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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Ilkay Kazak
Titel    Th1-Th2-Zytokine bei entzündlicher Herzmuskelerkrankung
Ort    Berlin
Jahr    2002
Anmerkung    Inaugural-Dissertation zur Erlangung der medizinischen Doktorwürde des Fachbereichs Humanmedizin der Freien Universität Berlin
URL    http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000000595

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    11


Fragmente der Quelle:
[1.] Ad/Fragment 024 11 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 23:34:49 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, Kazak 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 24, Zeilen: 11-31
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 21, Zeilen: 4 ff.
So beruht die Immunantwort gegen extrazelluläre Parasiten vor allem auf komplementbindenden Antikörpern, während intrazellulär vermehrende Viren oder Tuberkelbakterien durch eine T-Zell-Antwort bekämpft werden (PICHLER et al. 1996). Das Immunsystem hat folglich verschiedene Möglichkeiten zu reagieren. Dabei reagiert es normalerweise passend auf eine entsprechende Infektion, d.h. gegen einen intrazellulären Parasiten wird mit einer makrophagenaktivierenden Immunantwort reagiert und nicht mit einer (ineffektiven) Antikörperbildung. Nach und nach wird verständlich, daß gerade in der Wahl der Immunantwort Fehler auftreten können. Klinisch können diese Erkrankungen an einen Immundefekt erinnern, allerdings kann dennoch eine sehr starke, jedoch nicht passende und somit ineffiziente Immunantwort vorliegen. Krankheiten können somit Ausdruck einer nicht passenden Immunabwehr sein.

T-Lymphozyten können in verschiedene Subgruppen unterteilt werden: erstens basierend auf der Expression von unterschiedlichen Oberflächenmolekülen CD4 und CD8 (KUPFER & SINGER 1989), zweitens auf unterschiedlicher T-Zell-Rezeptoren (γδ-TCR oder β-TCR) (ALLISON & HAVRAN 1991), drittens auf unterschiedlicher Antigenerkennung/MHCRestriktion (KUPFER & SINGER 1989) und viertens auf unterschiedliche Zytokinsekretionsmuster (MOSMANN et al. 1986). Als T-Lymphozyten besitzen sie alle als gemeinsame Oberflächenstruktur das CD3.

Aktivierte T-Lymphozyten setzen zur Regulierung der Immunantwort eine Reihe von Zytokinen frei. Angesichts der großen Anzahl verschiedener Zytokine könnte man, je nach Dominanz des einen oder anderen Zytokins, viele unterschiedliche T-Lymphozyten[Subpopulationen (Th1, Th2, Th3, Th4) postulieren.]

So beruht die Immunantwort gegen extrazelluläre Parasiten vor allem auf komplementbindenden Antikörpern, während intrazellulär vermehrende Viren oder Tuberkelbakterien durch eine T-Zell-Antwort bekämpft werden (78). Das Immunsystem hat folglich verschiedene Möglichkeiten zu reagieren. Dabei reagiert es normalerweise passend auf eine entsprechende Infektion, d.h. gegen einen intrazellulären Parasiten wird mit einer makrophagenaktivierenden Immunantwort reagiert und nicht mit einer (ineffektiven) Antikörperbildung. Nach und nach wird verständlich, daß gerade in der Wahl der Immunantwort Fehler auftreten können. Klinisch können diese Erkrankungen an einen Immundefekt erinnern, allerdings kann dennoch eine sehr starke, jedoch nicht passende und somit ineffiziente Immunantwort vorliegen. Krankheiten können somit Ausdruck einer nicht passenden Immunabwehr sein.

T-Lymphozyten können in verschiedene Subgruppen unterteilt werden: erstens basierend auf der Expression von unterschiedlichen Oberflächenmolekülen CD4 und CD8 (79), zweitens auf unterschiedlicher T-Zell-Rezeptoren (gd-TCR oder ab-TCR) (80), drittens auf unterschiedlicher Antigenerkennung/MHC-Restriktion (79) und viertens auf unterschiedlicher Zytokinsekretionsmuster (81). Als T-Lymphozyten besitzen sie alle als gemeinsame Oberflächenstruktur das CD3.

[...]

Aktivierte T-Lymphozyten setzen zur Regulierung der Immunantwort eine Reihe von Zytokinen frei. Angesichts der großen Anzahl verschiedener Zytokine könnte man, je nach Dominanz des einen oder anderen Zytokins, viele unterschiedliche T-Lymphozyten- Subpopulationen (Th1, Th2, Th3, Th4) postulieren.


78. Pichler, W. J., Peter, H. H., and hänsch, M: Prinzipien des Immunsystems. Klinische Immunologie. Urban und Schwarzenberg (1996), S. 3-54

79. Kupfer, A. and Singer, S. J.: Cell biology of cytotoxic and helper T cell functions: immunofluorescence microscopic studies of single cells and cell couples. Annu.Rev.Immunol. 7:309-37 (1989), S. 309-337

80. Allison, J. P. and Havran, W. L.: The immunobiology of T cells with invariant gamma delta antigen receptors. Annu.Rev.Immunol. 9:679-705 (1991), S. 679-705

81. Mosmann, T. R. and Coffman, R. L.: Heterogeneity of cytokine secretion patterns and functions of helper T cells. Adv.Immunol. 46:111-47 (1989), S. 111-147

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[2.] Ad/Fragment 025 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 23:40:05 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, Kazak 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 25, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 21 f., Zeilen: 21: 22ff; 22: 1 ff.
[Angesichts der großen Anzahl verschiedener Zytokine könnte man, je nach Dominanz des einen oder anderen Zytokins, viele unterschiedliche T-Lymphozyten] Subpopulationen (Th1, Th2, Th3, Th4) postulieren. Gut nachgewiesen sind allerdings nur Th1- und Th2-Lymphozyten. Diese Dichotomie der T-Helfer-Zellen wurde zuerst bei der Maus (MOSMANN et al. 1986) später beim Menschen (ROMAGNANI 1996) und Pferd (AGGARWAL & HOLMES 1999) entdeckt. Dies trifft sowohl für CD4+- als auch für CD8+-T-Lymphozyten zu, ist aber bei CD4+-T-Zellen besser untersucht. Im Wesentlichen werden, wenn man Th0-Zellen als eigenständige Subpopulation betrachtet, 3 Subtypen unterschieden.

2.3.1 Th1-/Th2- Zellen

Chronische Stimulationen bewirken bei kürzlich aktivierten, unbeteiligten Vorläufer-CD4+-T- Helfer-Lymphozyten (pTh) ein Ausreifen dieser zu T-Zellen, welche ein eingeschränktes Zytokinmuster sezernieren. Diese weiter differenzierten T-Lymphozyten können nach Aktivierung in der Regel hohe Konzentrationen bestimmter Zytokine sezernieren.

Werden kürzlich aktivierte, unbeteiligte Vorläufer-CD4+-T-Helfer-Lymphozyten (pTh) mit IL-12, IFNγ oder TGFβ (Transforming growth factor) inkubiert, resultieren Th1-Zellen, die viel IFN□ [sic], IL-12, IL-2, TNF-β und TGF-β freisetzen, aber nur wenig bis kein IL-4, IL-5 (MAGGI et al. 1992, PARRONCHI et al. 1992). Werden kürzlich aktivierte, unbeteiligte Vorläufer-CD4+-T-Helfer- Lymphozyten (pTh) dagegen mit IL-4 inkubiert, entwickeln sich Th2-Zellen, die mehr IL-4, IL-6 und wenig bis kein IL-2, IL-12 synthetisieren (MAGGI et al. 1992; PARRONCHI et al 1992; ABEHSIRA-AMAR et al. 1992; MANETTI et al. 1993; HSIEH et al. 1993). Bei Kostimulation mit IL-4 und IL-12 dominiert die Wirkung des IL-4 (PEREZ et al. 1995; SCHMITT et al. 1994). Ähnlich ist es beim Th2-Zytokin IL-6, das in hohen Konzentrationen trotz Vorhandensein von IL-12 die Generierung von Th1-Zellen aus naiven T-Zellen verhindert (RINCON et al. 1997). Mäuse, die ein genetisches Expressionsdefizit für IL-12- oder IL-12Rβ1-Ketten haben, generieren keine Th1-Zellen (MAGRAM et al. 1996; WU et al. 1997). Ebenso bilden sich keine Th2-Zellen bei Mäusen, die keine IL-4- oder IL-4R-Ketten exprimieren können (KUHN et al. 1991; KOPF et al. 1993). Eine Zusammenfassung des Th1-/Th2-Konzepts ist in Abbildung 1 dargestellt.

Wichtig ist, dass die gebildeten Zytokine wie IL-4 oder IL-12 nicht nur das eigene Milieu stimulieren und amplifizieren (LICHTMAN et al. 1987), sondern auch die Entwicklung des anderen Milieus (Th1 bzw. Th2) unterdrücken. So hemmt die Zugabe von IL-4 die Ausreifung zu Th1 oder die Zugabe von IL-12 die Reifung von Vorläufer-CD4+-T-Helfer-Lymphozyten zu Th2 (MAGGI et al. 1992; PARRONCHI et al 1992; MANETTI et al. 1993; [HSIEH et al. 1993).]

Angesichts der großen Anzahl verschiedener Zytokine könnte man, je nach Dominanz des einen oder anderen Zytokins, viele unterschiedliche T-Lymphozyten-Subpopulationen (Th1, Th2, Th3, Th4) postulieren. Gut nachgewiesen sind allerdings nur Th1- und Th2-Lymphozyten. Diese Dichotomie der T-Helfer-Zellen wurde zuerst bei der Maus (82) und später beim Menschen entdeckt (21). Dies trifft sowohl für CD4+- als auch für

[Seite 22:]

CD8+-T-Lymphozyten zu, ist aber bei CD4+-T-Zellen besser untersucht. Im wesentlichen werden, wenn man Th0-Zellen als eigenständige Subpopulation betrachtet, 3 Subtypen unterschieden.

