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Autor     Ulf-Eike Werner
Titel    Untersuchungen zum molekularen Mechanismus des Tumor Nekrose Faktor-induzierten nekrotischen Zelltods in murinen Fibroblasten
Ort    Kiel
Jahr    2004
Anmerkung    Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
URL    http://d-nb.info/972361650/34

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    6


Fragmente der Quelle:
[1.] Ad/Fragment 044 09 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 22:32:33 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Werner 2004

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 44, Zeilen: 9-30
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 9, Zeilen: 1 ff.
2.12 Nekrose

Im Gegensatz zur Apoptose ist der Vorgang der Nekrose durch ein Anschwellen der Zelle charakterisiert. Dies führt zur Zerstörung der Plasmamembran und zur Freisetzung des zytoplasmatischen Inhalts in den interzellulären Raum. Eine inflammatorische Reaktion mit einhergehenden Gewebeschädigungen ist die Folge. Die Zellorganellen schwellen ebenfalls an und platzen anschließend, während der Zellkern meistens intakt bleibt (SCHWEICHEL & MERKER 1973). Hauptsächlich tritt Nekrose in den Geweben entweder in Fällen von akutem Sauerstoff- oder Nährstoffentzug oder in Folge von extremer physiologischer Schädigung durch Hitze, Detergenzien oder Radioaktivität auf. Neueste Studien zeigen dagegen, dass der nekrotische Zelltod ebenfalls sowohl während der normalen Physiologie der Zelle als auch während der Entwicklung eines Organismus erscheint (KITANAKA & KUCHINO 1999; CHAUTAN et al. 1999). Unter einigen pathologischen Umständen, wie z. B. bei einem Schlaganfall oder bei durch Zytokine und Toxine induzierter Leberschädigung kann der Zelltod in apoptotischer sowie in nekrotischer Form auftreten (BEILHARZ et al. 1995; CHARRIAUT-MARLANGUE et al. 1996; LEIST et al. 1996). Demzufolge wurde die Existenz eines nekrose-ähnlichen Zelltodsignalwegs angenommen, der durch ein eingebautes Todesprogramm reguliert wird und von der Apoptosemaschinerie unabhängig ist (KITANAKA u. KUCHINO, 1999). Obwohl erste in vitro-Modelle für einen nekrotischen Zelltod ohne Capasenaktivität beschrieben sind, blieb der molekulare Mechanismus der nekrotischen Form des Zelltods in seiner Gesamtheit weitestgehend unverstanden (DAUGAS et al. 2000; SARIN et al. 1997; TRAPANI et al. 1998; HEIBEIN et al. 1999; WOODLE 1997).

1.4 Nekrose

Im Gegensatz zur Apoptose ist der Vorgang der Nekrose durch ein Anschwellen der Zelle charakterisiert. Dies führt zur Zerstörung der Plasmamembran und zur Freisetzung des zytoplasmatischen Inhalts in den interzellulären Raum. Eine inflammatorische Reaktion mit einhergehenden Gewebeschädigungen ist die Folge. Die Zellorganellen schwellen ebenfalls an und platzen anschließend, während der Zellkern meistens intakt bleibt (Schweichel und Merker, 1973). Hauptsächlich tritt Nekrose in den Geweben entweder in Fällen von akutem Sauerstoff- oder Nährstoffentzug oder in Folge von extremer physiologischer Schädigung durch Hitze, Detergenzien oder Radioaktivität auf. Neueste Studien zeigen dagegen, dass der nekrotische Zelltod ebenfalls sowohl während der normalen Physiologie der Zelle als auch während der Entwicklung eines Organismus erscheint. (Kitanaka und Kuchino, 1999; Chautan et al., 1999). Unter einigen pathologischen Umständen, wie z. B. bei einem Schlaganfall) oder bei durch Zytokine und Toxine induzierter Leberschädigung kann der Zelltod in apoptotischer sowie in nekrotischer Form auftreten (Beilharz et al., 1995; Charriaut-Marlangue et al., 1996; Leist et al., 1996). Demzufolge wurde die Existenz eines nekrose-ähnlichen Zelltodsignalwegs angenommen, der durch ein eingebautes Todesprogramm reguliert wird und von der Apoptosemaschinerie unabhängig ist (Kitanaka und Kuchino, 1999). Obwohl erste in vitro Modelle für einen nekrotischen Zelltod ohne Capasenaktivität beschrieben sind, blieb der molekulare Mechanismus der nekrotischen Form des Zelltods in seiner Gesamtheit weitestgehend unverstanden (Daugas et al., 2000; Sarin et al., 1997; Trapani et al., 1998; Heibein et al., 1999; Woodle et al., 1997; Deas et al., 1998; Johnson et al., 1998; Vercammen et al., 1998).

