existenz von 6 verschiedenen HCV-Genotypen ergeben. Die HCV-Genotypen zeigen eine Homologie auf der Nukleotid- bzw. Aminosäurenebene ca. 65-72% bzw. 75-86% (25-27). Diese 6 HCV-Typen können weiter in enger miteinander verwandte Subtypen (z.B. 1a, 1b, 1c,...) unterteilt werden. Während die HCV-Genotypen 1-3 eine weltweite Verbreitung zeigen, werden die Genotypen 4-6 nur in bestimmten geographischen Regionen gefunden. (Nord- und Zentral-Afrika (Typ 4), Süd-Afrika (Typ 5) und Hong-Kong, Vietnam (Typ 6). 16. Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina- Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. Proc Nat Acad Sci 1991; 88: 2451-2455. 17. Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 9524-9528. 18. Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H. Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers. J Virol 1991; 65: 1105-1113 20. Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. EMBO 1996; 15: 12-22. 21. Chen PJ, Lim MH, Tai KF, Liu PC, Lin CJ, Chen DS. The Taiwanese hepatitis C virus genome: sequence determination and mapping the 5' termini of viral genomic and antigenomic RNA. Virology 1992; 188: 102-113. 22. Ogata N, Alter HJ, Miller R, Purcell RH. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 3392-3396. 23. Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M. Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions. J Gen Virol 1991; 72: 2697- 2704. 24. Okamoto H, Kurai K, Okada S-I, Yamamoto K, Lizuka H, Tanaka T, Fukuda S, Tsuda F, Mishiro S. Full-length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: Comparative study of four distinct genotypes. Virology 1992; 188: 331-341. 25. Simmonds P, McOmish F, Yap PL, Chan SW, Lin CK, Dusheiko G, Saeed AA, Holmes EC. Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis C virus: Identification of a new virus type and restriction on sequence diversity. J Gen Virol 1993; 74: 661-668. 26. Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, Chan SW, McOmish F, Irvine B, Beall E, Yap PL, Kolberg J, Urdea MS. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J Gen Virol 1993; 74: 2391-2399. 27. Simmonds P, Rose KA, Graham S, Chan S-W, McOmish F, Dow BC, Follett EAC, Yap PL, Marsden H. Mapping of serotype-specific, immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis C virus (HCV): Use of type-specific peptides to serologically differentiate infections with HCV types 1, 2, and 3. J Clin Microbiol 1993; 31: 1493-1503. 91. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, Kurosaki M, Murakami T, Yamamoto C, Ogura Y, Izumi N, Marumo F, Sato C. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus 1b infection. N Engl J Med 1996; 334: 77. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Der Literaturverweis [20] passt nicht zum Autor "Enomoto", der im Text erwähnt wird. |
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| [11.] Miw/Fragment 004 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:32 Graf Isolan Erstellt: 18. August 2014, 17:15 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 4, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 7-8, Zeilen: 7:2.11-16 - 8:1-8 |
|---|---|
| 1.2 Genomorganisation des Hepatitis C Virus
HCV enthält eine positiv ausgerichtete, einzelsträngige RNA (kurz ss [single strand] (+)RNA-Virus) von ca. 9.600 Nukleotiden. Das Genom ist durch ein Nukleokapsid verpackt. Das Genom beginnt mit einer für alle Isolate hochkonservierten nicht-codierenden Region von 341 Nukleotiden [9], die eine interne Ribosomenbindungsstelle enthält und die Expression des HCV-Polyproteins steuert. Dem nicht kodierenden 5'-Ende folgt ein langer offener Leserahmen von ~ 9033 Nukleotiden Länge, der für ein, je nach Virustyp, 3010-3033 Aminosäuren großes Vorläufer-Polyprotein kodiert. Von diesem Polyprotein werden an bestimmten Schnittstellen einzelne Proteine co- oder posttranslational von Wirts-kodierten Signalasen und Virus-kodierten Proteasen abgespalten [11-15]. Das nicht-kodierende 3'-Ende ist je nach Isolat 27-55 Nukleotide lang [9,16-88] und wird von einem poly(U)-Strang [17-19] gefolgt von einer hochkonservierten Region von 98 Nukleotiden beendet. Das Polyprotein enthält drei Strukturproteine, das Kapsid ("core",C) und zwei Hüllproteine (E1 und E2) sowie die nicht-Strukturproteine p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B [15]. Die Größe und Funktionen der einzelnen Proteine sind in Abb. 1 dargestellt. Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) [modifiziert nach 14]. Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen
[h(C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [20]).] 9. Han JH, Shyamala V, Richmann KH, Brauer MJ, Irvine B, Urdea MS, Tekamp-Olson P, Kuo G, Choo Q-L, Houghton M ". Characterisation of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: Identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end." Proc. Natl Acad Sci 1991; 88 : 1711-1715. 11. Houghton M, Weiner A, Han J, Kuo G, Choo Q-L. "Molecular biology of the hepatitis C viruses: Implications for diagnosis, development and control of viral disease." Hepatology 1991; 14 : 381-388. 12.Choo Q-L, Kuo G, Weiner A, Wang K-S, Overby L, Bradley D, Houghton M . "Identification of the major, parenteral non-A, non-B hepatitis agent (hepatitis C virus) using a recombinant cDNA approach" . Sem Liv Dis 1992; 12 : 279-288 . 13.Reed KE, Rice CM. "Molecular characterization of hepatitis C virus. "In" " Reesnick HW (Editor)": Hepatitis C Virus, 2nd revised and enlarged edition. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion." Basel, Karger 1998; 62 : 1-37. 14.Bartenschlager R. "The NS3/4A proteinase of the hepatitis C virus: unravelling structure and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy". J Viral Hepat 1999; 6 : 165-181 . 15.Reed KE, Rice CM. "Overview of hepatitis C virus genome structure, polyprotein processing, and protein properties". Curr Top Microbiol Immunol 2000; 242 : 55-84. 16.Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina-Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. "Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. " Proc Nat Acad Sci 1991; 88 : 2451-2455. 17.Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. "Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis" . Proc Natl Acad Sci 1990; 87 : 9524-9528 . 18.Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H . "Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers". J Virol 1991 ; 65 : 1105-1113 19.Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M . "Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions." J Gen Virol 1991; 72 : 2697- 2704 . 20.Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, Chu JS, Chen DS. "Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C." Gastroenterology 1996; 111: 1307. |
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2.1 Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) [...] HCV enthält ein Einzel-(+)-Strang RNA-Genom von ca. 9.600 Nukleotiden, das in einem Nukleokapsid verpackt wird. Das Genom beginnt mit einer für alle Isolate hochkonservierten nicht-codierenden Region von 341 Nukleotiden (9), die eine interne Ribosomenbindungsstelle enthält und die Expression des HCV-Polyproteins steuert. Dem nicht kodierenden 5'-Ende folgt ein langer offener Leserahmen von ~ 9033 Nukleotiden Länge, der für ein, je nach Virustyp, 3010-3033 Aminosäuren großes Vorläufer-Polyprotein kodiert. Von diesem Polyprotein werden an bestimmten [Seite 8] Schnittstellen einzelne Proteine co- oder posttranslational von Wirts-kodierten Signalasen und Virus-kodierten Proteasen abgespalten (11-15). Das nicht-kodierende 3'-Ende ist je nach Isolat 27-55 Nukleotide lang (9, 16-18) und wird von einem poly(U)-Strang (17-19) gefolgt von einer hochkonservierten Region von 98 Nukleotiden beendet. Diese hochkonservierte Sequenz ist möglicherweise für die Replikation im Rahmen eines Selbstpriming von Bedeutung. Das Polyprotein enthält drei Strukturproteine, das Kapsid ("core",C) und zwei Hüllproteine (E1 und E2) sowie die nicht-Strukturproteine p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B (15). Die Größe und Funktionen der einzelnen Proteine sind in Abb. 1 dargestellt.
Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) (modifiziert nach 14). Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen (C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [91]). 9. Han JH, Shyamala V, Richmann KH, Brauer MJ, Irvine B, Urdea MS, Tekamp-Olson P, Kuo G, Choo Q-L, Houghton M. Characterisation of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: Identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end. Proc. Natl Acad Sci 1991; 88: 1711-1715. 11. Houghton M, Weiner A, Han J, Kuo G, Choo Q-L. Molecular biology of the hepatitis C viruses: Implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 1991; 14: 381-388. 12. Choo Q-L, Kuo G, Weiner A, Wang K-S, Overby L, Bradley D, Houghton M. Identification of the major, parenteral non-A, non-B hepatitis agent (hepatitis C virus) using a recombinant cDNA approach. Sem Liv Dis 1992; 12: 279-288. 13. Reed KE, Rice CM. Molecular characterization of hepatitis C virus. In Reesnick HW (Editor): Hepatitis C Virus, 2nd revised and enlarged edition. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion. Basel, Karger 1998; No 62: 1-37. 14. Bartenschlager R. The NS3/4A proteinase of the hepatitis C virus: unravelling structure and function of an unusual enzyme and a prime target for antiviral therapy. J Viral Hepat 1999; 6: 165-181. 15. Reed KE, Rice CM. Overview of hepatitis C virus genome structure, polyprotein processing, and protein properties. Curr Top Microbiol Immunol 2000; 242: 55-84. 16. Choo Q-L, Richmann KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina- Selby A, Barr PJ, Weiner AJ, Bradley DW, Kuo G, Houghton M. Genetic organisation and diversity of the hepatitis C virus. Proc Nat Acad Sci 1991; 88: 2451-2455. 17. Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, Shimotohno K. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A non-B hepatitis. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 9524-9528. 18. Takamizawa A, Mori C, Fuke I, Murakami S. Fujita J, Onishi E, Andoh T, Yoshida I, Okayama H. Structure and organisation of the hepatitis C virus genome isolated from human carriers. J Virol 1991; 65: 1105-1113 19. Okamoto H, Okada S, Sugiyama Y, Kurai K, Iizuka H, Machida A, Miyakawa Y Mayumi M. Nucleotide sequence of the genomic RNA of hepatitis C virus isolated from a human carrier: Comparison with reported isolates for conserved and divergent regions. J Gen Virol 1991; 72: 2697- 2704. 91. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, Kurosaki M, Murakami T, Yamamoto C, Ogura Y, Izumi N, Marumo F, Sato C. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus 1b infection. N Engl J Med 1996; 334: 77. |
Nicht als Übernahme gekennzeichnet. Legende der Abbildung geht in den Fließtext der nächsten Seite über. Referenz [88] bei Miw dürfte ein Tippfehler sein, Referenz [20] passt nicht zum Namen Enomoto. |
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| [12.] Miw/Fragment 003 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 12:30 Graf Isolan Erstellt: 18. August 2014, 11:37 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 3, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 7, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 1. Einleitung
1.1 Das Hepatitis C – Virus 1989 gelang es erstmals Choo und weiteren Wissenschaftlern der Chiron Corporation (USA) [1] durch moderne molekularbiologische Verfahren, die Identifizierung des gesuchten Non-A-Non-B Virus aus einem hochtitrig infektiösen Plasma [2] eines Primaten mit chronischer Non-A-Non-B-Hepatitis. Durch Sequenzierung sich überlappender cDNA Klone konnte die gesamte Nukleotid-Sequenz dieses Non-A-non-B Virus-Genoms dargestellt werden, welches dann als Hepatitis C Virus bezeichnet wurde [3]. Es konnte gezeigt werden, dass bis zu 90 % der akuten und chronischen Non-A-Non-B Hepatitiden auf eine Infektion mit dem HCV zurückzuführen sind [4-8]. HCV wurde als separater Genus innerhalb der Familie der Flaviviridae klassifiziert [9,10]. Tabelle 1: Einteilung der Flaviviridae