1.2.1 Th1- / Th2-Zellen

Chronische Stimulationen bewirken bei kürzlich aktivierten, unbeteiligten Vorläufer-CD4+-THelfer-Lymphozyten (pTh) ein Ausreifen dieser zu T-Zellen, welche ein mehr eingeschränktes Zytokinmuster sezernieren. Diese weiter differenzierten T-Lymphozyten können nach Aktivierung in der Regel hohe Konzentrationen bestimmter Zytokine sezernieren. Werden kürzlich aktivierte, unbeteiligte Vorläufer-CD4+-T-Helfer-Lymphozyten (pTh) mit IL- 12, IFNg oder TGFb (Transforming growth factor) inkubiert, resultieren Th1-Zellen, die viel IFNg, IL-12, IL-2, TNF-b und TGF-b (auch LT-a genannt) freisetzen, aber nur wenig bis kein IL-4, IL-5 (83, 84). Werden kürzlich aktivierte, unbeteiligte Vorläufer-CD4+-T-Helfer-Lymphozyten (pTh) dagegen mit IL-4 inkubiert, entwickeln sich Th2-Zellen, die mehr IL-4, IL-5 und IL-6 und wenig bis kein IL-2, IL-12 synthetisieren (84-87). Bei Kostimulation mit IL-4 und IL-12 dominiert die Wirkung des IL-4 (88, 89). Ähnlich ist es beim Th2-Zytokin IL-6, das in hohen Konzentrationen trotz Vorhandensein von IL-12 die Generierung von Th1-Zellen aus naiven T-Zellen verhindert (90). Mäuse, die ein genetisches Expressionsdefizit für IL-12- oder IL-12Rb1-Ketten haben, generieren keine Th1-Zellen (91, 92). Ebenso bilden sich keine Th2-Zellen bei Mäusen, die keine IL-4- oder IL-4Ra-Ketten exprimieren können (93, 94). Eine Zusammenfassung des Th1-/Th2-Konzepts ist in Abbildung 3 dargestellt.

Wichtig ist, daß die gebildeten Zytokine wie IL-4 oder IL-12 nicht nur das eigene Milieu stimulieren und amplifieren (95), sondern auch die Entwicklung des anderen Milieus (Th1 bzw. Th2) unterdrücken. So hemmt die Zugabe von IL-4 die Ausreifung zu Th1 oder die Zugabe von IL-12 die Reifung von Vorläufer-CD4+-T-Helfer-Lymphozyten zu Th2 (83, 84, 86, 87).


21. Romagnani, S.: Human Th1 and Th2 cells. Allergologie 19 (1996), S. 175-179

82. Mosmann, T. R., Cherwinski, H., Bond, M. W., Giedlin, M. A., and Coffman, R. L.: Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J.Immunol. 136 (7) (1986), S. 2348-2357

83. Maggi, E., Parronchi, P., Manetti, R., Simonelli, C., Piccinni, M. P., Rugiu, F. S. , DeCarli, M., Ricci, M., and Romagnani, S.: Reciprocal regulatory effects of IFNgamma and IL-4 on the in vitro development of human Th1 and Th2 clones. J.Immunol. 148 (7) (1992), S. 2142-2147

84. Parronchi, P., De Carli, M., Manetti, R., Simonelli, C., Sampognaro, S., Piccinni, M. P., Macchia, D., Maggi, E., Del Prete, G., and Romagnani, S.: IL-4 and IFN (alpha and gamma) exert opposite regulatory effects on the development of cytolytic potential by Th1 or Th2 human T cell clones. J.Immunol. 149 (9) (1992), S. 2977- 2983

85. Abehsira-Amar, O., Gibert, M., Joliy, M., Theze, J., and Jankovic, D. L.: IL-4 plays a dominant role in the differential development of Tho into Th1 and Th2 cells. J.Immunol. 148 (12) (1992), S. 3820-3829

86. Manetti, R., Parronchi, P., Giudizi, M. G., Piccinni, M. P., Maggi, E., Trinchieri, G., and Romagnani, S.: Natural killer cell stimulatory factor (interleukin 12 [IL-12]) induces T helper type 1 (Th1)-specific immune responses and inhibits the development of IL-4-producing Th cells. J.Exp.Med. 177 (4) (1993), S. 1199-1204

87. Hsieh, C. S., Macatonia, S. E., Tripp, C. S., Wolf, S. F., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: Development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeriainduced macrophages [see comments]. Science 260 (5107) (1993), S. 547-549

88. Perez, V. L., Lederer, J. A., Lichtman, A. H., and Abbas, A. K.: Stability of Th1 and Th2 populations. Int.Immunol. 7 (5) (1995), S. 869-875

89. Schmitt, E., Hoehn, P., Germann, T., and Rude, E. : Differential effects of interleukin-12 on the development of naive mouse CD4+ T cells. Eur.J.Immunol. 24 (2) (1994), S. 343-347

90. Rincon, M., Anguita, J., Nakamura, T., Fikrig, E. , and Flavell, R. A.: Interleukin (IL)-6 directs the differentiation of IL-4-producing CD4+ T cells. J.Exp.Med. 185 (3) (1997), S. 461-469

91. Magram, J., Connaughton, S. E., Warrier, R. R., Carvajal, D. M., Wu, C. Y., Ferrante, J., Stewart, C., Sarmiento, U., Faherty, D. A., and Gately, M. K.: IL-12-deficient mice are defective in IFN gamma production and type 1 cytokine responses. Immunity. 4 (5) (1996), S. 471-481

92. Wu, C., Ferrante, J., Gately, M. K., and Magram, J.: Characterization of IL-12 receptor beta1 chain (IL-12Rbeta1)-deficient mice: IL-12Rbeta1 is an essential component of the functional mouse IL- 12 receptor. J.Immunol. 159 (4) (1997), S. 1658-1665

93. Kuhn, R., Rajewsky, K., and Muller, W.: Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice. Science 254 (5032) (1991), S. 707-710

94. Kopf, M., Le Gros, G., Bachmann, M., Lamers, M. C., Bluethmann, H., and Kohler, G.: Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses. Nature 362 (6417) (1993), S. 245-248

95. Lichtman, A. H., Kurt-Jones, E. A., and Abbas, A. K.: B-cell stimulatory factor 1 and not interleukin 2 is the autocrine growth factor for some helper T lymphocytes. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 84 (3) (1987), S. 824-827

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[3.] Ad/Fragment 026 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:39:41 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, Kazak 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 26, Zeilen: 1-8, 13-31
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 22, 23, Zeilen: 22: 26ff; 23: 1 ff.
Insofern sind entsprechende Zytokine bzw. zytokinproduzierende Zellen suppressiv für die Entwicklung der anderen Art der Immunreaktion.

Dieser Grundsatz ist jedoch nicht einfach auf bereits polarisierte Th2-Zell-Klone übertragbar, da man durch IL-12 bei diesen T-Zellen in vitro eine Steigerung der IL-4-Produktion herbeiführen kann (SCHMITT et al. 1994; JEANNIN et al. 1995). IL-12 während einer Inokulation von Leishmania-Parasiten gegeben, bewirkt in Balb/c-Mäusen eine IFN-γ-Produktion und hemmt die IL-4-Bildung. Gibt man IL-12 jedoch zwei Wochen nach der Infektion, so kommt es zu einer erhöhten IL-4- Produktion (WANG et al. 1994).

[...]

2.3.2 Effektor-Funktionen der Th-Zellen-Subtypen

Insgesamt sollte man sich vergegenwärtigen, daß die Unterscheidung Th1/Th2 nicht immer ganz strikt ist und oft eher ein tendenzieller denn absoluter Unterschied der Zytokinproduktion zu messen ist. Besonders bei Menschen wird deshalb häufig der Begriff Th1- oder Th2-ähnlich (engl. Th1-like, Th2-like) verwendet. Dennoch ist diese Unterteilung konzeptionell sehr wertvoll, da sie unterschiedliche Immunreaktionen und somit unterschiedliche Krankheitsmanifestationen erklärt. Die klassische Einteilung in humorale und zellulär-vermittelte Immunität findet sich auf der Th-Zellebene in Th2- bzw. Th1-vermittelter Antworten wieder (MOSMANN et al. 1996; ABBAS et al. 1996).

Th1-Zellen repräsentieren die „zellvermittelte Immunität“. IFNγ, als Haupteffektorzytokin der Th1-Zellen, aktiviert Makrophagen und steigert deren mikrobioziden Angriff, stimuliert die Produktion von komplementbindendem und Phagozyten Fc-Rezeptor-bindendem IgG (ABBAS et al. 1994). Zusätzlich fördern Th1-spezifische Zytokine die Differenzierung von CD8+-Lymphozyten zu zytotoxischen Zellen und aktivieren Neutrophile und natürliche Killerzellen (NK-Zellen), d.h. sie sind für die Vernichtung von Bakterien (TRINCHIERI 1995), die Elimination von intrazellulären Erregern wie Bakterien, Viren und Parasiten (ABBAS et al. 1996) zuständig. Th2-Zellen vermitteln in erster Linie humorale Immunantworten. IL-4 und IL-5 fördern die Produktion von IgE und die Differenzierung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten (ABBAS et al. 1994). Außerdem verhelfen Th2-[Zellen B-Lymphozyten zur Produktion von großen Mengen an IgM und nichtkomplementbindenden IgG-Isotypen.]

Insofern sind entsprechend Zytokine bzw. zytokinproduzierende Zellen suppressiv für die Entwicklung der anderen Art der Immunreaktion.

Dieser Grundsatz ist jedoch nicht einfach auf bereits polarisierte Th2-Zell-Klone übertragbar, da man durch IL-12 bei diesen T-Zellen in vitro eine Steigerung der IL-4-Produktion herbeiführen kann (89, 96). IL-12 während einer Inokulation von Leishmania-Parasiten gegeben, bewirkt in Balb/c-Mäusen eine IFN-g-Produktion und hemmt die IL-4-Bildung. Gibt man IL-12 jedoch zwei Wochen nach der Infektion, so kommt es zu einer erhöhten IL-4-Produktion (97).