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[2.] Ad/Fragment 047 02 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 22:36:19 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Werner 2004

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 47, Zeilen: 2-32
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5: 1 ff.; 6: 1
2.13.1 Zellmorphologie und zeitliche Abfolge der Apoptose

In der ersten Phase der Apoptose verliert die Zelle zunächst den Kontakt zu ihren Nachbarzellen. Das Chromatin des Zellkerns wird stark verdichtet und zu diesem Zeitpunkt durch aktivierte Endonukleasen zuerst in große Fragmente von etwa 50 bis 300 kbp (Kilobasenpaaren) und anschließend in kleinere Fragmente bestehend aus Multimeren von ungefähr 180 bp internukleosomal gespalten. Die kleine Untereinheit des DNA Fragmentierungsfaktors DFF40 ist eine solche spezifische Nuklease, die nach gängiger Vorstellung inaktiv als Komplex mit ihrem Inhibitor, der anderen Untereinheit des DNA Fragmentierungsfaktors, im Zytosol vorliegt (LIU et al. 1997; ENARI et al. 1998; SUSIN et al. 1999; SAHARA et al. 1999; ZAMZAMI et al. 2000). Die Aktivierung der nukleolytischen Untereinheit erfolgt über die Abspaltung des Inhibitors durch eine Aspartat- spezifische Cystein-Protease, kurz Caspase genannt. Die übrigen Zellorganellen verbleiben zunächst überwiegend intakt.

Die zweite Phase der Apoptose ist gekennzeichnet durch eine Auffaltung der Zellmembran und die Separation zellulärer, insbesondere nukleärer Fragmente.

Am Schluss werden die verbliebenen Zellreste durch Phagozytose von Nachbarzellen oder Makrophagen aufgenommen und endgültig abgebaut. Der entscheidende Unterschied zur Nekrose besteht darin, dass die schrumpfende Zelle und die apoptotischen Körperchen von den Phagozyten an den Membranveränderungen, wie z. B. der Umlagerung von Phosphatidylserin von der Innen- auf die Außenseite der Plasmamembran erkannt und beseitigt werden, bevor die Integrität der Zellmembran endgültig verloren geht (REN & SAVILL 1998; FADOK et al. 2000). Dadurch wird eine inflammatorische Reaktion mit einer nachfolgenden Schädigung der Nachbarzellen und eine Aktivierung neutrophiler Granulozyten und Makrophagen vermieden. Die Zellfragmente werden dabei innerhalb von Vesikeln (Phagolysosomen) der phagozytierenden Zelle abgebaut. Um die Phagozytose zu erleichtern, reduzieren apoptotische Zellen ihr Volumen. Sie pumpen Ionen, vor allem K+ Cl- und organische Osmolyte, nach außen und kontrahieren ihr Zytoskelett (BORTNER & CIDLOWSKI 1999; HUG 2000).

Lange Zeit wurde das Ausbleiben einer Entzündungsreaktion als eines der wichtigen Charakteristika des apopotischen Prozesses angesehen. Einige Faktoren wie die Produktion der immunsuppressiven Zytokine Interleukin (IL)-10 und transformierender Wachstumsfaktor-β (transforming growth factor-beta, TGF-β) sprechen auch für diese [Theorie (RONCHETTI et al. 1999).]

In der ersten Phase der Apoptose verliert die Zelle zunächst den Kontakt zu ihren Nachbarzellen. Das Chromatin des Zellkerns wird stark verdichtet und zu diesem Zeitpunkt durch aktivierte Endonukleasen zuerst in große Fragmente von etwa 50 bis 300 kbp (Kilobasenpaaren) und anschließend in kleinere Fragmente bestehend aus Multimeren von ungefähr 180 bp internukleosomal gespalten. Die kleine Untereinheit des DNA Fragmentierungsfaktors DFF40 ist eine solche spezifische Nuklease, die nach gängiger Vorstellung inaktiv als Komplex mit ihrem Inhibitor, der anderen Untereinheit des DNA Fragmentierungsfaktors, im Zytosol vorliegt (Liu et al., 1997; Enari et al., 1998; Susin et al., 1999; Sahara et al., 1999; Zamzami und Kroemer, 1999). Die Aktivierung der nukleolytischen Untereinheit erfolgt über die Abspaltung des Inhibitors durch eine Aspartat-spezifische Cystein-Protease, kurz Caspase genannt. Die übrigen Zellorganellen verbleiben zunächst überwiegend intakt.

