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Quelle:Ctr/Wengenmayer 2009

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Christina Wengenmayer
Titel    Interventions- und Präventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP - Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten
Ort    Berlin
Jahr    2009
Anmerkung    Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Veterinärmedizin an der Freien Universität Berlin
URL    http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000008375/

Literaturverz.   

ja
Fußnoten    ja
Fragmente    11


Fragmente der Quelle:
[1.] Ctr/Fragment 007 02 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 17:58:37 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 7, Zeilen: 2-7, 8-24
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 3, 4, 5, Zeilen: 3: 28 ff.; 4: letzte Zeilen; 5: 1 ff.
Die ischämische Hirnschädigung ist Resultat einer komplexen Abfolge von pathophysiologischen Ereignissen, die sich über Raum und Zeit erstrecken und nur schwer voneinander abzugrenzen sind, da sie sich gegenseitig beeinflussen und voneinander abhängen. Wesentliche Mechanismen dieser biochemischen Kaskade sind Exzitotoxizität (Zellschädigung durch Übererregung), Periinfarkt Depolarisationen, Azidotoxizität, Inflammation, programmierter Zelltod und Nekrose (23.; 24).

[...]

Im Folgenden werden die wichtigsten Vorgänge nach einem ischämischen Schlaganfall kurz erklärt.

Exzitotoxizität: Das Gehirn ist essentiell von Glukose und Sauerstoff abhängig (20% des totalen Sauerstoffverbrauchs), um durch oxidative Phosphorilierung die nötige Energie zu gewinnen (25.; 26.). Bereits kurze Unterbrechungen des Blutkreislaufs und der damit verbundenen Energieversorgung führen im Gehirn zu einem Verlust des notwendigen Membranpotentials in Neuronen und Gliazellen. Die Repolarisation der Zellen bleibt aus, Kalium tritt aus während Natrium einströmt. Es kommt zur Depolarisation der Zellen mit anschließender Aktivierung der spannungsabhängigen Kalziumkanäle; Kalzium strömt in die Zellen, während Aminosäuren ausströmen, insbesondere Glutamat, in den extrazellulären Raum (25.). In der Zelle werden durch Kalzium abhängige Proteasen, Lipasen und DNasen aktiviert (26.). Außerhalb der Zelle führt die Akkumulation von Glutamat im extrazellulären Raum aufgrund seiner exzitatorischer Wirkung zu einem Einstrom von Natrium und Chlor in die Zelle. Als Folge strömt H2O passiv in die Neuronen, weil der Einstrom von Na+- und Cl—-Ionen erheblich größer ist als der Ausstrom von Kalium. Die nachfolgende Entstehung eines zytotoxischen Ödems führt schließlich zum Tod der Zelle, zur Nekrose. Da die Nekrose auf eine Übererregung der Zelle zurückzuführen ist spricht man hier von Exzitotoxizität.


23. Gonzalez, RG, Hirsch JA, Koroshetz WJ, Lev MH und Schäfer P. Acute Ischemic Stroke. Imaging and Intervention. 2006 Springer

24. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci. 1999;22(9):391-397

25. Doyle EP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology. 2008; 55:310-318.

26. Edvinsson L and Krause D. Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2002; Lippincott Williams and Wilkins.

Die ischämische Hirnschädigung ist Resultat einer komplexen Abfolge von pathophysiologischen Ereignissen, die sich über Raum und Zeit erstrecken und nur schwer voneinander abzugrenzen sind, da sie sich zum Teil gegenseitig beeinflussen und voneinander abhängen. Wesentliche Mechanismen dieser Kaskade sind Exzitotoxizität (Zellschädigung durch Übererregung), Peri-Infarkt Depolarisationen, Azidotoxizität, Inflammation, programmierter Zelltod (Apoptose) und Nekrose (Gonzalez et al., 2006).

[Seite 4]

Im Folgenden werden die wichtigsten Vorgänge (Exzitotoxizität, Peri-Infarkt Depolarisation, Azidotoxizität und Inflammation) nach einem ischämischen Schlaganfall kurz erklärt.