[Seite 23]

1.2.2 Effektor-Funktionen der Th-Zell-Subtypen

Insgesamt sollte man sich vergegenwärtigen, daß die Unterscheidung Th1/Th2 nicht immer ganz strikt ist und oft eher ein tendenzieller denn absoluter Unterschied der Zytokinproduktion zu messen ist. Besonders bei Menschen wird deshalb häufig der Begriff Th1- oder Th2-ähnlich (engl. Th1-like, Th2-like) verwendet. Dennoch ist diese Unterteilung konzeptionell sehr wertvoll, da sie unterschiedliche Immunreaktionen und somit unterschiedliche Krankheitsmanifestationen erklärt. Die klassische Einteilung in humorale und zellulär-vermittelte Immunität findet sich auf der Th-Zellebene in Th2- bzw. Th1- mediierter Antworten wieder (98, 99).

Th1-Zellen repräsentieren die zellvermittelte Immunität. IFNg, als Haupteffektorzytokin der Th1-Zellen, aktiviert Makrophagen und steigert deren mikrobiziden Angriff, stimuliert die Produktion von komplementbindendem und phagozyten-Fc-Rezeptor-bindendem IgG (100). Zusätzlich fördern Th1-spezifische Zytokine die Differenzierung von CD8+-Lymphozyten zu zytotoxischen Zellen und aktivieren Neutrophile und natürliche Killerzellen (NK-Zellen), d.h. sie sind für die Vernichtung von Bakterien (101), die Elimination von intrazellulären Erregern wie Bakterien, Viren und Parasiten (102) zuständig. Th2-Zellen vermitteln in erster Linie humorale Immunantworten. IL-4 und IL-5 fördern die Produktion von IgE und die Differenzierung und Aktivierung von eosinophilen Granulozyten (100). Außerdem verhelfen Th2-Zellen B-Lymphozyten zur Produktion von großen Mengen an IgM und nichtkomplementbindenden IgG-Isotypen.


89. Schmitt, E., Hoehn, P., Germann, T., and Rude, E. : Differential effects of interleukin-12 on the development of naive mouse CD4+ T cells. Eur.J.Immunol. 24 (2) (1994), S. 343-347

96. Jeannin, P., Delneste, Y., Life, P., Gauchat, J. F., Kaiserlian, D., and Bonnefoy, J. Y.: Interleukin-12 increases interleukin-4 production by established human Th0 and Th2-like T cell clones. Eur.J.Immunol. 25 (8) (1995), S. 2247-2252

97. Wang, Z. E., Zheng, S., Corry, D. B., Dalton, D. K., Seder, R. A., Reiner, S. L., and Locksley, R. M.: Interferon gamma-independent effects of interleukin 12 administered during acute or established infection due to Leishmania major. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 91 (26) (1994), S. 12932-12936

98. Mosmann, T. R. and Sad, S.: The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol.Today 17 (3) (1996), S. 138-146

99. Abbas, A. K., Murphy, K. M., and Sher, A.: Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 383 (6603) (1996), S. 787-793 100. Abbas, A. K., Lichtmann, A. H. T, and Pober, J. S.: Cytokines. Cellular and molecular immunology. 2nd Saunders (1994),

101. Trinchieri, G.: Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Annu.Rev.Immunol. 13:251-76 (1995), S. 251-276

102. Sher, A. and Coffman, R. L.: Regulation of immunity to parasites by T cells and T cell-derived cytokines. Annu.Rev.Immunol. 10:385-409 (1992), S. 385-409

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann, Hindemith

[4.] Ad/Fragment 027 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:40:47 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, Kazak 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 27, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 23, 24, Zeilen: 23: 18ff - 24: 1ff
[Außerdem verhelfen Th2-]Zellen B-Lymphozyten zur Produktion von großen Mengen an IgM und nichtkomplementbindenden IgG-Isotypen. Eine wichtige Rolle der Th2-Zellen scheint in der Regulation der zellvermittelten Immunantwort zu liegen. IL-4 und IL-13 antagonisieren die makrophagenaktivierende Wirkung von IFNγ.

Im Mausmodell konnte gezeigt werden, daß Th1-Zytokine wie IFNγ, IL-12 und IL-2 und die Generierung einer CD8+-zytotoxischen T-Zell-Antwort für die Bekämpfung einer Virusinfektion nötig sind (KARUPIAH 1998). Das Th2-Zytokin IL-4 wird dabei ebenfalls produziert, um wahrscheinlich zusätzlich die humorale Immunantwort über Antikörper in Wege zu leiten (KARUPIAH 1998).

Th1-Zellen triggern DTH-Reaktionen (Delayed-Type-Hypersensitivity) und bewirken bei der Maus einen Immunglobulinklassen-Switch zu IgG2a, während Th2-Zellen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ I triggern und einen Immunglobulinklassen-Switch zu IgG1 bewirken (ABBAS et al. 1996).

Neuere Publikationen zeigen eine unterschiedliche Gewebemigrationsfähigkeit von Th1- bzw. Th2-Zellen. Diese unterschiedliche Gewebemigrationsfähigkeit beruht auf einer unterschiedlichen Expression von Zelloberflächenrezeptoren. Th1-Zellen von Mäusen, aber nicht Th2-Zellen, können an P- und E-Selektin binden (AUSTRUP et al. 1997) und somit in inflammatorisches Gewebe eindringen und dort eine DTH-Reaktionen (Delayed-Type-Hypersensitivity) auslösen. Die Migration von Th1-Zellen in inflammatorisches Gewebe kann durch Antikörper gegen P- und E-Selektin blockiert werden. Humane Th2-Zellen exprimieren für das Chemokin Eotaxin einen Eotaxin-Rezeptor, genannt CCR3, der ursprünglich auf Eosinophilen und Basophilen beschrieben wurde (SALLUSTO et al. 1997). Somit können CCR3-exprimierende Th2-Zellen in allergisch entzündliches Gewebe eindringen und durch die Produktion von IL-4 und IL-5 Basophile und Eosinophile aktivieren.aktivieren. [sic]

2.4 Entwicklung von Th1- und Th2-Subtypen.

2.4.1 Entwicklung von Th1-Subtypen

Neuere Arbeiten haben zu einem besseren Verständnis der Entwicklung naiver CD4+-TLymphozyten zu Th1- und Th2-Subtypen geführt. Th1- bzw. Th2-Zellen entwickeln sich von einer Vorläuferzelle, nämlich dem naiven CD4+-T-Lymphozyten (HSIEH et al. 1992; [SEDER, R. A. & PAUL, W. E. 1994).]

Außerdem verhelfen Th2-Zellen B-Lymphozyten zur Produktion von großen Mengen an IgM und nichtkomplementbindenden IgG-Isotypen. Eine wichtige Rolle der Th2-Zellen scheint in der Regulation der zellvermittelten Immunantwort zu liegen. IL-4 und IL-13 antagonisieren die makrophagenaktivierende Wirkung von IFNg.

Im Maus-Model konnte gezeigt werden, daß Th1-Zytokine wie IFNg, IL-12 und IL-2 und die Generierung einer CD8+-zytotoxischen T-Zell-Antwort für die Bekämpfung einer Virusinfektion nötig sind (30). Das Th2-Zytokin IL-4 wird dabei ebenfalls produziert, um wahrscheinlich zusätzlich die humorale Immunantwort über Antikörper in Wege zu leiten (30).

Th1-Zellen triggern DTH-Reaktionen (Delayed-Type-Heypersensitivity) [sic] und bewirken einen Immunglobulinklassen-Switch zu IgG2a, während Th2-Zellen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ I triggern und einen Immunglobulinklassen-Switch zu IgG1 bewirken (99).

Neuere Publikationen zeigen eine unterschiedliche Gewebemigrationsfähigkeit von Th1- bzw. Th2-Zellen. Diese unterschiedliche Gewebemigrationsfähigkeit beruht auf einer unterschiedlichen Expression Zelloberflächenrezeptoren. Th1-Zellen von Mäusen, aber nicht

[Seite 24]

Th2-Zellen, können an P- und E-Selektin binden (103) und somit in inflammatorisches Gewebe eindringen und dort eine DTH-Reaktionen (Delayed-Type-Heypersensitivity) [sic] auslösen. Die Migration von Th1-Zellen in inflammatorisches Gewebe kann durch Antikörper gegen P- und E-Selektin blockiert werden. Humane Th2-Zellen exprimieren für das Chemokin Eotaxin einen Eotaxin-Rezeptor, genannt CCR3, der ursprünglich auf Eosinophilen und Basophilen beschrieben wurde (104). Somit können CCR-exprimierende Th2-Zellen in allergisch entzündliches Gewebe eindringen und durch die Produktion von IL-4 und IL-5 Basophile und Eosinophile aktivieren.

1.2.3 Entwicklung von Th1- und Th2-Subtypen'

1.2.3.1 Entwicklung von Th1-Subtypen

Neuere Arbeiten haben zu einem besseren Verständnis der Entwicklung naiver CD4+-TLymphozyten zu Th1- und Th2-Subtypen geführt. Th1- bzw. Th2-Zellen entwickeln sich von einer Vorläuferzelle, nämlich dem naiven CD4+-T-Lymphozyten (105, 106).