Die zweite Phase der Apoptose ist gekennzeichnet durch eine Auffaltung der Zellmembran und die Separation zellulärer, insbesondere nukleärer Fragmente. [...]

Am Schluss werden die verbliebenen Zellreste durch Phagozytose von Nachbarzellen oder Makrophagen aufgenommen und endgültig abgebaut. Der entscheidende Unterschied zur Nekrose besteht darin, dass die schrumpfende Zelle und die apoptotischen Körperchen von den Phagozyten an den Membranveränderungen, wie z. B. der Umlagerung von Phosphatidylserin von der Innen- auf die Außenseite der Plasmamembran erkannt und beseitigt werden, bevor die Integrität der Zellmembran endgültig verloren geht. (Savill, 1997 und 1998; Platt et al., 1998; Fadok et al., 1998; Ren und Savill, 1998; Fadok et al., 2000). Dadurch wird eine inflammatorische Reaktion mit einer nachfolgenden Schädigung der Nachbarzellen und eine Aktivierung neutrophiler Granulozyten und Makrophagen vermieden. Die Zellfragmente werden dabei innerhalb von Vesikeln (Phagolysosomen) der phagozytierenden Zelle abgebaut. Um die Phagozytose zu erleichtern, reduzieren apoptotische Zellen ihr Volumen. Sie pumpen Ionen, vor allem K+ Cl- und organische Osmolyte, nach außen und kontrahieren ihr Zytoskelett (Hughes et al., 1997; Bortner und Cidlowski, 1999; Übersicht von Hug, 2000).

Lange Zeit wurde das Ausbleiben einer Entzündungsreaktion als eines der wichtigen Charakteristika des apopotischen Prozesses angesehen. Einige Faktoren wie die Produktion der immunsuppressiven Zytokine Interleukin (IL)-10 und transformierender Wachstumsfaktor-β (transforming growth factor-beta, TGF-β) sprechen auch für diese

[Seite 6]

Theorie (Fadok et al., 1998; Ronchetti et al., 1999).

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen. Seitenidentisch.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[3.] Ad/Fragment 048 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 23:16:08 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Werner 2004

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 48, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 6, 7, Zeilen: 6: 7ff; 7: 1ff.
Je nach Stimulus lassen sich apoptotische Veränderungen bereits nach einigen Minuten oder erst nach Stunden nachweisen. Ob eine Apoptose eingeleitet wird, hängt nicht nur vom Zelltyp ab, sondern auch vom Differenzierungszustand, der Position im Zellzyklus oder der Genaktivierung. Es können sowohl chemische Substanzen wie Glukocorticoide, freie Radikale, Wasserstoffperoxid und Glutamat, wie auch physikalische Schädigungen, bedingt durch UV-Strahlen, Röntgenstrahlen, Gamma- und Beta-Strahlen sowie Hitzeschock, Apoptose einleiten.. Dazu kommen noch sogenannte Todesfaktoren, die Apoptose initiieren können, wie z. B. Fas Ligand (FasL), Tumor Nekrose Faktor (TNF) und der TNF-verwandte Apoptose-induzierende Faktor (TRAIL).