[Seite 5]

Exotoxizität: Das Gehirn hat einen sehr hohen Verbrauch von Glukose und Sauerstoff (20% des totalen Sauerstoffverbrauchs), um so die nötige Energie durch oxidative Phosphorilierung zu gewinnen (Doyle et al., 2008, Edvinsson and Krause, 2002). Bereits kurze Unterbrechungen des Blutkreislaufs und damit der Energieversorgung, führen im Gehirn zu einem Verlust des notwendigen Membranpotentials. Aufgrund des Energiemangels kann keine Repolarisierung der Zellen stattfinden; Kalium verlässt die Zelle, während gleichzeitig Natrium einströmt. Es kommt zu einer Depolarisierung der Neuronen und Gliazellen und damit zu einer Aktivierung der spannungsabhängigen Kalziumkanäle; Kalzium strömt weiter in die Zelle ein, bei gleichzeitigem Ausstrom von Aminosäuren, insbesondere Glutamat, in den extrazellulären Raum (Doyle et al., 2008). In der Zelle werden dadurch Kalzium abhängige Proteasen, Lipasen und DNasen aktiviert (Edvinsson and Krause, 2002). Außerhalb der Zelle führt die Akkumulation von Glutamat im extrazellulären Raum aufgrund dessen exzitatorischer Wirkung zu einem Einstrom von Natrium und Chlor in die Zelle (Caplan, 2000). Weiterhin werden durch Glutamat noch mehr spannungsabhängige Kalziumkanäle geöffnet, so dass die durch Kalzium vermittelten, schädlichen Prozesse noch gesteigert werden (Olney, 1969). Da im Austausch weniger Kalium die Zelle verlässt als Kalzium, Natrium und Chlor in die Zelle einströmen, wird, um die Isoosmose aufrecht zu erhalten, Wasser passiv in die Zelle nachströmen. Das so entstehende Zellödem führt schließlich zum Tod der Zelle, zur Nekrose. Da die Nekrose auf eine Übererregung der Zelle zurückgeführt werden kann, spricht man hier von Exzitotoxizität.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[2.] Ctr/Fragment 008 22 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:01:20 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 8, Zeilen: 22-34
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 7, Zeilen: 11 ff.
So wird durch Interleukin-1 nicht nur die Exzitoxizität durch die NMDA-Rezeptoren gesteigert (30.), sondern gleichzeitig die neutrophile Infiltration (30.; 31). Durch den Tumor-Nekrose- Faktor-α (TNFα) wird die Aggregation der neutrophilen Granulozyten stimuliert und der Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (25.). Nach einem Schlaganfall wurden im Serum hohe Konzentrationen von TNFα nachgewiesen, die mit der Größe des Infarkts korrelieren (30.; 32.). Durch die Gabe eines TNFα neutralisierenden Antikörpers konnte die Gehirnschädigung verringert werden (33.; 34). Auch die nach einem Schlaganfall erhöhten Plasmakonzentrationen von Interleukin-6 korrelieren mit der Größe des Infarkts und den neurologischen Schäden (30.; 35.). Andererseits hat Interleukin-6 eine positive Wirkung und aktiviert einen Interleukin-1 Antagonisten (36.).

Dem TGF-β1 konnten bisher nur positive Eigenschaften zugeordnet werden. So wirkt er nach einer Ischämie neuroprotektiv (30.; 37.), reduziert zirkulierende neutrophile Granulozyten (38.) und wirkt protektiv gegen die durch Glutamat vermittelte Exzitoxizität (30.; [39.).]


25. Doyle EP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology. 2008; 55:310-318.

30. Huang J, Upadhyay UM and Tamarogo RJ. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia. Surg. Neurol; 2006; 66:232-245.