30. Karupiah, G.: Type 1 and type 2 cytokines in antiviral defense. Vet.Immunol.Immunopathol. 63 (1-2) (1998), S. 105-109

99. Abbas, A. K., Murphy, K. M., and Sher, A.: Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 383 (6603) (1996), S. 787-793

100. Abbas, A. K., Lichtmann, A. H. T, and Pober, J. S.: Cytokines. Cellular and molecular immunology. 2nd Saunders (1994),

101. Trinchieri, G.: Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Annu.Rev.Immunol. 13:251-76 (1995), S. 251-276

102. Sher, A. and Coffman, R. L.: Regulation of immunity to parasites by T cells and T cell-derived cytokines. Annu.Rev.Immunol. 10:385-409 (1992), S. 385-409

103. Austrup, F., Vestweber, D., Borges, E., Lohning, M., Brauer, R., Herz, U., Renz, H., Hallmann, R., Scheffold, A., Radbruch, A., and Hamann, A.: P- and E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflammed tissues. Nature 385 (6611) (1997), S. 81-83

104. Sallusto, F., Mackay, C. R., and Lanzavecchia, A.: Selective expression of the eotaxin receptor CCR3 by human T helper 2 cells. Science 277 (5334) (1997), S. 2005-2007

105. Hsieh, C. S., Heimberger, A. B., Gold, J. S., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: Differential regulation of T helper phenotype development by interleukins 4 and 10 in an alpha beta T-cell-receptor transgenic system. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 89 (13) (1992), S. 6065-6069

106. Seder, R. A. and Paul, W. E.: Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells. Annu.Rev.Immunol. 12:635-73 (1994), S. 635-673

Anmerkungen

KeinHinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann

[5.] Ad/Fragment 028 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:51:37 Hindemith
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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
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Untersuchte Arbeit:
Seite: 28, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 24, 25, Zeilen: 24:13 ff - 25: 1 ff.
Während ihrer Begegnung mit Antigenen produzieren naive CD4+-T-Lymphozyten (entspricht Th0-Zellen) initial geringe Mengen IL-2, IL-4 und IFN-γ (NAKAMURA et al. 1997). Die Entscheidung, in welchen Th-Subtypen sie sich entwickeln, scheint in hohem Maße von Zytokinen abzuhängen, denen sie bei der primären Aktivierung auf der Ebene der TCR-Bindung ausgesetzt sind (ABBAS et al. 1996; SEDER R. A. & PAUL W. E. 1994).

IL-12, rasch nach dem Kontakt von aktivierten Makrophagen mit mikrobiellen Produkten, Lipopolysacchariden, Viruskomponenten, intrazellulären Bakterien (Listeria monocytogenes und Mykobakterien) und Protozoen (TRINCHIERI 1997) und dem Kontakt mit antigenpräsentierenden Zellen (=APC, z.b. dendritischen Zellen) (MACATONIA et al. 1995) produziert, ist das bedeutendste Th1-induzierende Zytokin, während IL-4 (SWAIN et al. 1990) das wichtigste Th2-induzierende Zytokin zu sein scheint (Abb.1)

Ad 28a diss.png

Abbildung 1: Differenzierung von CD4+-T-Helfer-Subtypen zu Th1- bzw. Th2-Zellen (APC=antigenpräsentierende Zelle) (Modifiziert nach MURAILLE & LEO 1998; PICHLER 1997)

Mikroorganismen, wie z.B. Listerien und Mykobakterien, die Makrophagen und NK-Zellen aktivieren, stimulieren die Produktion von IL-12 und IFNγ (HSIEH et al. 1993; TRINCHIERI 1995; GAZZINELLI et al. 1993). IL-12 aktiviert zudem auch bei NK-Zellen die IFN-γ-Produktion (GAZZINELLI et al. 1993). IFN-γ wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer- Lymphozyten [(pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (WENNER et al. 1996), da IFN-γ eine Aufregulation der β2-Untereinheit des IL-12-Rezeptors bewirkt (ROGGE et al. 1997).]

Während ihrer Begegnung mit Antigenen produzieren naive CD4+-T-Lymphozyten (entspricht Th0-Zellen) initial geringe Mengen IL-2, IL-4 und IFN-g (107). Die Entscheidung, in welchen Th-Subtypen sie sich entwickeln, scheint in hohem Maße von Zytokinen abzuhängen, denen sie bei der primären Aktivierung auf der Ebene der TCR-Bindung ausgesetzt sind (99, 106). IL-12, rasch nach dem Kontakt von aktivierten Makrophagen mit mikrobiellen Produkten, Lipopolysacchariden, Viruskomponenten, intrazellulären Bakterien (Listeria monocytogenes und Mykobakterien) und Protozoen (108) und dem Kontakt mit antigen-präsentierende Zellen (=APC, z.B. dendritischen Zellen) (109) produziert, ist das bedeutendste Th1-induzierende Zytokin, während IL-4 (110) das wichtigste Th2-induzierende Zytokin zu sein scheint (Abbildung 3).

[Seite 25]

Ad 28a source.png

Abbildung 3: Differenzierung von CD4+-T-Helfer-Subtypen zu Th1- bzw. Th2-Zellen (APC = antigenpräsentierende Zelle) (111, 112)

Mikroorganismen, wie z.B. Listerien und Mykobakterien, die Makrophagen und NK-Zellen aktivieren, stimulieren die Produktion von IL-12 und IFNg (87, 101, 113). IL-12 aktiviert zudem auch bei NK-Zellen die IFN-g-Produktion (113). IFN-g wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer-Lymphozyten (pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (114), da IFN-g eine Upregulation der b2-Untereinheit des IL-12-Rezeptors bewirkt (115).


87. Hsieh, C. S., Macatonia, S. E., Tripp, C. S., Wolf, S. F., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: Development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeriainduced macrophages [see comments]. Science 260 (5107) (1993), S. 547-549

99. Abbas, A. K., Murphy, K. M., and Sher, A.: Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 383 (6603) (1996), S. 787-793

107. Nakamura, T., Kamogawa, Y., Bottomly, K., and Flavell, R. A.: Polarization of IL-4- and IFN-gamma-producing CD4+ T cells following activation of naive CD4+ T cells. J.Immunol. 158 (3) (1997), S. 1085-1094

108. Trinchieri, G.: Cytokines acting on or secreted by macrophages during intracellular infection (IL-10, IL-12, IFN-gamma). Curr.Opin.Immunol. 9 (1) (1997), S. 17-23

109. Macatonia, S. E., Hosken, N. A., Litton, M., Vieira, P., Hsieh, C. S., Culpepper, J. A., Wysocka, M., Trinchieri, G., Murphy, K. M., and O'Garra, A.: Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Th1 cells from naive CD4+ T cells. J.Immunol. 154 (10) (1995), S. 5071-5079

110. Swain, S. L., Weinberg, A. D., English, M., and Huston, G.: IL-4 directs the development of Th2-like helper effectors. J.Immunol. 145 (11) (1990), S. 3796-3806

111. Muraille, E. and Leo, O.: Revisiting the Th1/Th2 paradigm. Scand.J.Immunol. 47 (1) (1998), S. 1-9

112. Pichler, W. J.: [Regulation of the immune response: the TH1/TH2 concept]. Schweiz.Med.Wochenschr. 127 (9) (1997), S. 341-348

113. Gazzinelli, R. T., Hieny, S., Wynn, T. A., Wolf, S., and Sher, A.: Interleukin 12 is required for the T-lymphocyte-independent induction of interferon gamma by an intracellular parasite and induces resistance in T-cell-deficient hosts. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 90 (13) (1993), S. 6115-6119

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), (Hindemith) Schumann

[6.] Ad/Fragment 029 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:52:14 Hindemith
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Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
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Untersuchte Arbeit:
Seite: 29, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 25 f., Zeilen: 25: 3 ff. - 26: 1 ff.
[IFN-γ wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer- Lymphozyten] (pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (WENNER et al. 1996), da IFN-γ eine Aufregulation der β2-Untereinheit des IL-12- Rezeptors bewirkt (ROGGE et al. 1997).

Der IL-12-Rezeptor besteht aus einer β1- und einer β2-Kette. Während die β1-Kette von Th1- und Th2-Zellen gebildet werden kann, wird die signalweitergebende β2-Kette nicht von Th2-Zellen exprimiert (SZABO et al. 1997).

Bindet sich IL-12 an diesen Rezeptor, so werden mehrere Transkriptionsfaktoren, einschließlich STAT1, STAT2 und STAT4, aktiviert. Dabei ist von den drei aufgezählten STAT4 der wichtigste Transkriptionsfaktor, der zur Produktion von IFNγ führt (JACOBSON et al. 1995). In Tierversuchen mit genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT4 (KAPLAN et al. 1996; THIERFELDER et al. 1996) oder IL-12 (MAGRAM et al. 1996) exprimieren können, findet keine Th1-Entwicklung statt. IFNγ fördert im Anschluß daran die Th1-Differenzierung, indem die IL-12-Sekretion durch Makrophagen gesteigert wird und zusätzlich die IL-12-Rezeptor-Expression auf den T-Zellen beibehalten wird (TRINCHIERI 1995; SZABO et al. 1997). IL-12 und IFNγ wirken zusammen auf Makrophagen und Lymphozyten im Sinne der Generierung einer Th1-Population

2.4.2 Entwicklung von Th-2 Subtypen

Die Effekte von IL-4 bei der Induktion der Th2-Entwicklung dominieren über Th1-polarisierenden Zytokine (HSIEH et al. 1993; SEDER RA & PAUL WE 1994), so dass sich bei Erreichen einer bestimmten IL-4- Schwelle bei Beginn der Immunantwort Th2-Zellen differenzieren und hohe Mengen an IL-4 produzieren.

IL-4, als Anstoß für die Entwicklung des Th2-Musters, kann nicht nur von differenzierten THelfer- Zellen, sondern, in der frühen Immunantwort auch von einigen anderen Zellen gebildet werden. Dazu gehören Nicht-T- bzw. Nicht-B-Zellen aus dem Knochenmark, die der Mastzell- bzw. Basophilenabstammung angehören (PICCINNI et al. 1991), Mastzellen (BRADDING et al. 1992), Basophile (BRUNNER et al. 1993) und Eosinophile (MOQBEL et al. 1995). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß wahrscheinlich von APC (antigenpräsentierende Zellen) stammendes IL-6 in der Lage ist, CD4+-T-Zellen zur initialen Produktion von IL-4 zu bewegen, so dass naive CD4+-T-Zellen sich zu Th2-Zellen entwickeln können (RINCON et al. 1997).

IFN-g wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer- Lymphozyten (pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (114), da IFN-g eine Upregulation der b2-Untereinheit des IL-12- Rezeptors bewirkt (115).

Der IL-12-Rezeptor besteht aus der b1- und b2-Kette. Während die b1-Kette von Th1- und Th2-Zellen gebildet werden kann, wird die signalweitergebende b2-Kette nicht von Th2-Zellen exprimiert (116).