Nach der Bindung dieser Todesfaktoren an ihre entsprechenden Rezeptoren wird die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose ausgelöst. Todesrezeptoren weisen eine C-terminale intrazelluläre Todesdomäne (DD) auf, welche als Protein-Protein-Interaktionsmotiv in verschiedenen Rezeptoren, wie z. B. TNF-R1 oder Fas, vorzufinden ist. Mittels der Todesdomäne werden Adapterproteine, die ebenfalls eine Todesdomäne enthalten, an den Rezeptor rekrutiert. Dazu gehören das Fas-assoziierte Protein mit Todesdomäne (FADD), das TNF-R1-assoziierte Protein mit Todesdomäne (TRADD) sowie das Rezeptor-interagierende Protein (RIP). Einige dieser Adapterproteine, wie z. B. FADD, besitzen zusätzlich eine weitere Portein-Protein-Interaktionsdomäne, die Todeseffektordomäne (DED), über die wiederum die Procaspase-8, die ebenfalls eine Todeseffektordomäne aufweist, rekrutiert und durch Autoprozessierung aktiviert wird. Die aktivierte Caspase-8 initiiert eine proapoptotische Signal-Kaskade durch nachfolgende Prozessierung der Effektor-Caspase-3, welche neben der Spaltung von Strukturproteinen auch die ebenfalls ausführenden Caspasen- 6 und -7 aktivieren kann. Durch zusätzliche Caspase-6-vermittelte Prozessierung der Caspase- 8 wird ein signalverstärkender Rückkopplungskreislauf eingeleitet. Diese Form der durch Caspasen vermittelten Apoptose wird entweder als Typ I-Apoptose oder als extrinsischer Signalweg zur Apoptose bezeichnet (SCAFFIDI et al. 1998). Im Vergleich dazu wird die Typ- II-Apoptose oder auch intrinsischer Signalweg zur Apoptose unter mitochondrialer Beteiligung initiiert. Auch hier wird durch die Oligomerisierung des Rezeptors Caspase-8 aktiviert. Im nächsten Schritt fragmentiert diese das zytosolische Protein BID, dessen carboxyterminales Spaltprodukt nach seiner Translokation zu den Mitochondrien die Freisetzung von Cytochrom C aus der inneren Mitochondrienmembran in das Zytoplasma vermittelt (LUO et al. 1998; LI et al. 1998). Cytochrom C bindet im Komplex mit dATP an Apaf-1 (Apoptotischer Protease-aktivierender Faktor-1), wodurch eine [Konformationsänderung bewirkt wird, so dass nachfolgend durch homophile Interaktionen der CARD-Domänen von Apaf-1 und Procaspase-9 diese aktiviert wird (LI et al. 1998).]


LI H, ZHU H, XU CJ & YUAN J. (1998) : Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell ,94, 491-501

LI P, NIJHAWAN D, BUDIHARDJO I, SRINIVASULA SM, AHMAD M, ALNEMRI ES & WANG X. (1997) : Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell ,91, 479-489

Je nach Stimulus lassen sich apoptotische Veränderungen bereits nach einigen Minuten oder erst nach Stunden nachweisen. Ob eine Apoptose eingeleitet wird, hängt nicht nur vom Zelltyp ab, sondern auch vom Differenzierungszustand, der Position im Zellzyklus oder der Genaktivierung. Es können sowohl chemische Substanzen wie Glukocorticoide, freie Radikale, Wasserstoffperoxid und Glutamat, wie auch physikalische Schädigungen, bedingt durch UV-Strahlen, Röntgenstrahlen, Gamma- und Beta-Strahlen sowie Hitzeschock, Apoptose einleiten. [...] Dazu kommen noch sogenannte Todesfaktoren, die Apoptose initiieren können, wie z. B. Fas Ligand (FasL), Tumor Nekrose Faktor (TNF) und der TNF-verwandte Apoptose-induzierende Faktor (TRAIL).

Nach der Bindung dieser Todesfaktoren an ihre entsprechenden Rezeptoren wird die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose ausgelöst. Todesrezeptoren weisen eine C-terminale intrazelluläre Todesdomäne (DD) auf, welche als Protein-Protein-Interaktionsmotiv in verschiedenen Rezeptoren, wie z. B. TNF-R1 oder Fas, vorzufinden ist. Mittels der Todesdomäne werden Adapterproteine, die ebenfalls eine Todesdomäne enthalten, an den Rezeptor rekrutiert. Dazu gehören das Fas-assoziierte Protein mit Todesdomäne (FADD), das TNF-R1-assoziierte Protein mit Todesdomäne (TRADD) sowie das Rezeptor-interagierende Protein (RIP). Einige dieser Adapterproteine, wie z. B. FADD, besitzen zusätzlich eine weitere Portein-Protein-Interaktionsdomäne, die Todeseffektordomäne (DED), über die wiederum die Procaspase-8, die ebenfalls eine Todeseffektordomäne aufweist, rekrutiert und durch Autoprozessierung aktiviert wird. Die aktivierte Caspase-8 initiiert eine proapoptotische Signal-Kaskade durch nachfolgende Prozessierung der Effektor-Caspase-3, welche neben der Spaltung von Strukturproteinen auch die ebenfalls ausführenden Caspasen-6 und -7 aktivieren kann. Durch zusätzliche Caspase-6-vermittelte Prozessierung der Caspase-8 wird ein signalverstärkender Rückkopplungskreislauf eingeleitet. Diese Form der durch Caspasen vermittelten Apoptose wird entweder als Typ I-Apoptose oder als extrinsischer Signalweg zur Apoptose bezeichnet (Scaffidi et al., 1998). Im Vergleich dazu wird die Typ-