31. Yamasaki Y, Matsuo Y, Zagorski J, Matsuura N, Ondodera H, Itoyama Y, Kogure K. New therapeutic possibility of blocking cytokine-induced neutrophil chemoattractant on transient ischemic brain damage in rats. Brain Res. 1997; 759:103-111.

32. Zaremba J, Skrobanski P, Losy J. Tumor necrosis factor-alpha is increased in the cerebrospinal fluid and serum of ischaemic stroke patients and correlates with the volume of evolving brain infarct. Biomed. Pharmacother. 2001; 55:258-263.

33. Nawashiro H, Martin D, Hallenbeck JM. Inhibition of tumor necrosis factor and amelioration of brain infarction in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 1997a; 17: 229- 232.

34. Nawashiro H, Martin D, Hallenbeck JM. Neuroprotective effects of TNF binding protein in focal cerebral ischemia. Brain Res. 1997b; 778:265-271.

35. Tarkowski E, Rosengren L, Blomstrand C, Wikelso C, Jensen C, Ekholm S, Tarkowski A. Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke. Stroke 1995; 26:1393-1398.

36. Schindler R, Mancilla J, Endres S; GhorbaniR, Clarks SC and Dinarello CA. Correlations and interactions in te production of interleukin-6 (IL-6), IL-1 and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells. IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood1990; 75:40-47.

37. McNeill H. Williams C, Guan J, Dragunow M, Lawlor P, Sirimanne E, NikolicsK, Gluckmann P. Neuronal rescue with transforming groth factor-beta 1 after hypoxicischaemic brain injury. Neuroreport 1994; 5: 901-904.

38. Mori E, Del Zoppo GJ, Chambers JD, Copeland BR, Arfors KE. Inhibition of polymorphonuclear leukocyte adherence suppresses no-reflow after focal cerebral ischemia in baboons. Stroke 1992; 23:712-718.

39. Ruocco A, Nicole O; Docagne F, Ali C; Chazalviel L, Momesli S, Yablosnsky F, Roussel S, Mackenzie ET, Vivien D and Boussion A. A transforming growth factorbeta agonist unmasks the neuroprotective role of this endogenous cytokine in excitotoxic and ischemic brain injury. J. Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19:1345- 1353.

So wird durch Interleukin – 1 nicht nur die Exzitotoxizität durch die NMDA –

Rezeptoren gesteigert (Huang et al., 2006), sondern gleichzeitig die neutrophile Infiltration (Huang et al., 2006, Yamasaki et al., 1997).

Durch den Tumor – Nekrose Faktor - α wird die Aggregation der neutrophilen Granulozyten stimuliert und der Zusammenbruch der Blut – Hirn – Schranke (Doyle et al., 2008). Nach einem Schlaganfall konnten hohe Konzentrationen von TNF-α im Serum nachgewiesen werden (Huang et al., 2006), die mit der Größe des Infarkts korrelierten (Zaremba et al., 2001). Durch die Gabe eine TNF-α neutralisierenden Antikörpers konnte die Gehirnschädigung verringert werden (Nawashiro et al., 1997b, Nawashiro et al., 1997a).

Bei Interleukin – 6 konnten nach einem Schlaganfall ebenfalls höhere Plasmakonzentrationen gemessen werden, die mit der Größe des Infarkts und den neurologischen Schäden nach einem Schlaganfall korrelierten (Huang et al., 2006, Tarkowski et al., 1995). Andererseits hat Interleukin – 6 eine positive Wirkung und aktiviert einen Interleukin – 1 Antagonisten (Relton et al., 1996, Schindler et al., 1990).

Dem transforming growth factor TGF-β1 konnten bisher nur positive Eigenschaften zugeordnet werden. So wirkt er nach einer Ischämie neuroprotektiv (Huang et al., 2006, McNeill et al., 1994), reduziert zirkulierende neutrophile Granulozyten (Mori et al., 1992) und wirkt protektiv gegen die Glutamat vermittelte Exzitotoxizität (Huang et al., 2006, Ruocco et al., 1999).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[3.] Ctr/Fragment 009 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:03:57 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1-2, 8-11
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 4, 6, 7, Zeilen: 4: Abbildung; 6: 29 ff.; 7: 30 ff.
Weiterhin kommt es zu einer Freisetzung von freien Radikalen und proteolytischen Enzymen durch die neutrophilen Granulozyten (25.).