Bindet sich IL-12 an diesen Rezeptor, so werden mehrere Transkriptionsfaktoren, einschließlich STAT1, STAT2 und STAT4, aktiviert. Dabei ist von den drei aufgezählten STAT4 der wichtigste Transkriptionsfaktor, der zur Produktion von IFNg führt (117). In Tierversuchen mit genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT4 (118, 119) oder IL-12 (91) exprimieren können, findet keine Th1-Entwicklung statt. IFNg fördert im Anschluß daran die

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Th1-Differenzierung, indem die IL-12-Sekretion durch Makrophagen gesteigert wird und zusätzlich die IL-12-Rezeptor-Expression auf den T-Zellen beibehalten wird (101, 116). IL-12 und IFNg wirken zusammen auf Makrophagen und Lymphozyten im Sinne der Generierung einer Th1-Population.

1.2.3.2 Entwicklung von Th2-Subtypen

Die Effekte von IL-4 bei der Induktion der Th2-Entwicklung dominieren über Th1- polarisierenden Zytokine (87, 106), so daß sich bei Erreichen einer bestimmten IL-4- Schwelle bei Beginn der Immunantwort Th2-Zellen differenzieren und hohe Mengen an IL-4 produzieren.

IL-4, als Anstoß für die Entwicklung des Th2-Musters, kann nicht nur von differenzierten THelfer-Zellen, sondern, wie man neuerdings herausgefunden hat, in der frühen Immunantwort auch von einigen anderen Zellen gebildet werden. Dazu gehören Nicht-Tbzw. Nicht-B-Zellen aus dem menschlichen Knochenmark, die der Mastzell- bzw. Basophilenabstammung angehören (120), Mastzellen (121), Basophile (122) und Eosinophile (123). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß wahrscheinlich von APC (antigenpräsentierende Zellen) stammendes IL-6 in der Lage ist, CD4+-T-Zellen zur initialen Produktion von IL-4 zu bewegen, so daß naive CD4+-T-Zellen sich zu Th2-Zellen entwickeln können (90).


90. Rincon, M., Anguita, J., Nakamura, T., Fikrig, E. , and Flavell, R. A.: Interleukin (IL)-6 directs the differentiation of IL-4-producing CD4+ T cells. J.Exp.Med. 185 (3) (1997), S. 461-469

91. Magram, J., Connaughton, S. E., Warrier, R. R., Carvajal, D. M., Wu, C. Y., Ferrante, J., Stewart, C., Sarmiento, U., Faherty, D. A., and Gately, M. K.: IL-12-deficient mice are defective in IFN gamma production and type 1 cytokine responses. Immunity. 4 (5) (1996), S. 471-481

114. Wenner, C. A., Guler, M. L., Macatonia, S. E., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL-12-induced T helper cell-1 development. J.Immunol. 156 (4) (1996), S. 1442-1447

115. Rogge, L., Barberis-Maino, L., Biffi, M., Passini, N., Presky, D. H., Gubler, U., and Sinigaglia, F.: Selective expression of an interleukin-12 receptor component by human T helper 1 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 825-831

116. Szabo, S. J., Dighe, A. S., Gubler, U., and Murphy, K. M.: Regulation of the interleukin (IL)-12R beta 2 subunit expression in developing T helper 1 (Th1) and Th2 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 817-824

117. Jacobson, N. G., Szabo, S. J., Weber-Nordt, R. M., Zhong, Z., Schreiber, R. D., Darnell, J. E. Jr, and Murphy, K. M.: Interleukin 12 signaling in T helper type 1 (Th1) cells involves tyrosine phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (Stat)3 and Stat4. J.Exp.Med. 181 (5) (1995), S. 1755-1762

118. Kaplan, M. H., Sun, Y. L., Hoey, T., and Grusby, M. J.: Impaired IL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in Stat4- deficient mice. Nature 382 (6587) (1996), S. 174-177

119. Thierfelder, W. E., van Deursen, J. M., Yamamoto, K., Tripp, R. A., Sarawar, S. R., Carson, R. T., Sangster, M. Y., Vignali, D. A., Doherty, P. C., Grosveld, G. C., and Ihle, J. N.: Requirement for Stat4 in interleukin-12-mediated responses of natural killer and T cells. Nature 382 (6587) (1996), S. 171-174

120. Piccinni, M. P., Macchia, D., Parronchi, P., Giudizi, M. G., Bani, D., Alterini, R., Grossi, A., Ricci, M., Maggi, E., and Romagnani, S.: Human bone marrow non-B, non-T cells produce interleukin 4 in response to cross-linkage of Fc epsilon and Fc gamma receptors. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 88 (19) (1991), S. 8656-8660

121. Bradding, P., Feather, I. H., Howarth, P. H., Mueller, R., Roberts, J. A., Britten, K., Bews, J. P., Hunt, T. C., Okayama, Y., and Heusser, C. H.: Interleukin 4 is localized to and released by human mast cells. J.Exp.Med. 176 (5) (1992), S. 1381-1386

122. Brunner, T., Heusser, C. H., and Dahinden, C. A.: Human peripheral blood basophils primed by interleukin 3 (IL-3) produce IL-4 in response to immunoglobulin E receptor stimulation. J.Exp.Med. 177 (3) (1993), S. 605-611

123. Moqbel, R., Ying, S., Barkans, J., Newman, T. M. , Kimmitt, P., Wakelin, M., Taborda-Barata, L., Meng, Q., Corrigan, C. J., and Durham, S. R.: Identification of messenger RNA for IL-4 in human eosinophils with granule localization and release of the translated product. J.Immunol. 155 (10) (1995), S. 4939-4947

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann

[7.] Ad/Fragment 030 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:52:49 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, Kazak 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
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Untersuchte Arbeit:
Seite: 30, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 26, 27, Zeilen: 26: 18 ff. - 27: 1 ff.
Bindet IL-4 an seinen Rezeptor an kürzlich aktivierten unbeteiligten CD4+-Lymphozyten, so wird über STAT6 die Produktion von mehr IL-4 angeregt, was dann in autokriner Weise auf die Lymphozyten wirken kann (SEDER & PAUL 1994; SHIMODA et al. 2003). In genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT6 (KAPLAN et al. 1996; SHIMODA et al. 2003) oder IL-4 (KUHN et al. 1991; LICHTMAN et al. 1987) exprimieren, findet keine Generierung einer Th2-Antwort statt, was wiederum zeigt, dass IL-4 selbst für die Th2-Entwicklung nötig ist.

Neuere Untersuchungen zeigen, bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen, die mit IL-4 behandelt wurden, einen Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch negative Regulation der β2-Kette des IL-12-Rezeptors, wobei jedoch viel von der β1-Kette des IL-12-Rezeptors exprimiert wird, um eine gewisse Empfindlichkeit für IL-12 beizubehalten (SZABO et al. 1997). Durch die Runterregulation der β2-Kette wird bei einer Kostimulation mit IL-4 und IL- 12 das Th2- Zellmuster bevorzugt. Eine IFNγ-Behandlung bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen führt zu einem Weiterbestehen der Expression der IL-12-Rezeptor-β2-Untereinheit (SZABO et al. 1997).

2.5 Th1-/Th2- Switch

Eine generierte Th-Zell-Population kann sich bedingt in die andere Th-Zell-Population umwandeln. Dies wurde gezeigt, indem Populationen, die in Zellkulturen bereits in Richtung eines bestimmten Th-Subtyps stimuliert worden waren, anschließend in Richtung des anderen Th-Subtyps stimuliert werden konnten und in denen nach einigen Tagen die Zytokinproduktion gemessen wurde. Es zeigte sich, dass Th1-Zellen, stimuliert mit IL-4, sich in Th2-Zellen umwandeln lassen können, während umgekehrt durch Stimulierung von Th2-Zellen mit IL-12 der Switch nicht erfolgte (PEREZ et al. 1995; NAKAMURA et al. 1997). Dies läßt sich wie bereits erwähnt durch den Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Herabregulation der β2-Kette des IL-12- Rezeptors erklären (SZABO et al. 1997). Stimuliert man jedoch Th2-Zellen mit IFNγ und IL-12, so ist ein Switch zu Th1-Zellen möglich (NAKAMURA et al. 1997), da IFNγ das IL-4-Signal antagonisiert.

Nach einer Langzeitstimulation von bereits polarisierten Th1-Populationen mit IL-4 und Th2- Populationen mit IL-12 konnten MURPHY et al. (1996) keine Reversibilität in die eine oder in die andere Richtung mehr beobachten.

Die Beobachtung, dass IL-12 bei bereits polarisierten Th2-Zell-Klonen sogar in vitro zu einer Steigerung der IL-4-Produktion führt(SCHMITT et al. 1994; JEANNIN et al. 1995). Diese [Beobachtung wurde durch in vivo Versuche bestätigt (BLISS et al. 1996).]

Bindet IL-4 an seinen Rezeptor an kürzlich aktivierten unbeteiligten CD4+-Lymphozyten, so wird über STAT6 die Produktion von mehr IL-4 angeregt, was dann in autokriner Weise auf die Lymphozyten wirken kann (106, 124, 125). In genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT6 (124, 125) oder IL-4 (93, 94) exprimieren, findet keine Generierung einer Th2-Antwort statt, was wiederum zeigt, daß IL-4 selbst für die Th2-Entwicklung nötig ist.

Neuere Untersuchungen zeigen, bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen, die mit IL-4 behandelt wurden, einen Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Downregulation der b2-Kette des IL-12-Rezeptors, wobei jedoch viel von der b1-Kette des IL-12-Rezeptors exprimiert wird, um eine gewisse Empfindlichkeit für IL-12 beizubehalten (116). Durch die Downregulation der b2-Kette wird bei einer Kostimulation mit IL-4 und IL-12 das Th2-Zellmuster bevorzugt. Eine IFNg-Behandlung bei sich gerade entwickelnden Th2-Zellen führt zu einem Weiterbestehen der Expression der IL-12-Rezeptor-b2-Untereinheit (116).

