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| Untersuchte Arbeit: Seite: 24, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Beer 2002 Seite(n): 18, 19, Zeilen: 18: 12 ff.; 19: 1 ff. |
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| Zusätzlich zu dieser sogenannten schnellen Route gibt es weitere Wege zur Freisetzung des LDL-gebundenen Cholesterins, an denen die späten Endosomen und die Lysosomen beteiligt sind (s. Abbildung 12). An der Ausschleusung des LDL-Cholesterins aus den späten Endosomen oder Lysosomen ist das Niemann-Pick C1 Protein (NPC1) beteiligt, das in den späten endozytotischen Strukturen lokalisiert ist. NPC1 besitzt mehrere membran-durchspannende Regionen und eine Sterol detektierende Domäne (Davies & Ioannou 2000). Eine potentielle Funktion für die Sterol erkennende Domäne ist die Bindung von Cholesterin. Es wird vermutet, dass das Protein seine Lokalisierung mit erhöhtem Cholesteringehalt der späten Endosomen oder Lysosomen ändert und im Golgi akkumuliert (Neufeld et al., 1999, Puri et al., 1999).
Abbildung 12: Cholesterinwege in der Zelle: Transport von endogenem Cholesterin zur Plasmamembran: Das von den Zellen gebildete Cholesterin wird im ER anfangs bevorzugt in nicht-Raft Membranregionen eingelagert, oder wird zum Golgi transportiert und dort in Rafts eingebaut (1). Vom Golgi gelangen diese an die Zelloberfläche, wo es zu einer Anreicherung von Sphingolipiden und Cholesterin kommt (2). Neben diesem Weg gibt es einen zweiten, der für den Transport des Cholesterins zur Plasmamembran verantwortlich ist. Wird die Ausschleusung des Cholesterins aus dem ER blockiert, umgeht der Hauptteil des synthetisierten Cholesterins den Golgi-Komplex (3). Aufnahme von exogenem Cholesterin: Der wichtigste und am besten untersuchte Mechanismus involviert das LDL und den LDL-Rezeptor. In diesem Fall wird das LDL mit dem als Cholesterin-Ester gebundenen Cholesterin von seinem Rezeptor gebunden (4), mittels Endocytose via Clathrin-coated pits aufgenommen und in die Endosomen entlassen (5). Der LDL-Rezeptor wird an die Zelloberfläche zurücktransportiert, während das LDL-gebundene Cholesterin hydrolisiert wird. Das nun frei vorliegende Cholesterin wird kontinuierlich zur Plasmamembran transportiert (6). Neben dieser schnellen Route wird das Cholesterin auch zu den späten endozytotischen Zellbestandteilen wie den späten Endosomen (7) und den Lysosomen transportiert (8). Die späten Endosomen kommunizieren mit dem exozytotischen Weg auf der Stufe des Trans-Golgi-Netzwerkes, so daß das Cholesterin zwischen den endo- und exo-[zytotischen Routen ausgetauscht (9) und wieder zur Plasmamembran transportiert werden kann (10).] |
Zusätzlich zu dieser sogenannten schnellen Route gibt es weitere Mechanismen und Wege zur Freisetzung des LDL-gebundenen Cholesterins, an denen die späten Endosomen und die Lysosomen beteiligt sind. An der Ausschleusung des LDL-Cholesterins aus den späten Endosomen oder Lysosomen ist das NPC1 Protein beteiligt, das in den späten endocytotischen Strukturen lokalisiert ist [62]. NPC1 besitzt mehrere membrandurchspannende Regionen und eine Sterol detektierende Domäne [63]. Eine potentielle Funktion für die Sterol detektierende Domäne ist die Bindung von Cholesterin. Es wird vermutet, daß das Protein seine Lokalisierung mit erhöhtem Cholesteringehalt der späten Endosomen oder Lysosomen ändert und im Golgi akkumuliert [62, 64, 65].
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Abb. 1.7: Cholesterinwege in der Zelle, (LDL – low density lipoprotein; ER – endoplasmatisches Retikulum; C - Cholesterin) Transport von endogenem Cholesterin zur Plasmamembran: Das von den Zellen gebildete Cholesterin wird im ER anfangs bevorzugt in nicht-Raft Membranregionen eingelagert, wird zum Golgi transportiert und dort in Rafts eingebaut (1) [58]. Vom Golgi gelangen diese an die Zelloberfläche, wo es zu einer Anreicherung von Sphingolipiden und Cholesterin kommt (2) [66-68]. Neben diesem Weg über den Golgi-Apparat gibt es einen zweiten, der für den Transport des Cholesterins zur Plasmamembran verantwortlich ist. Wird die Ausschleusung des Cholesterins aus dem ER blockiert, umgeht der Hauptteil des synthetisierten Cholesterins den Golgi- Komplex (3). Aufnahme von exogenem Cholesterin: Der wichtigste und am besten untersuchte Mechanismus involviert das Low-density-Lipoprotein (LDL) und den LDL-Rezeptor. In diesem Fall wird das LDL mit dem als Cholesterin- Ester gebundenen Cholesterin von seinem Rezeptor gebunden (4), mittels Endocytose via Clathrin-coated pits aufgenommen und in die Endosomen entlassen (5). Der LDL-Rezeptor wird recycled und an die Zelloberfläche zurücktransportiert, während das LDL-gebundene Cholesterin hydrolisiert wird. Das nun frei vorliegende Cholesterin wird kontinuierlich zur Plasmamembran transportiert (6). Neben dieser schnellen Route wird das Cholesterin auch zu den späten endocytotischen Zellbestandteilen wie den späten Endosomen (7) und den Lysosomen transportiert (8). Die späten Endosomen kommunizieren mit dem exocytotischen Weg auf der Stufe des Trans-Golgi-Netzwerkes, so daß das Cholesterin zwischen den endo- und exocytotischen Routen ausgetauscht (9) und wieder zur Plasmamembran transportiert werden kann (10) [47]. [62] Neufeld E.B. et al., The Niemann-Pick C1 protein resides in a vesicular compartment linked to retrograde transport of multiple lysosomal cargo, J. Biol. Chem. 274: 9627- 9635 (1999) [63] Davies J.P. et al., Topological analysis of Niemann-Pick C1 protein reveals that the membrane orientation of the putative sterol-sensing domain is identical to those of 3- hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase and sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein, J. Biol. Chem. 275: 24367-24374 (2000) [65] Puri V. et al., Cholesterol modulates membrane traffic along the endocytic pathway in sphingolipid-storage diseases, Nature Cell. Biol. 1: 386-388 (1999) [...] |
Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen. |
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