[...]

Abschließend kann festgestellt werden, dass inflammationsbedingte Vorgänge wesentlich zur Gehirnschädigung beitragen, obwohl auch positive Effekte nachgewiesen werden können, abhängig von der schon bestehenden Gewebezerstörung und der Stärke der Immunantwort oder direkt über verschiedene neuroprotektive Signalwege (40.; 41. Nawash).

Abbildung 2: Das Konzept der Penumbra

Ctr 09a diss.png


25. Doyle EP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology. 2008; 55:310-318.

40. Nawashiro H, Brenner M, Fukui S, Shima K, Hallenbeck JM. High susceptibility to cerebral ischemia in GFAP-null mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2000; 20:1040- 1044.

41. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q, Zhang R, Davies K, Powers C, Bruggen N, Chopp M. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood brain barrier leakage in the ischemic brain. J Clin Invest. 2000; 106:829-838

Ctr 09a source.png

Abbildung 1: Core zone und Penumbra

[Seite 6]

Zusätzlich kommt es zu einer Freisetzung von freien Radikalen und proteolytischen Enzymen durch die neutrophilen Granulozyten (Doyle et al., 2008).

[Seite 7]

Abschließend kann man sagen, dass inflammationsbedingte Vorgänge wesentlich zur Gehirnschädigung beitragen, es konnten jedoch auch einige positive Effekte nachgewiesen werden, abhängig von der schon bestehenden Gewebezerstörung und der Stärke der Immunantwort oder direkt über verschiedene neuroprotektive Signalwege (Nawashiro et al., 2000, Zhang et al., 2000).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[4.] Ctr/Fragment 015 25 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:06:04 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 15, Zeilen: 25-35
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 12, Zeilen: 7 ff.
Stenman et al. konnten nachweisen, dass ET-B Rezeptoren nach einem Schlaganfall vermehrt auf der betroffenen Seite in glatten Muskelzellen exprimiert werden (112.), wodurch es zu einer verstärkten Kontraktion der Gefäße und zu einer verminderten Durchblutung des versorgenden Hirnareals kommt. Die Ursachen für die Vermehrte Expression der ET-B Rezeptoren kann einerseits die bei einem Schlaganfall entstehende Inflammation (112.; 113.) sein und/oder die Dehnung der Gefäße aufgrund des entstehenden Ödems (114.).

Die Blockade der ETA- oder ETB Rezeptoren führt zu einer Verringerung des neurologischen Schaden nach einem akuten Schlaganfall (115.-117.). Durch die Blockade der Rezeptoren kann der Abfall des cerebralen Blutflusses nach einem Schlaganfall verringert und damit die Reperfusion der ischämischen Gebiete verbessert werden (105.; 117.).


105. Barone FC, Ohlstein EH, Hunter AJ, Campbell CA, Hadingham SH, Parsons AA, Yang Y, Shohami E. Selective antagonism of endothelin-A-receptors improves outcome in both head trauma and focal stroke in rat. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Nov;36(5 Suppl 1):S357-61.

112. Stenman E, Malmsjö M, Uddman E, Gidö G, Wieloch T, Edvinsson L. Cerebral ischemia upregulates vascular endothelin ET(B) receptors in rat. Stroke. 2002 Sep;33(9):2311-6.

113. Leseth KH, Adner M, Berg HK, White LR, Aasly J, Edvinsson L. Cytokines increase endothelin ETB receptor contractile activity in rat cerebral artery. Neuroreport. 1999 Aug 2;10(11):2355-9.

114. Cattaruzza M, Dimigen C, Ehrenreich H, Hecier M. Stretch-induced endothelin B receptor-mediated apaptosis in vascular smooth muscle cell. Faseb J 2000; 14: 991-8.