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II-Apoptose oder auch intrinsischer Signalweg zur Apoptose unter mitochondrialer Beteiligung initiiert. Auch hier wird durch die Oligomerisierung des Rezeptors Caspase-8 aktiviert. Im nächsten Schritt fragmentiert diese das zytosolische Protein BID, dessen carboxyterminales Spaltprodukt nach seiner Translokation zu den Mitochondrien die Freisetzung von Cytochrom C aus der inneren Mitochondrienmembran in das Zytoplasma vermittelt (Luo et al., 1998; Li et al., 1998). Cytochrom C bindet im Komplex mit dATP an Apaf-1 (Apoptotischer Protease-aktivierender faktor-1), wodurch eine Konformationsänderung bewirkt wird, so dass nachfolgend durch homophile Interaktionen der CARD-Domänen von Apaf-1 und Procaspase-9 diese aktiviert wird (Li et al., 1997).


Li H., Zhu H., Xu C.J., Yuan J. (1998) Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell 94:491-501

Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Alnemri E.S., Wang X. (1997) Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 91:479-489

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Man beachte, dass Li et al. (1997) zwar im Literaturverzeichnis von Ad angegeben ist, auf diese Publikation in der gesamten Dissertation aber nicht verwiesen wird, was den Schluss nahelegt, dass die Eigenleistung von Ad hier nicht zu einer Verbesserung des Textes beigetragen hat.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[4.] Ad/Fragment 049 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 23:18:01 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Werner 2004

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 49, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 7, Zeilen: 7: 6 ff.; 8:
[Cytochrom C bindet im Komplex mit dATP an Apaf-1 (Apoptotischer Protease-aktivierender Faktor-1), wodurch eine] Konformationsänderung bewirkt wird, so dass nachfolgend durch homophile Interaktionen der CARD-Domänen von Apaf-1 und Procaspase-9 diese aktiviert wird (LI et al. 1998). Caspase-9 fungiert nun als Initiator-Caspase und prozessiert die Effektor-Caspase-3 und nachfolgend Caspase-6 und -7. Die Signalverstärkung innerhalb der Caspase-Kaskade wird bei diesem Apoptosetyp durch Caspase-7-vermittelte Caspase-9-Prozessierung und durch zusätzliche Aktivierung weiterer Caspase-8-Moleküle erreicht. Dieser Signalweg scheint in Zellen eine Rolle zu spielen, die z. B. durch einen geringen Gehalt an Pro-Caspase-8 die Effektorcaspasen nicht in ausreichendem Umfang direkt aktivieren können. Außerdem beinhaltet er die Grundlage für nicht Rezeptor-vermittelte Apoptoseprozesse, die beispielsweise durch Behandlung mit Chemotherapeutika induziert werden (Übersicht in LOS et al. 1999). Auf welche Weise der intrinsische Signalweg zur Apoptose durch derartige Chemotherapeutika ausgelöst wird, ist bisher nicht vollständig verstanden.

Die Hauptbestandteile des Apoptosenetzwerks stellen demnach die Caspasen dar. Diese Enzyme gehören der Familie der Aspartat-spezifischen Cystein-Proteasen an, da sie ihre Substrate nach einem Aspartatrest spalten und sich in dem aktiven Zentrum ein Cystein befindet (TALANIAN et al. 1997). Die Caspasen sind Komponenten der Signalkaskade und werden als Zymogene synthetisiert. Die Primärstruktur der inaktiven Procaspasen besteht aus einer N-terminalen Prodomäne sowie der großen, das aktive Zentrum (p20) und der kleinen (p10) Untereinheit. Die Procaspasen aktivieren sich gegenseitig in einer intrazellulären Caspase-Kaskade mittels Spaltung. Alternativ werden sie über die Wechselwirkung mit Adapterproteinen durch eine Nachbarschafts-induzierte Autoproteolyse aktiviert (THORNBERRY 1997). Durch proteolytische Spaltung werden die große und die kleine Untereinheit von der N-terminalen Prodomäne freigesetzt und setzen sich daraufhin zu einem aktiven Heterotetramer zusammen. Die so gebildete Caspase ist nun aktiv und kann weitere Procaspasen in der Signalkette aktivieren. Die Erkennungssequenzen für die gegenseitige Prozessierung der Caspasen und der Spaltung von Substratproteinen basiert auf einem Motiv von vier Aminosäuren, das jeweils spezifisch für die bestimmte Caspase ist und immer einen Aspartatrest an der vierten Position aufweist (THORNBERRY 1997; TALANIAN et al. 1997). Carboxyterminal dieses Aspartatrestes werden die Substrate dann fragmentiert. Die Funktionsweise der synthetischen Peptid-Inhibitoren (Ac-DEV-CHO oder zVAD-fmk) und der fluorogenen Substrate für die Aktivitätsmessung der Caspasen basiert ebenfalls auf dem Vorhandensein dieser Erkennungssequenzen. Man teilt die an der Apoptose beteiligten Caspasen in zwei Unterfamilien ein. Caspasen mit langen Pro-Domänen, wie z. B. Caspase-8 [und -9, sind meistens in der initialen Aktivierung der apoptotischen Kaskade involviert (Initiatorcaspasen), während Caspasen mit kurzen Prodomänen, wie z. B. Caspase-3, das Apoptoseprogramm zu Ende führen (Effektorcaspasen), indem sie zelluläre Substrate spalten.]