1. Choo Q-L, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M . "Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome". Science 1989; 244: 359-362 . 2. Bradley DW, Maynard JE. "Etiology and natural history of post-transfusion and enterically transmitted non-A, non-B hepatitis". Sem Liver Dis 1986; 6 : 56-66 . 3. European patent application (Europäisches Patentamt München, Nr. 0-318-216-A1). 4. Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ, Kramer E, Miller JK, Mandel E, Hadler SC, Margolis HS . "Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis". JAMA 1989; 262 : 1201-1205. 5. Alter MJ, Sampliner RE. "Hepatitis C and miles to go before we sleep". N Engl J Med 1989; 321 : 1538-1540. 6. Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, Mares A, Alexander WJ, Hu PJ, Miller JK, Moyer LA, Fields HA, Bradley DW, Margolis HS . "Risk factors for acute non-A, non-B hepatitis in the United States and association with hepatitis C virus infection." JAMA 1990; 264 : 2231-2235. 7. Alter MJ. "Inapparent transmission of hepatitis C: footprint in the sand." Hepatology 1991; 14 : 389-391. 8. Alter MJ, Margolis HD, Krawczynski K, Judson FN, Mares A, Alexander WJ, Hu PY, Miller JK, Gerber MA, Sampliner RE, Meeks EL, Beach MJ . "The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States." N Engl J Med 1992; 327 : 1899-1905. 9. Han JH, Shyamala V, Richmann KH, Brauer MJ, Irvine B, Urdea MS, Tekamp-Olson P, Kuo G, Choo Q-L, Houghton M ". Characterisation of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: Identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end." Proc. Natl Acad Sci 1991; 88 : 1711-1715. 10.Francki RIB, Fauquet CM, Knudson DL, Brown F. "Classification of nomenclature of viruses. Fifth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses". Arch Virol 1991 (Suppl 2); 223. |
2 Einleitung
2.1 Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) 1989 gelang Choo und weiteren Wissenschaftlern der Chiron Corporation (USA) (1) mittels moderner molekularbiologischer Verfahren die Identifizierung des gesuchten Non-A-Non-B Virus aus einem hochtitrig infektiösen Plasma (2) eines Schimpansen mit chronischer Non-A-Non-B-Hepatitis. Durch Sequenzierung sich überlappender cDNA Klone konnte schließlich die gesamte Nukleotid-Sequenz dieses Non-A-non-B Virus-Genoms dargestellt werden, welches als Hepatitis C Virus bezeichnet wurde (3). Es zeigte sich, dass bis zu 90% der akuten und chronischen Non-A-Non-B Hepatitiden auf eine Infektion mit dem HCV zurüchzuführen [sic] sind (4-8). HCV wurde als seperater Genus innerhalb der Familie der Flaviviridae klassifiziert (9, 10). Tabelle 1: Taxonomische Einteilung der Flaviviridae
1. Choo Q-L, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244: 359-362. 2. Bradley DW, Maynard JE. Etiology and natural history of post-transfusion and enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Sem Liver Dis 1986; 6: 56-66. 3. European patent application (Europäisches Patentamt München, Nr. 0-318-216-A1). 4. Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ, Kramer E, Miller JK, Mandel E, Hadler SC, Margolis HS. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis. JAMA 1989; 262: 1201-1205. 5. Alter MJ, Sampliner RE. Hepatitis C and miles to go before we sleep. N Engl J Med 1989; 321: 1538-1540. 6. Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, Mares A, Alexander WJ, Hu PJ, Miller JK, Moyer LA, Fields HA, Bradley DW, Margolis HS. Risk factors for acute non-A, non-B hepatitis in the United States and association with hepatitis C virus infection. JAMA.1990; 264: 2231-2235. 7. Alter MJ. Inapparent transmission of hepatitis C: footprint in the sand. Hepatology 1991; 14: 389-391. 8. Alter MJ, Margolis HD, Krawczynski K, Judson FN, Mares A, Alexander WJ, Hu PY, Miller JK, Gerber MA, Sampliner RE, Meeks EL, Beach MJ. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. N Engl J Med 1992; 327: 1899-1905. 9. Han JH, Shyamala V, Richmann KH, Brauer MJ, Irvine B, Urdea MS, Tekamp-Olson P, Kuo G, Choo Q-L, Houghton M. Characterisation of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: Identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end. Proc. Natl Acad Sci 1991; 88: 1711-1715. 10. Francki RIB, Fauquet CM, Knudson DL, Brown F. Classification of nomenclature of viruses. Fifth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Arch Virol 1991 (Suppl 2); 223. |
Identisch bis hin zu den Literaturverweisen. Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [13.] Miw/Fragment 006 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. August 2014, 08:27 Singulus Erstellt: 19. August 2014, 14:34 (Graf Isolan) | Berg 2002, Fragment, Gesichtet, Miw, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Berg 2002 Seite(n): 9, 10, Zeilen: 9:25.32-33 - 10:1ff |
|---|---|
| 1.4 Transmission und Prävalenz der HCV – Infektion
Der Mensch ist für das Hepatitis C – Virus der einzige natürliche Wirt. HCV wird parenteral durch Blut und Blutprodukte übertragen. Das Hepatitis C – Genom kann zusätzlich mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auch in anderen Körperflüssigkeiten (Speichel, Sperma) nachgewiesen werden [29]. Die Übertragung von Hepatitis C – Virus durch Bluttransfusionen und nicht inaktivierbare zelluläre Blutprodukte ist seit der Einführung des anti-HCV-Screenings in Blutspendeeinrichtungen deutlich zurückgegangen und spielt demzufolge nur noch eine untergeordnete Rolle. Für Vollblut-Transfusionen wird noch ein Restrisiko der HCV-Übertragung von etwa 1:100.000-200.000 angegeben. Durch die Einführung des HCV-Genomnachweises (PCR-Testung) in den Blutspende-Einrichtungen wird dieses Restrisiko ebenfalls weiter gesenkt [30]. Für tiefgefrorenes Frischplasma liegt das Hepatitis C – Virus – Übertragungsrisiko weit unterhalb dieser Angaben. Intravenöser Drogenabusus ist in den entwickelten Ländern der wichtigste HCV-Transmissionsweg. Bis zu 80 % der i.v. Drogenabhängigen sind Hepatitis C – Virus positiv. Demgegenüber wird HCV in den Entwicklungsländern v.a. durch unhygienische Injektionspraktiken übertragen. Dialysepatienten sind in 10-30 % mit HCV infiziert [31]. Das Risiko einer vertikalen HCV-Transmission (von der Mutter auf das Kind) ist mit ca. 5 % relativ gering und abhängig von der HCV-Konzentration im mütterlichen Blut [32,33]. Bei gleichzeitiger HIV-Infektion steigt das Übertragungsrisiko an (bis ca. 20 %) [34]. Ein HCV-Übertragung durch Muttermilch konnte bisher nicht dokumentiert werden. HCV-infizierten Müttern ist daher nicht unbedingt vom Stillen abzuraten. Die sexuelle Übertragung von HCV ist möglich, das Ausmaß der sexuellen Transmission ist derzeit aber noch unklar [35]. Bei heterosexuellen Partnern von Patienten mit chronischer Hepatitis C finden sich mit ca. 0-4 % niedrige anti-HCV Prävalenzen. Demgegenüber zeigen sexuell aktivere Personen mit 2-12 % deutlich höhere anti-HCV-Prävalenzen als die Normalbevölkerung. Beim medizinischen Personal ist die anti-HCV-Prävalenz gegenüber der Normalbevölkerung nicht erhöht. Bei ca. 30 % der Patienten mit Hepatitis C – Infektion lässt sich kein bekannter Risikofaktor nachweisen. 29. Couzigou P, Richard L, Dumas F, Schouler L, Fleury H. "Detection of HCV-RNA in saliva of patients with chronic hepatitis C" . Gut 1993; 34 (Suppl) : S59 -S60 . 30. Van der Poel CL. "Hepatitis C virus and blood transfusion: past and present risks." J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1) : 101-106 . 31. Alter MJ. "Epidemiology of hepatitis C" . Hepatology 1997; 26: 62S-65S . 32. Dienstag JL. "Sexual and perinatal transmission of hepatitis C." Hepatology 1997; 26: 665 -705 . 33. Zanetti AR, Tanzi E, Newell ML. "Mother-to-Infant transmission of hepatitis C virus". J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1): 96-100. 34. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, Hershow R, Mofenson LM, Landesman SH, Hollinger FB, Davenny K, Riley L, Diaz C, Tang HB, Quinn TC. "Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and infants transmission study". J Infect Dis 1998; 177 : 1480-1488. 35. Wejstal R. "Sexual transmission of hepatitis C virus". J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1) : 92-95. |
