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Nig/013

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EGFR und HER2/neu Expression im oralen Plattenepithelkarzinom

von Dr. Nils Grunert

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Nig/Fragment 013 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 10:03:17 Graf Isolan
Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Küsters 2006, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 13, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Küsters 2006
Seite(n): 5, 6, 7, Zeilen: 5: 14 ff.; 6: 1 ff.; 7: 2 ff.
[Von den Liganden] NRG1 und EGF ist bekannt, dass sie über zwei Rezeptor-Bindungsstellen verfügen mit denen sie an L1 und L2 binden: eine hochaffine und spezifische Bindungsstelle und eine weniger affine und weniger spezifische Bindungsstelle (Tzahar et al. 1997; Summerfield et al. 1996). Durch die Ligandenbindung kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, in deren Verlauf S1 einen „dimerization loop“ genannten Fortsatz bildet. Dieser befähigt den Rezeptor zur Dimerisierung. Beim ErbB2- Rezeptor liegt eine Interaktion zwischen L1 und L2 vor, dadurch besteht die „dimerization loop“ auch ohne Ligandenbindung (Citri et al. 2003). Dies steht im Gegensatz zu älteren Modellen, nach denen die Bildung der Dimere nicht durch eine Konformationsänderung der Rezeptoren vermittelt wird, sondern durch Bindung der Liganden an Hauptrezeptor (affine Bindungsstelle) und Dimerisierungspartner (weniger affine Bindungsstelle) (Tzahar et al. 1998).

Durch die Kombination aus mehreren Liganden und vier Rezeptoren und durch die Dimerisierung der Rezeptoren nach der Ligandenbindung ergibt sich eine Vielzahl möglicher Signalwege. Das resultierende Signal hängt davon ab, welcher Ligand vorhanden ist, an welchen Rezeptor der Ligand bindet und welcher zweite Rezeptor zur Dimerisierung zur Verfügung steht.

Es sind vier verschiedene Homodimere und sechs verschiedene Heterodimere möglich. Die Identität des entstandenen Dimers entscheidet darüber, welche zytoplasmatischen Signalmoleküle sich anlagern können und welcher weitere Signalweg in Gang gesetzt wird. Bemerkenswert ist allerdings, dass der ligandenlose ErbB2- Rezeptor der bevorzugte Dimerisierungspartner der anderen Rezeptoren ist und ErbB2-Heterodimere eine erhöhte Ligandenaffinität und eine längere Rezeptoraktivierung aufweisen als Homodimere der anderen Rezeptoren (Graus-Porta et al. 1997; Karunagaran et al. 1996; Graus-Porta et al 1995). ErbB3-Homodimere können aufgrund der fehlenden Kinaseaktivität keine Signalwege starten. ErbB3 ist deswegen auf einen anderen ErbB-Rezeptor als Dimerisierungspartner angewiesen. Auch ein Dimer aus dem ligandenlosen ErbB2 und dem kinasedefizienten ErbB3 führt zu einer erfolgreichen Signaltransduktion (Olayioye et al. 2000). ErbB3 ist der bevorzugte Dimerisierungspartner von ErbB2 und das ErbB2-ErbB3-Heterodimer ist ein besonders potenter Signalgeber für Zellwachstum und Transformation (Citri et al. 2003).

Von den Liganden NRG1 und EGF ist bekannt, dass sie über zwei Rezeptor-Bindungsstellen verfügen mit denen sie an L1 und L2 binden: eine hochaffine und spezifische Bindungsstelle und eine weniger affine und weniger spezifische Bindungsstelle [103,99]. Durch die Ligandenbindung kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, in deren Verlauf S1 einen „dimeriziation [sic] loop“ genannten Fortsatz bildet. Dieser befähigt den Rezeptor zur Dimerisierung. Beim ErbB2-Rezeptor liegt eine Interaktion zwischen L1 und L2 vor, dadurch besteht die „dimerization loop“ auch ohne Ligandenbildung (Abb.4) [16]. Dies steht im Gegensatz zu älteren Modellen,

[Seite 6]

nach denen die Bildung der Dimere nicht durch eine Konformationsänderung der Rezeptoren vermittelt wird, sondern durch Bindung der Liganden an Hauptrezeptor (affine Bindungsstelle) und Dimerisierungspartner (weniger affine Bindungsstelle) [104].