Cytochrom C bindet im Komplex mit dATP an Apaf-1 (Apoptotischer Protease-aktivierender faktor-1), wodurch eine Konformationsänderung bewirkt wird, so dass nachfolgend durch homophile Interaktionen der CARD-Domänen von Apaf-1 und Procaspase-9 diese aktiviert wird (Li et al., 1997). Caspase-9 fungiert nun als Initiator-Caspase und prozessiert die Effektor-Caspase-3 und nachfolgend Caspase-6 und -7. Die Signalverstärkung innerhalb der Caspase-Kaskade wird bei diesem Apoptosetyp durch Caspase-7-vermittelte Caspase-9-Prozessierung und durch zusätzliche Aktivierung weiterer Caspase-8-Moleküle erreicht. Dieser Signalweg scheint in Zellen eine Rolle zu spielen, die z. B. durch einen geringen Gehalt an Pro-Caspase-8 die Effektorcaspasen nicht in ausreichendem Umfang direkt aktivieren können. Außerdem beinhaltet er die Grundlage für nicht Rezeptor-vermittelte Apoptoseprozesse, die beispielsweise durch Behandlung mit Chemotherapeutika induziert werden (Übersicht in Los et al., 1999). Auf welche Weise der intrinsische Signalweg zur Apoptose durch derartige Chemotherapeutika ausgelöst wird, ist bisher nicht vollständig verstanden.

Die Hauptbestandteile des Apoptosenetzwerks stellen demnach die Caspasen dar. Diese Enzyme gehören der Familie der Aspartat-spezifischen Cystein-Proteasen an, da sie ihre Substrate nach einem Aspartatrest spalten und sich in dem aktiven Zentrum ein Cystein befindet (Talanian et al., 1997). Die Caspasen sind Komponenten der Signalkaskade und werden als Zymogene synthetisiert. Die Primärstruktur der inaktiven Procaspasen besteht aus einer N-terminalen Prodomäne sowie der großen, das aktive Zentrum enthaltenen (p20) und der kleinen (p10) Untereinheit. Die Procaspasen aktivieren sich gegenseitig in einer intrazellulären Caspase-Kaskade mittels Spaltung. Alternativ werden sie über die Wechselwirkung mit Adapterproteinen durch eine nachbarschafts-induzierte Autoproteolyse aktiviert (Thornberry N.A., 1997; Nicholson D.W. und Thornberry N.A., 1997). Durch proteolytische Spaltung werden die große und die kleine Untereinheit von der N-terminalen Prodomäne freigesetzt und setzen sich daraufhin zu einem aktiven Heterotetramer zusammen. Die so gebildete Caspase ist nun aktiv und kann weitere Procaspasen in der Signalkette aktivieren. Die Erkennungssequenzen für die gegenseitige Prozessierung der Caspasen und der Spaltung von Substratproteinen basiert auf einem Motiv von vier Aminosäuren, das