[Seite 27]

1.2.4 Th1-/Th2-Switch

Eine generierte Th-Zell-Population kann sich bedingt in die andere Th-Zell-Population umwandeln. Dies wurde gezeigt, indem Populationen, die in Zellkulturen bereits in Richtung eines bestimmten Th-Subtyps stimuliert worden waren, anschließend in Richtung des anderen Th-Subtyps stimuliert wurden und in denen nach einigen Tagen die Zytokinproduktion gemessen wurde. Es zeigte sich, daß Th1-Zellen, stimuliert mit IL-4, sich in Th2-Zellen umwandeln lassen können, während umgekehrt durch Stimulierung von Th2-Zellen mit IL-12 der Switch nicht erfolgte (88, 126). Dies läßt sich wie bereits erwähnt durch den Verlust der Ansprechbarkeit auf IL-12 durch Downregulation der b2-Kette des IL-12- Rezeptors erklären (116). Stimuliert man jedoch Th2-Zellen mit IFNg und IL-12, so ist ein Switch zu Th1-Zellen möglich (126), da IFNg das IL-4-Signal antagonisiert. Nach einer Langzeitstimulation von bereits polarisierten Th1-Populationen mit IL-4 und Th2- Populationen mit IL-12 konnten Murphy et al. (127) keine Reversibilität in die eine oder in die andere Richtung mehr beobachten. Wie bereits schon erwähnt, führt IL-12 bei bereits polarisierten Th2-Zell-Klonen sogar in vitro zu einer Steigerung der IL-4-Produktion (89, 96). Diese Beobachtung wurden durch in vivo Versuche bestätigt (128).


93. Kuhn, R., Rajewsky, K., and Muller, W.: Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice. Science 254 (5032) (1991), S. 707-710

94. Kopf, M., Le Gros, G., Bachmann, M., Lamers, M. C., Bluethmann, H., and Kohler, G.: Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th2 cytokine responses. Nature 362 (6417) (1993), S. 245-248

106. Seder, R. A. and Paul, W. E.: Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells. Annu.Rev.Immunol. 12:635-73 (1994), S. 635-673

116. Szabo, S. J., Dighe, A. S., Gubler, U., and Murphy, K. M.: Regulation of the interleukin (IL)-12R beta 2 subunit expression in developing T helper 1 (Th1) and Th2 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 817-824

124. Kaplan, M. H., Schindler, U., Smiley, S. T., and Grusby, M. J.: Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells. Immunity. 4 (3) (1996), S. 313-319

125. Shimoda, K., van Deursen, J., Sangster, M. Y., Sarawar, S. R., Carson, R. T., Tripp, R. A., Chu, C., Quelle, F. W., Nosaka, T., Vignali, D. A., Doherty, P. C., Grosveld, G., Paul, W. E., and Ihle, J. N.: Lack of IL-4-induced Th2 response and IgE class switching in mice with disrupted Stat6 gene. Nature 380 (6575) (1996), S. 630- 633

126. Nakamura, T., Lee, R. K., Nam, S. Y., Podack, E. R., Bottomly, K., and Flavell, R. A.: Roles of IL-4 and IFN-gamma in stabilizing the T helper cell type 1 and 2 phenotype. J.Immunol. 158 (6) (1997), S. 2648-2653

127. Murphy, E., Shibuya, K., Hosken, N., Openshaw, P., Maino, V., Davis, K., Murphy, K., and O'Garra, A.: Reversibility of T helper 1 and 2 populations is lost after longterm stimulation. J.Exp.Med. 183 (3) (1996), S. 901-913

128. Bliss, J., Van Cleave, V., Murray, K., Wiencis, A., Ketchum, M., Maylor, R., Haire, T., Resmini, C., Abbas, A. K., and Wolf, S. F.: IL-12, as an adjuvant, promotes a T helper 1 cell, but does not suppress a T helper 2 cell recall response. J.Immunol. 156 (3) (1996), S. 887-894

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann

[8.] Ad/Fragment 031 01 - Diskussion
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Seite: 31, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 27, 28., Zeilen: 27: 16 ff. - 28: 1 ff.
[Diese] Beobachtung wurde durch in vivo Versuche bestätigt (BLISS et al. 1996). Wie auch in Abb. 1 zu sehen ist, kann demnach ein vorhandenes Th1-Zellmuster über die Produktion von IL-12 bereits polarisierte Th2-Zell- Klone (auch wenn es verhältnismäßig wenige sind) zur Steigerung der IL-4-Produktion anregen, wodurch eine Limitierung des Th1-Zellmusters erfolgt (IL-4 hemmt das Th1- Muster). Ein vorhandenes Th2-Zellmuster kann nach bisherigem Wissen sich selbst zu Gunsten des Th1-Zellmusters nicht limitieren. In den Fällen, wo das Th1-Muster nicht schnell und effektiv genug bestimmte Krankheitserreger eliminieren kann, kann es zu einem Switch zum Th2-Zellmuster kommen. Dies würde die mögliche entzündliche Gewebsschädigung durch das Th1-Zellmuster verringern, aber auch eine Erregerpersistenz unterstützen. Das Persistieren eines Erregers wiederum kann, möglicherweise über die antigenpräsentierenden Zellen (APC), die über eine IL-12-Produktion ein chronisches Bestehen des Th1-Zellmusters bewirken können, eine entzündliche Gewebsschädigung unterhalten.

Zwei Arbeitsgruppen haben beschrieben, daß Th2-Klone nach Stimulation mit IL-12 vorübergehend IFNγ bilden können, ohne jedoch dabei die Expression ihres typischen Th2-Zytokin-Profils aufzugeben (MANETTI et al. 1993; YSSEL et al. 1994).

2.6 Th1- oder Th2- beeinflussende Faktoren

Ob sich eine Th1- oder Th2-Antwort entwickelt, hängt von verschiedenen Faktoren ab, die zur Zeit der beginnenden Immunantwort vorherrschen. Dazu gehören die Antigendosis (HOSKEN et al. 1995), die Natur des Immunogens, die Zytokine, die während der Antigen-Präsentation vorhanden sind, die Kostimulation der T-Zellen (Review in KELLY et al. 1998), der Typ der antigenpräsentierenden Zellen (APC), der Weg des Antigeneintritts (MEEUSEN 1998), das Vorhandensein bestimmte Hormone und auch bisher undefinierte individuelle Faktoren wie der genetische Hintergrund des Wirts (ABBAS et al. 1996; HSIEH et al. 1995; CONSTANT & BOTTOMLY 1997). Diese Faktoren können die Produktion oder die Präsenz von IL-12 und IL-4 während der primären Stimulation von naiven CD4+-T-Zellen beeinflussen.

Viele anti-inflammatorische Substanzen wirken über die Induktion der IL-10-Produktion und/oder Hemmung der IL-12-Produktion immunsuppressiv und können Einfluß auf das Th1- Th2-Zellmuster nehmen. Dazu gehören Substanzen, die die intrazelluläre cAMPKonzentration erhöhen, wie Prostaglandine (PGE2) (VAN DER POUW KRAAN et al. 1995), [β2-Rezeptor-Agonisten (PANINA-BORDIGNON et al. 1997) und Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Pentoxyfillin) (MOLLER et al. 1997).]

Diese Beobachtung wurden [sic] durch in vivo Versuche bestätigt (128). Wie auch in Abbildung 3 zu sehen ist, kann demnach ein vorhandenes Th1-Zellmuster über die Produktion von IL-12 bereits polarisierte Th2-Zell-Klone (auch wenn es verhältnismäßig wenige sind) zur Steigerung der IL-4-Produktion anregen, wodurch eine Limitierung des Th1-Zellmusters erfolgt (IL-4 hemmt das Th1- Muster). Ein vorhandenes Th2-Zellmuster kann nach bisherigem Wissen sich selbst zu Gunsten des Th1-Zellmusters nicht limitieren. In den Fällen, wo das Th1-Muster nicht schnell und effektiv genug bestimmte Krankheitserreger eliminieren kann, kann es zu einem Switch zum Th2-Zellmuster kommen. Dies würde die mögliche entzündliche Gewebsschädigung durch das Th1-Zellmuster verringern, aber auch eine Erregerpersistenz unterstützen. Das Persistieren eines Erregers wiederum kann, möglicherweise über die antigenpräsentierenden Zellen (APC), die über eine IL-12-Produktion ein chronisches Bestehen des Th1-Zellmusters bewirken können, eine entzündliche Gewebsschädigung unterhalten.

Zwei Arbeitsgruppen haben beschrieben, daß Th2-Klone nach Stimulation mit IL-12 vorübergehend IFNg bilden können, ohne jedoch dabei die Expression ihres typischen Th2-Zytokin-Profils aufzugeben (129, 130).

[Seite 28]

1.2.5 Th1- oder Th2 beeinflussende Faktoren

Ob sich eine Th1- oder Th2-Antwort entwickelt, hängt von verschiedenen Faktoren ab, die zur Zeit der beginnenden Immunantwort vorherrschen. Dazu gehören Umgebungsfaktoren wie die Antigendosis (131), die Natur des Immunogens, die Zytokine, die während der Antigen-Präsentation vorhanden sind, die Kostimulation der T-Zellen (Review (132)), der Typ der antigenpräsentierenden Zellen (APC), der Weg des Antigeneintritts (133), das Vorhandensein von bestimmten Hormonen und aber auch bisher undefinierte individuelle Faktoren wie der genetische Hintergrund des Wirts (99, 134, 135). Diese Faktoren können die Produktion oder die Präsenz von IL-12 und IL-4 während der primären Stimulation von naiven CD4+-T-Zellen beeinflussen.

Viele anti-inflammatorische Substanzen wirken über die Induktion der IL-10-Produktion und/oder Hemmung der IL-12-Produktion immunosuppressiv und können Einfluß auf das Th1-Th2-Zellmuster nehmen. Dazu gehören Substanzen, die die intrazelluläre cAMPKonzentration erhöhen, wie Prostaglandine (PGE2) (136), b2-Rezeptor-Agonisten (137) und Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Pentoxyfillin) (138).