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2.3 Epidemiologie und Transmission der HCV-Infektion [...] Der Mensch ist für HCV der einzige natürliche Wirt. HCV wird parenteral durch Blut und Blutprodukte übertragen. HCV-Genom kann aber mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) [Seite 10] auch in anderen Körperflüssigkeiten (Speichel, Sperma) nachgewiesen werden (41). Die Übertragung von HCV durch Bluttransfusionen und durch nicht inaktivierbare zelluläre Blutprodukte ist seit der Einführung des anti-HCV-Screenings von Blutspendern deutlich zurückgegangen und spielt heute nur noch eine untergeordnete Rolle. Für Vollblut-Transfusionen wird ein Restrisiko der HCV-Übertragung von etwa 1:100.000-200.000 angegeben. Durch die Einführung des HCV-Genomnachweises (PCR-Testung) bei Blutspendern wird dieses Restrisiko weiter gesenkt werden (42). Für tiefgefrorenes Frischplasma liegt das HCV-Übertragungsrisiko weit unterhalb dieser Angaben. Intravenöser Drogenabusus stellt in den entwickelten Ländern den wichtigsten HCV-Transmissionsweg dar. Bis zu 80% der i.v. Drogenabhängigen sind anti-HCV positiv. Demgegenüber wird HCV in den Entwicklungsländern v.a. durch unhygienische Injektionspraktiken übertragen. Dialysepatienten sind in 10-30% mit HCV infiziert (43). Das Risiko einer vertikalen HCV-Transmission (von der Mutter auf das Kind) ist mit ca. 5% gering und ist abhängig von der HCV-Konzentration im mütterlichen Blut (44, 45). Bei gleichzeitiger HIV-Infektion steigt das Übertragungsrisiko an (bis ca. 20%) (46). Ein HCV-Übertragung durch Muttermilch konnte bisher nicht dokumentiert werden. Man muss HCV-infizierten Müttern daher nicht vom Stillen abraten. Die sexuelle Übertragung von HCV ist prinzipiell möglich; die epidemiologische Bedeutung bzw. das Ausmaß der sexuellen Transmission ist jedoch unklar (47). Bei heterosexuellen Partnern von Patienten mit chronischer Hepatitis C finden sich mit ca. 0-4% niedrige anti-HCV Prävalenzen. Demgenüber zeigen sexuell promiskuitive Personen mit 2-12% deutlich höhere anti-HCV-Prävalenzen als die Normalbevölkerung. Beim medizinischen Personal ist die anti-HCV-Prävalenz gegenüber der Normalbevölkerung nicht erhöht. Bei bis zu 30% der Patienten mit chronischer Hepatitis C läßt sich keiner der bekannten Risikofaktoren nachweisen. 41. Couzigou P, Richard L, Dumas F, Schouler L, Fleury H. Detection of HCV-RNA in saliva of patients with chronic hepatitis C. Gut 1993; 34 (Suppl): S59-S60. 42. Van der Poel CL. Hepatitis C virus and blood transfusion: past and present risks. J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1): 101-106. 43. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 62S-65S. 44. Dienstag JL. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 665-705. 45. Zanetti AR, Tanzi E, Newell ML. Mother-to-Infant transmission of hepatitis C virus. J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1): 96-100. 46. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, Hershow R, Mofenson LM, Landesman SH, Hollinger FB, Davenny K, Riley L, Diaz C, Tang HB, Quinn TC. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and infants transmission study. J Infect Dis 1998; 177: 1480-1488. 47. Wejstal R. Sexual transmission of hepatitis C virus. J Hepatol 1999; 31 (Suppl. 1): 92-95. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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