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jeweils spezifisch für die bestimmte Caspase ist und immer einen Aspartatrest an der vierten Position aufweist (Talanian et al., 1997; Thornberry et al., 1997). Carboxyterminal dieses Aspartatrestes werden die Substrate dann fragmentiert. Die Funktionsweise der synthetischen Peptid-Inhibitoren (Ac-DEV-CHO oder zVAD-fmk) und der fluorogenen Substrate für die Aktivitätsmessung der Caspasen basiert ebenfalls auf dem Vorhandensein dieser Erkennungssequenzen. Man teilt die an der Apoptose beteiligten Caspasen in zwei Unterfamilien ein. Caspasen mit langen Pro-Domänen, wie z. B. Caspase-8 und -9, sind meistens in der initialen Aktivierung der apoptotischen Kaskade involviert (Initiatorcaspasen), während Caspasen mit kurzen Prodomänen, wie z. B. Caspase-3, das Apoptoseprogramm zu Ende führen (Effektorcaspasen), indem sie zelluläre Substrate spalten.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mit übernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[5.] Ad/Fragment 050 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 23:21:31 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Werner 2004

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 50, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 8, 9, 10, Zeilen: 8: 6 ff.; 9: 23ff, 10: 1 ff.
[Man teilt die an der Apoptose beteiligten Caspasen in zwei Unterfamilien ein. Caspasen mit langen Pro-Domänen, wie z. B. Caspase-8] und -9, sind meistens in der initialen Aktivierung der apoptotischen Kaskade involviert (Initiatorcaspasen), während Caspasen mit kurzen Prodomänen, wie z. B. Caspase-3, das Apoptoseprogramm zu Ende führen (Effektorcaspasen), indem sie zelluläre Substrate spalten. Die Spaltung dieser zellulären Substrate bestimmt das morphologische und biochemische Bild der Apoptose. Zu diesen Substraten gehören viele Proteine, unter anderem Proteine des Zellgerüsts wie Aktin und Plectin.

2.14 Der programmierte Zelltod und seine unterschiedlichen Formen

Der Begriff "programmierter Zelltod" verweist inzwischen auf jede Art von Zelltod, der durch ein intrazelluläres Todesprogramm ungeachtet von seinem Auslöser vermittelt wird. Die Morphologien können entweder Apoptose, Nekrose oder eine Mischung aus beiden Phänotypen sein (SCHWEICHEL & MERKER 1973). Mittlerweile existieren unterschiedliche Bezeichnungen für die verschiedenen Ausprägungen und Morphologien des Zelltods. Es kristallisieren sich jedoch vier Hauptgruppen heraus, in die man die beobachteten Zelltode einordnen kann (LEIST & JAATTELA 2001).

(i) Zunächst die klassische Apoptose mit den schon beschriebenen morphologischen und biochemischen Charakteristika, wie das Schrumpfen des Zytoplasmas, Chromatin- Kondensation, Abschnürung von apoptotischen Körperchen und die Exposition von Phophatidylserin (KERR et al. 1972). Wichtig ist zudem die Aktivierung der Caspasen im Rahmen der apoptotischen Zelltodmaschinerie, deren Inhibition zu einer Blockierung des Zelltods führt.

(ii) Daran schließt sich der Apoptose-ähnliche programmierte Zelltod (apoptosis-like programmed cell death) an. Die Chromatin-Kondensation ist hier weniger dicht als bei der klassischen Apoptose. Ebenfalls werden Phagozytose-erkennende Moleküle auf der Zellmembran gezeigt, bevor sich die apoptotischen Körperchen abschnüren. Andere apoptotische Merkmale unterscheiden sich in ihrer Ausprägung und Kombination von denen der klasssischen Apoptose, wobei nicht immer alle Hauptmerkmale zu beobachten sind. Die meisten beschriebenen Modelle der "Caspase-unabhängigen Apoptose" gehören in diese Klasse (BORNER & MONNEY 1999; KITANAKA & KUCHINO 1999; WOODLE et al. 1997).

Man teilt die an der Apoptose beteiligten Caspasen in zwei Unterfamilien ein. Caspasen mit langen Pro-Domänen, wie z. B. Caspase-8 und -9, sind meistens in der initialen Aktivierung der apoptotischen Kaskade involviert (Initiatorcaspasen), während Caspasen mit kurzen Prodomänen, wie z. B. Caspase-3, das Apoptoseprogramm zu Ende führen (Effektorcaspasen), indem sie zelluläre Substrate spalten. Die Spaltung dieser zellulären Substrate bestimmt das morphologische und biochemische Bild der Apoptose. Zu diesen Substraten gehören viele Proteine, unter anderem Proteine des Zellgerüsts wie Aktin und Plectin.