128. Bliss, J., Van Cleave, V., Murray, K., Wiencis, A., Ketchum, M., Maylor, R., Haire, T., Resmini, C., Abbas, A. K., and Wolf, S. F.: IL-12, as an adjuvant, promotes a T helper 1 cell, but does not suppress a T helper 2 cell recall response. J.Immunol. 156 (3) (1996), S. 887-894

129. Manetti, R., Gerosa, F., Giudizi, M. G., Biagiotti, R., Parronchi, P., Piccinni, M. P., Sampognaro, S., Maggi, E., Romagnani, S., and Trinchieri, G.: Interleukin 12 induces stable priming for interferon gamma (IFN-gamma) production during differentiation of human T helper (Th) cells and transient IFN-gamma production in established Th2 cell clones. J.Exp.Med. 179 (4) (1994), S. 1273-1283

130. Yssel, H., Fasler, S., De Vries, J. E., and de Waal, Malefyt: IL-12 transiently induces IFN-gamma transcription and protein synthesis in human CD4+ allergen-specific Th2 T cell clones. Int.Immunol. 6 (7) (1994), S. 1091-1096

131. Hosken, N. A., Shibuya, K., Heath, A. W., Murphy, K. M., and O'Garra, A.: The effect of antigen dose on CD4+ T helper cell phenotype development in a T cell receptor-alpha beta-transgenic model. J.Exp.Med. 182 (5) (1995), S. 1579-1584

132. Kelly, C. J., Frishberg, Y., and Gold, D. P.: An appraisal of T cell subsets and the potential for autoimmune injury. Kidney Int. 53 (6) (1998), S. 1574-1584

133. Meeusen, E. N.: Differential migration of Th1 and Th2 cells--implications for vaccine and infection studies. Vet.Immunol.Immunopathol. 63 (1-2) (1998), S. 157-166

134. Hsieh, C. S., Macatonia, S. E., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: T cell genetic background determines default T helper phenotype development in vitro. J.Exp.Med. 181 (2) (1995), S. 713-721

135. Constant, S. L. and Bottomly, K.: Induction of Th1 and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches. Annu.Rev.Immunol. 15:297-322 (1997), S. 297-322

136. van der Pouw Kraan TC, Boeije, L. C., Smeenk, R. J., Wijdenes, J., and Aarden, L. A.: Prostaglandin-E2 is a potent inhibitor of human interleukin 12 production. J.Exp.Med. 181 (2) (1995), S. 775-779

137. Panina-Bordignon, P., Mazzeo, D., Lucia, P. D., D'Ambrosio, D., Lang, R., Fabbri, L. , Self, C., and Sinigaglia, F.: Beta2-agonists prevent Th1 development by selective inhibition of interleukin 12. J.Clin.Invest. 100 (6) (1997), S. 1513-1519

138. Moller, D. R., Wysocka, M., Greenlee, B. M., Ma, X., Wahl, L., Trinchieri, G., and Karp, C. L.: Inhibition of human interleukin-12 production by pentoxifylline. Immunology 91 (2) (1997), S. 197-203

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

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(SleepyHollow02) Schumann

[9.] Ad/Fragment 032 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 19:54:41 Hindemith
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Seite: 32, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 28, Zeilen: 13 ff.
[Dazu gehören Substanzen, die die intrazelluläre cAMPKonzentration erhöhen, wie Prostaglandine (PGE2) (VAN DER POUW KRAAN et al. 1995),] β2-Rezeptor-Agonisten (PANINA-BORDIGNON et al. 1997) und Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Pentoxyfillin) (MOLLER et al. 1997). Prostaglandin E2 (PGE2) inhibiert zusätzlich die IFNγ-Produktion mitogenstimulierter peripherer Blutlymphozyten. Unbeeinflußt bleibt dabei die IL-4-Produktion (SNIJDEWINT et al. 1993). UV-Strahlen regen in Keratinozyten die Produktion von IL-10 an (ULLRICH 1994).

Dehydroepiandrosteronsulfat verstärkt die Th1-Antwort, während Glukokortikosteroide, Progesteron und 1,25(OH)2Vitamin D3 die Th2-Aktivität intensivieren (ROMAGNANI 1996).

Antigen-präsentierenden Zellen (APC) kommt bei der Th-Zelldifferenzierung ebenfalls eine Funktion zu: Normale, ruhende T-Lymphozyten differenzieren in IL-2- und in IFNγ-sezernierende Zellen, wenn das Antigen von Makrophagen präsentiert wird. Fungieren BZellen als APC, entwickeln sich IL-2-produzierende T-Lymphozyten, die nach Restimulation ein Th2-Muster entwickeln können (SCHMITZ et al. 1993).

Die Zytokinproduktion im humanen Blut scheint einen tageszeitlichen Rhythmus zu zeigen. Ein Peak in der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IFNγ, TNFα, IL-1 und IL-12 wird zur Nachtzeit sowie am frühen Morgen erreicht. Dieser Rhythmus scheint im Zusammenhang mit der rhythmischen Ausschüttung von körpereigenem Kortisol zu stehen (PETROVSKY & HARRISON 1998).

Dazu gehören Substanzen, die die intrazelluläre cAMPKonzentration erhöhen, wie Prostaglandine (PGE2) (136), b2-Rezeptor-Agonisten (137) und Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Pentoxyfillin) (138). Prostaglandin E2 (PGE2) inhibiert zusätzlich die IFNg-Produktion mitogenstimulierter peripherer Blutlymphozyten. Unbeeinflußt bleibt dabei die IL-4-Produktion (139). Glucokortikoide wie Dexamethason fördern indirekt über die Hemmung der IL-12-Produktion in antigen-präsentierenden Zellen (APC) die Entwicklung von Th2-Zellen (140). UV-Strahlen regen in Keratinozyten die Produktion von IL-10 an (141).

Dehydroepiandrosteronsulfat verstärkt die Th1-Antwort, während Glukokortikosteroide, Progesteron und 1,25(OH)2Vitamin D3 die Th2-Aktivität intensivieren (21).

Antigen-präsentierenden Zellen (APC) kommt bei der Th-Zelldifferenzierung ebenfalls eine Funktion zu. Normale, ruhende T-Lymphozyten differenzieren in IL-2- und in IFNg-sezernierende Zellen, wenn das Antigen von Makrophagen präsentiert wird. Fungieren BZellen als APC, entwickeln sich IL-2-produzierende Lymphozyten, die nach Restimulation ein Th2-Muster entwickeln können (142).

Die Zytokinproduktion im humanen Blut scheint einen tageszeitlichen Rhythmus zu zeigen. Ein Peak in der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IFNg, TNFa, IL-1 und IL-12 wird zur Nachtzeit sowie am frühem Morgen erreicht. Dieser Rhythmus scheint im Verhältnis zur rhythmischen Ausschüttung von körpereigenem Kortisol zu stehen (143).


138. Moller, D. R., Wysocka, M., Greenlee, B. M., Ma, X., Wahl, L., Trinchieri, G., and Karp, C. L.: Inhibition of human interleukin-12 production by pentoxifylline. Immunology 91 (2) (1997), S. 197-203

139. Snijdewint, F. G., Kalinski, P., Wierenga, E. A., Bos, J. D., and Kapsenberg, M. L.: Prostaglandin E2 differentially modulates cytokine secretion profiles of human T helper lymphocytes. J.Immunol. 150 (12) (1993), S. 5321-5329

140. DeKruyff, R. H., Fang, Y., and Umetsu, D. T.: Corticosteroids enhance the capacity of macrophages to induce Th2 cytokine synthesis in CD4+lymphocytes by inhibiting IL-12 production. J.Immunol. 160 (5) (1998), S. 2231-2237

141. Ullrich, S. E.: Mechanism involved in the systemic suppression of antigenpresenting cell function by UV irradiation. Keratinocyte-derived IL-10 modulates antigen-presenting cell function of splenic adherent cells. J.Immunol. 152 (7) (1994), S. 3410-3416

142. Schmitz, J., Assenmacher, M., and Radbruch, A.: Regulation of T helper cell cytokine expression: functional dichotomy of antigen-presenting cells. Eur.J.Immunol. 23 (1) (1993), S. 191-199

143. Petrovsky, N. and Harrison, L. C.: The chronobiology of human cytokine production. Int.Rev.Immunol. 16 (5-6) (1998), S. 635-649

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02) Schumann

[10.] Ad/Fragment 033 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 14:25:10 Hindemith
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Seite: 33, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 29, Zeilen: 8 ff.
2.7 Klinische Beispiele für Th1- oder Th2- Muster bei humanen Erkrankungen

Bei einer großen Anzahl von Krankheiten kann man eine physiologische bzw. pathophysiologische Th1- oder Th2-Immunantwort beobachten (Tabelle 2).

Ad 33a diss.png

1.2.7 Klinische Beispiele für Th1- oder Th2-Muster bei humanen Erkrankungen

Bei einer großen Anzahl von Krankheiten kann man eine physiologische bzw. pathophysiologische Th1- oder Th2-Immunantwort beobachten (Tabelle 4).