115. Dawson DA, Sugano H, McCarron RM, Hallenbeck JM, Spatz M. Endothelin receptor antagonist preserves microvascular perfusion and reduces ischemic brain damage following permanent focal ischemia. Neurochem Res. 1999 Dec;24(12):1499-505.

116. Zhang Y, Belayev L, Zaho W, Irving EA, Busto R, Ginsberg MD. A selective endothelin ET (A) receptor antagonist, SB 234551, improves cerebral perfusion following permanent focal cerebral sichemia in rats. Brain Res. 2005; 1045:150-156.

117. Matsuo Y, Mihara S, Ninomiya M, Fujimoto M. Protective effect of endthelin type A receptor antagonist on brain edema and injury after transient middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke 2001; 32: 2143-8.

Stenman et al. konnten nachweisen, dass ETB-Rezeptoren nach einem Schlaganfall vermehrt auf der betroffenen Seite in glatten Muskelzellen exprimiert werden (Stenman et al., 2002), wodurch es zu einer verstärkten Kontraktion der Gefäße und damit auch zu verminderter Durchblutung kommt. Diese vermehrte Expression kann verschiedene Ursachen haben, einerseits kann die bei einem Schlaganfall entstehende Inflammation (Leseth et al., 1999, Stenman et al., 2002) Auslöser sein und/ oder die Dehnung der Gefäße aufgrund des Ödems (Cattaruzza et al., 2000).

Auf jeden Fall wurde in verschiedenen Versuchen gezeigt, dass eine Blockade der ETA- oder der ETB- Rezeptoren zu einer Verringerung der neurologischen Schäden nach einem akuten Schlaganfall führt (Dawson et al., 1999, Zhang et al., 2005, Matsuo et al., 2001). Durch die Blockade der Rezeptoren kann der Abfall des zerebralen Blutflusses nach einem Schlaganfall verringert und damit die Reperfusion der ischämischen Gebiete verbessert werden (Barone et al., 2000, Roux et al., 1995).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[5.] Ctr/Fragment 016 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 19:35:30 Schumann
BauernOpfer, Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Wengenmayer 2009

Typus
BauernOpfer
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 16, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 12-16, Zeilen: 12: 19 ff.; 13: 1 ff.; 14: 10 ff.; 15: 1 ff., 16: 1 ff.
[Durch die kombinierte ETA- und ET-B-Rezeptor Blockade konnten die Schädigungen] des Gehirns nach einem Schlaganfall um 30% reduziert werden (106.). Da der ET-B Rezeptor auch an dem Abbau von ET-1 beteiligt ist, führt eine Blockade dieses Rezeptors auch immer zu einem Anstieg der ET-1 Plasma Konzentration, was eine Erklärung sein könnte warum bei einer Hemmung nur dieses Rezeptors oft die gewünschte Wirkung ausblieb (119., 120).

Da ET-1 in die Schadenskaskade nach Ischämie involviert ist und man durch Blockade dieses Systems das Vorkommen und die Schäden eines Schlaganfalls positiv beeinflussen kann, erscheint es sinnvoll durch Blockierung des ECE die ET-1 Produktion zu verringern, ohne die abbauende Wirkung des ETB-Rezeptors zu beeinflussen (121.). Es steht hierfür ein Medikament mit einer solchen Wirkung zur Verfügung SLV338 (122.).

1.7 Schlaganfall und neutrale Endopeptidase

Die neutrale Endopeptidase (NEP) ist ein membranständiges extrazellulär ausgerichtetes Enzym, das die Ringsturktur der natriuretischen Peptide zerstört und so diese abbaut (123.). Sie gehört ebenso wie das ECE zur Familie M 13 der Metalloendopeptidasen, deren Gemeinsamkeit ist, dass sie als Co-Faktor Zink binden (124.). Damit ist auch die NEP am Abbau von ET-1 beteiligt (125.). Über negative Rückkopplung wird die NEP-Expression durch cGMP gesteigert und somit auch der Abbau natriuretischer Peptide.