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1.5 Der programmierte Zelltod und seine unterschiedlichen Formen

Der Begriff "programmierter Zelltod" verweist inzwischen auf jede Art von Zelltod, der durch ein intrazelluläres Todesprogramm ungeachtet von seinem Auslöser vermittelt wird. Die Morphologien können entweder Apoptose, Nekrose oder eine Mischung aus beiden Phänotypen sein (Schweichel und Merker, 1973). Mittlerweile existieren unterschiedliche Bezeichnungen für die verschiedenen Ausprägungen und Morphologien des Zelltods. Es kristallisieren sich jedoch vier Hauptgruppen heraus, in die man die beobachteten Zelltode einordnen kann (Leist und Jäättelä, 2001).

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(i) Zunächst die klassische Apoptose mit den schon beschriebenen morphologischen und biochemischen Charakteristika, wie das Schrumpfen des Zytoplasmas, Chromatin- Kondensation, Abschnürung von apoptotischen Körperchen und die Exposition von Phophatidylserin (Kerr et al., 1972). Wichtig ist zudem die Aktivierung der Caspasen im Rahmen der apoptotischen Zelltodmaschinerie, deren Inhibition zu einer Blockierung des Zelltods führt.

(ii) Daran schließt sich der apoptose-ähnliche programmierte Zelltod (apoptosis-like programmed cell death) an. Die Chromatin-Kondensation ist hier weniger dicht als bei der klassischen Apoptose. Ebenfalls werden Phagozytose-erkennende Moleküle auf der Zellmembran gezeigt, bevor sich die apoptotischen Körperchen abschnüren. Andere apoptotische Merkmale unterscheiden sich in ihrer Ausprägung und Kombination von denen der klasssischen Apoptose, wobei nicht immer alle Hauptmerkmale zu beobachten sind. Die meisten beschriebenen Modelle der "caspase-unabhängigen Apoptose" gehören in diese Klasse (Borner und Monney, 1999; Kitanaka und Kuchino, 1999; Woodle et al., 1997).

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[6.] Ad/Fragment 051 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-07 23:23:48 Hindemith
Ad, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Werner 2004

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 51, Zeilen: 1-14
Quelle: Werner 2004
Seite(n): 10, Zeilen: 15 ff.
(iii) Der Nekrose-ähnliche programmierte Zelltod (necrosis-like programmed cell death) wird dagegen definiert über die fehlende Kondensation des Chromatins in der sterbenden Zelle. Verschiedene apoptotische Merkmale können in einem gewissen Grad noch festgestellt werden. Insgesamt unterscheiden sich die auftretenden Morphologien schon beträchtlich von denen der klassischen Apoptose. So laufen die Signalwege des Nekrose-ähnlichen Zelltods Caspase-unabhängig ab, was diese Form des programmierten Zelltods auch ausmacht. Eine Untergruppe dieser Form des Zelltods wird als abgebrochene Apoptose bezeichnet und meint eine induzierte Apoptose, die in dem Bereich der Caspaseaktivierung inhibiert und über einen alternativen, Caspase-unabhängigen Signalweg beendet wird (NICOTERA et al. 1998; HOLLER et al. 2000).

(iiii) Im Gegensatz zu den angesprochenen Formen des Zelltodes steht die pathologische Form des Zelltodes, die reine Nekrose, welche in der Vergangenheit eher als passive Form des Zelltodes angesehen wurde, für die jedoch mittlerweile ebenfalls ein eigener Signalweg angenommen wird.

(iii) Der nekrose-ähnliche programmierte Zelltod (necrosis-like programmed cell death) wird dagegen definiert über die fehlende Kondensation des Chromatins in der sterbenden Zelle. Verschiedene apoptotische Merkmale können in einem gewissen Grad noch festgestellt werden. Insgesamt unterscheiden sich die auftretenden Morphologien schon beträchtlich von denen der klassischen Apoptose. So laufen die Signalwege des nekrose-ähnlichen Zelltods caspase-unabhängig ab, was diese Form des programmierten Zelltods auch ausmacht. Eine Untergruppe dieser Form des Zelltods wird als abgebrochene Apoptose bezeichnet und meint eine induzierte Apoptose, die in dem Bereich der Caspaseaktivierung inhibiert und über einen alternativen, caspase-unabhängigen Signalweg beendet wird (Nicotera et al., 1999; Mateo et al., 1999; Holler et al., 2000).

(iiii) Im Gegensatz zu den angesprochenen Formen des Zelltos [sic] steht die pathologische Form des Zelltods, die reine Nekrose, welche in der Vergangenheit eher als passive Form des Zelltods angesehen wurde, für die jedoch mittlerweile ebenfalls ein eigener Signalweg angenommen wird.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mitübernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

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