Ad 33a source.png

Tabelle 4: Das Überwiegen des Th1- oder Th2-Musters bei humanen Erkrankungen


147. D'Elios, M. M., Manghetti, M., De Carli, M., Costa, F., Baldari, C. T., Burroni, D., Telford, J. L., Romagnani, S. , and Del Prete, G.: T helper 1 effector cells specific for Helicobacter pylori in the gastric antrum of patients with peptic ulcer disease. J.Immunol. 158 (2) (1997), S. 962-967

148. Yssel, H., Shanafelt, M. C., Soderberg, C., Schneider, P. V., Anzola, J., and Peltz, G.: Borrelia burgdorferi activates a T helper type 1-like T cell subset in Lyme arthritis. J.Exp.Med. 174 (3) (1991), S. 593-601

149. Parronchi, P., Romagnani, P., Annunziato, F., Sampognaro, S., Becchio, A., Giannarini, L., Maggi, E., Pupilli, C., Tonelli, F., and Romagnani, S.: Type 1 T-helper cell predominance and interleukin-12 expression in the gut of patients with Crohn's disease. Am.J.Pathol. 150 (3) (1997), S. 823-832

150. D'Elios, M. M., Josien, R., Manghetti, M., Amedei, A., De Carli, M., Cuturi, M. C., Blancho, G., Buzelin, F., Del Prete, G., and Soulillou, J. P.: Predominant Th1 cell infiltration in acute rejection episodes of human kidney grafts. Kidney Int. 51 (6) (1997), S. 1876-1884

151. Voskuhl, R. R., Martin, R., Bergman, C., Dalal, M., Ruddle, N. H., and McFarland, H. F.: T helper 1 (Th1) functional phenotype of human myelin basic proteinspecific T lymphocytes. Autoimmunity. 15 (2) (1993), S. 137-143

152. Zipris, D.: Evidence that Th1 lymphocytes predominate in islet inflammation and thyroiditis in the BioBreeding (BB) rat. J.Autoimmun. 9 (3) (1996), S. 315-319

153. Del Prete, G. F., Tiri, A., De Carli, M., Mariotti, S., Pinchera, A., Chretien, I. , Romagnani, S., and Ricci, M.: High potential to tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) production of thyroid infiltrating T lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis: a peculiar feature of destructive thyroid autoimmunity. Autoimmunity. 4 (4) (1989), S. 267-276

154. Piccinni, M. P. and Romagnani, S.: Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Th1- and Th2-type cytokines. Immunol.Res. 15 (2) (1996), S. 141-150

155. Sarih, M., Bouchrit, N., and Benslimane, A.: Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and selflimited hepatitis C virus infection. Immunol.Lett. 74 (2) (2000), S. 117-120

156. Fan, X. G., Liu, W. E., Li, C. Z., Wang, Z. C., Luo, L. X., Tan, D. M., Hu, G. L., and Zhang, Z.: Circulating Th1 and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection. Mediators.Inflamm. 7 (4) (1998), S. 295-297

157. Penna, A., Del Prete, G., Cavalli, A., Bertoletti, A., D'Elios, M. M., Sorrentino, R., D'Amato, M., Boni, C., Pilli, M., Fiaccadori, F., and Ferrari, C.: Predominant Thelper 1 cytokine profile of hepatitis B virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B. Hepatology 25 (4) (1997), S. 1022-1027

158. De Carli, M., D'Elios, M. M., Mariotti, S., Marcocci, C., Pinchera, A., Ricci, M., Romagnani, S., and Del Prete, G.: Cytolytic T cells with Th1-like cytokine profile predominate in retroorbital lymphocytic infiltrates of Graves' ophthalmopathy. J.Clin.Endocrinol.Metab. 77 ( 5) (1993), S. 1120-1124

159. Dolhain, R. J., van der Heiden, A. N., ter Haar, N. T., Breedveld, F. C., and Miltenburg, A. M.: Shift toward T lymphocytes with a T helper 1 cytokinesecretion profile in the joints of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 39 (12) (1996), S. 1961-1969

160. Clerici, M. and Shearer, G. M.: A TH1-->TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol.Today 14 (3) (1993), S. 107-111

161. Caligaris-Cappio, F., Bertero, M. T., Converso, M., Stacchini, A., Vinante, F., Romagnani, S., and Pizzolo, G.: Circulating levels of soluble CD30, a marker of cells producing Th2- type cytokines, are increased in patients with systemic lupus erythematosus and correlate with disease activity. Clin.Exp.Rheumatol. 13 (3) (1995), S. 339-343

162. Cogan, E., Schandene, L., Crusiaux, A., Cochaux, P., Velu, T., and Goldman, M.: Brief report: clonal proliferation of type 2 helper T cells in a man with the hypereosinophilic syndrome. N.Engl.J.Med. 330 (8) (1994), S. 535-538

163. Maggi, E., Biswas, P., Del Prete, G., Parronchi, P., Macchia, D., Simonelli, C., Emmi, L., De Carli, M., Tiri, A., and Ricci, M.: Accumulation of Th-2-like helper T cells in the conjunctiva of patients with vernal conjunctivitis. J.Immunol. 146 (4) (1991), S. 1169-1174

164. Robinson, D. S. and Kay, A. B.: Role of Th1 and Th2 cells in human allergic disorders. Chem.Immunol. 63:187-203 (1996), S. 187-203

165. Scott, P. and Kaufmann, S. H.: The role of T-cell subsets and cytokines in the regulation of infection. Immunol.Today 12 (10) (1991), S. 346-348

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[11.] Ad/Fragment 034 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-09 23:49:02 Hindemith
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Seite: 34, Zeilen: 1-27
Quelle: Kazak 2002
Seite(n): 29 f., Zeilen: 29: 11ff; 30: 1 ff.
[...]

Das Th1-Muster scheint bei der Entstehung von organspezifischen Autoimmunerkrankungen wie z.B. des insulin-abhängigen Diabetes mellitus eine dominierende Rolle zu spielen (ZIPRIS 1996). Die nasale Gabe von Glutamat-Decarboxylase induziert eine Th2-Antwort und verhindert bei Mäusen einen insulin-abhängigen Diabetes mellitus (TIAN et al. 1996). Ebenso läuft bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis (DEL PRETE et al. 1989), Multipler Sklerose (VOSKUHL et al. 1993) die Immunantwort im Sinne eines überwiegenden Th1-Zytokinmusters ab. Ein Überwiegen des Th1-Zellmusters mit einer IL-12-Expression konnte auch im Darm von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen werden (PARRONCHI et al. 1997). Ebenso sind spezifische Th1-Zellen im Antrum von Patienten mit peptischem Geschwür gefunden worden (DELIOS et al. 1997b). Eine akute Hepatitis-C-Infektion, mit Kontrolle der Virusreplikation, geht mit einem Th1-Zytokinmuster (IFNγ) einher, während eine Persistenz des Virus mit Ausbildung einer chronischen Hepatitis-C-Infektion mit einem Überwiegen des Th2-Zytokinmusters assoziiert ist (SARIH et al. 2000; FAN et al. 1998; PENNA et al. 1997). Bei der rheumatischen Arthritis kann man in der Synovialflüssigkeit eine Imbalanz zwischen Th1- und Th2-Zytokinen zugunsten des Th1-Zytokinmusters finden (DOLHAIN et al. 1996). Das Th1/Th2-Zellmuster spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von allogene Toleranz und von Abstoßungsreaktionen. Bei der akuten Abstoßungsreaktion von transplantierten Nieren konnte eine Rekrutierung und Aktivierung von Allotransplantat spezifischen und nichtspezifischen Th1-Zellen mit einer hohen IFN-γ-Produktion gezeigt werden (DELIOS et al. 1997a).

In ähnlicher Weise nimmt das Th1/Th2-Zytokinmusters bei der Schwangerschaft eine wichtige Rolle ein. Eine Abstoßung fetalen Gewebes wird lokal an der materno-fetalen Grenzfläche über einen Switch zur Th2-Dominanz und eine Inhibierung von Th1-Antworten verhindert. Bei Frauen mit habituellen Aborten wurden in der Dezidua höhere Proportionen von Th1-Produzierenden Zellen gefunden (PICCINNI & ROMAGNANI 1996). Im Sinne der Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft bewirkt Progesteron bevorzugt die Entwicklung eines Th2-Zellmusters, während Relaxin (ein Hormon des Corpus luteum) die Entwicklung [Th1-Zytokin-produzierender T-Zellen begünstigt (PICCINNI & ROMAGNANI 1996; PICCINNI et al. 1995).]

Das Th1-Muster scheint bei der Entstehung von organspezifischen Autoimmunerkrankungen wie z.B. des insulin-abhängigen Diabetes mellitus eine Rolle zu spielen (152). Die nasale Gabe von Glutamat-Decarboxylase (GAD65) induziert eine Th2-Antwort und verhindert bei Mäusen einen insulin-abhängigen Diabetes mellitus (166). Ebenso läuft bei Patienten mit Autoimmunthyreoditis (153), Multipler Sklerose (151) und Graves Ophthalmopathy (158) die Immunantwort im Sinne eines Th1-Zellmusters ab.

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Ein Überwiegen des Th1-Zellmusters mit einer IL-12-Expression konnte im Darm von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen werden (149). Ebenso sind helicobacter-pylorispezifische Th1-Zellen im Antrum von Patienten mit peptischem Geschwür gefunden worden (147). Eine akute Hepatitis-C-Infektion, mit Kontrolle der Virusreplikation, geht mit einem Th1-Zytokinmuster (IFNg) einher, während eine Persistenz des Virus mit Ausbildung einer chronischen Hepatitis-C-Infektion mit einem Überwiegen des Th2-Zytokinmusters assoziiert ist (155-157). Bei der rheumatischen Arthritis kann man in der Synovialflüssigkeit eine Imbalanz zwischen Th1- und Th2-Zytokinen zugunsten des Th1-Zytokinmusters finden (159). Das Th1/Th2-Zellmuster spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von allograft Toleranz und Abstoßungsreaktionen. Bei der akuten Abstoßungsreaktion von transplantierten Nieren konnte eine Rekrutierung und Aktivierung von allospezifischen und nichtspezifischen Th1-Zellen mit einer hohen IFN-g-Produktion gezeigt werden (150).

In ähnlicher Weise nimmt das Th1/Th2-Zellmuster bei der Schwangerschaft eine wichtige Rolle ein. Eine Abstoßung fetalen Gewebes wird lokal auf der Ebene der materno-fetalen Einheit über einen Switch zum Th2-Zelltyp und eine Inhibierung einer Th1-Antwort verhindert. Bei Frauen mit habituellen Aborten wurden in der Dezidua höhere Proportionen von Th1-Klonen gefunden (154). In Sinne der Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft bewirkt Progesteron bevorzugt die Entwicklung eines Th2-Zellmusters, während Relaxin (ein Hormon des Corpus luteum) die Entwicklung Th1-Zytokin-produzierender T-Zellen begünstigt (154, 167).


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Anmerkungen

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Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

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