[...]

Durch die Kombination aus mehreren Liganden und vier Rezeptoren und durch die Dimerisierung der Rezeptoren nach der Ligandenbindung ergibt sich eine Vielzahl möglicher Signalwege. Das resultierende Signal hängt davon ab, welcher Ligand vorhanden ist, an welchen Rezeptor der Ligand bindet und welcher zweite Rezeptor zur Dimerisierung zur Verfügung steht. Es sind vier verschiedene Homodimere und sechs verschiedene Heterodimere möglich. Die Identität des entstandenen Dimers entscheidet darüber, welche zytoplasmatischen Signalmoleküle sich anlagern können und welcher weitere Signalweg in Gang gesetzt wird (Abb.5).

[Seite 7]

Bemerkenswert ist allerdings, das der ligandenlose ErbB2-Rezeptor der bevorzugter Dimerisierungspartner der anderen Rezeptoren ist und ErbB2-Heterodimere eine erhöhte Ligandenaffinität und eine längere Rezeptoraktivierung aufweisen als Homodimere der anderen Rezeptoren [26,42,27]. ErbB3-Homodimere können aufgrund der fehlenden Kinaseaktivität keine Signalwege starten. ErbB3 ist deswegen auf einen anderen ErbB-Rezeptor als Dimerisierungspartner angewiesen. Auch ein Dimer aus dem ligandenlosen ErbB2 und dem kinasedefizienten ErbB3 führt zu einer erfolgreichen Signaltransduktion [68]. ErbB3 ist der bevorzugte Dimerisierungspartner von ErbB2 und das ErbB2-ErbB3-Heterodimer ist ein besonders potenter Signalgeber für Zellwachstum und Transformation [16].


16 Citri A, Skaria KB, Yarden Y. (2003) The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and ErbB-3. Exp Cell Res. 284(1):54-65.

26 Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE. (1997) ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling. EMBO J. 16(7):1647-55.

27 Graus-Porta D, Beerli RR, Hynes NE. (1995) Single-chain antibody-mediated intracellular retention of ErbB-2 impairs Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling. Mol Cell Biol. 15(3):1182-91.

42 Karunagaran D, Tzahar E, Beerli RR, Chen X, Graus-Porta D, Ratzkin BJ, Seger R, Hynes NE, Yarden Y. (1996) ErbB-2 is a common auxiliary subunit of NDF and EGF receptors: implications for breast cancer. EMBO J. 15(2):254-64.

68 Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE (2000) The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in develoment and cancer. The EMBO Journal Vol 19 No.13 pp3159-3167

99 Summerfield AE, Hudnall AK, Lukas TJ, Guyer CA, Staros JV. (1996) Identification of residues of the epidermal growth factor receptor proximal to residue 45 of bound epidermal growth factor. J Biol Chem. 16;271(33):19656-9.

103 Tzahar E, Pinkas-Kramarski R, Moyer JD, Klapper LN, Alroy I, Levkowitz G, Shelly M, Henis S, Eisenstein M, Ratzkin BJ, Sela M, Andrews GC, Yarden Y. (1997) Bivalence of EGF-like ligands drives the ErbB signaling network. EMBO J. 16(16):4938-50

104 Tzahar E, Yarden Y. (1998) The ErbB-2/HER2 oncogenic receptor of adenocarcinomas: from orphanhood to multiple stromal ligands. Biochim Biophys Acta. 1377(1):M25-37.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Auch die Literaturverweise stammen aus der Quelle.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02


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Letzte Bearbeitung dieser Seite: durch Benutzer:Graf Isolan, Zeitstempel: 20140529100407

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