Natriuretische Peptide sind eine Gruppe von verschiedenen Peptidhormonen atriales natriuretisches Peptid (ANP), brain natriuretisches Peptid (BNP), dem C-Typ natriuretisches Peptid (CNP), dem dendroaspis natriuretisches Peptid (DNP) und Urodalatin, die große Ähnlichkeit in Struktur und Wirkung aufweisen. Die Ringstruktur aus 17 Aminosäuren ist bei den unterschiedlichen natriuretischen Peptiden zu großen Teilen identisch und wurde als der Teil identifiziert, der für die Rezeptorerkennung und dadurch für die Wirkung verantwortlich ist (123.; 126.; 127). Die Bildung der natriuretischen Peptide erfolgt hauptsächlich in den Kardiomyozyten, bei ANP in denen des Atriums, bei BNP auch in Kardiomyozyten des Ventrikels (127.-129.). Zu einem geringen Teil wird ANP auch in den Nieren, dem Nebennierenmark und dem ZNS synthetisiert (130.; 131.). BNP zusätzlich in kardialen Fibroblasten und obwohl es dort entdeckt wurde nur zu einem sehr geringen Teil im ZNS (131.). Die Freisetzung der natriuretischen Peptide wird hauptsächlich durch eine erhöhte Dehnung des Vorhofes bzw. der linken Kammer ausgelöst (123.; 132), aber auch durch verschiedene Stimuli, z.B. Ischämie und Hypoxie, ET-1, Ang II und Interleukine (133.), gehemmt wird die Freisetzung durch NO und Adrenomedullin (134.). Die Wirkungen, Natriurese, Diurese und Vasodilatation werden über zwei Rezeptoren vermittelt, den natriuretischen Peptid Rezeptor-A (NRP-A) und den natriuretischen Peptid Rezeptor-B (NRP-B). Beide Rezeptoren werden in Niere, Herz, Gehirn, dem Endothel, der Lunge, den Augen, den Nebennieren, der Plazenta und dem Gastrointestinaltrakt exprimiert (123.; 135).


106. Barone FC, White RF, Elliott JD, Feuerstein GZ, Ohlstein EH. The endothelin receptor antagonist SB 217242 reduces cerebral focal ischemic brain injury. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26 Suppl 3:S404-7.

119. Chuquet J, Benchenane K, Toutain J, Mackenzie ET, Roussel S, Touzani O. Selective blockade of endothelin-B receptors exacerbates ischemic brain damage in the rat. Stroke 2002; 33: 3019-25.

120. Patel TR, McCulloch J. Failure of an endothelin antagonist to modify hypoperfusionj after transient global ischaemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16:490-9.

121. Dhaun N, Goddard J, Kohan DE, Pollock DM, Schiffrin EL, Webb DJ. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on. Hypertension 2008; 52:452-9.

122. Dissertation Christina Wengenmayer. Interventions- und Päventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP-Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten. 2009; FU Berlin; Journal-Nr.: 3360

123. Mair J. Review: Biochemistry of B-type natriuretic peptide-where are we now? Cin Chem Lab Med 2008;

124. Devault A, Sales V, Nault C, Beaumont A, Roques B, Crine P, Boileau G.. Exploration of the catalytic site of endopeptidase 24.11 by site-directed mutagenesis. Histidine residues 583 and 587 are essential for catalysis. FEBS Lett. 1988; 231: 54- 8.

125. Abassi ZA, Golomb E, Bridenbaugh R, Keiser HR. Metabosim of endothelin-1 and big endothelin-1 by recombinant neutral endopeptidase EC.3.4.24.11. Br J Pharmacol. 1993; 109: 1024-8.

126. Inagami T, Misono KS, Fukumi H, Maki M, Tanaka I Takayanagi R, Imada T, Grammer RT, Naruse M, Naruse K, Et AL. Structure and physiological actions of rat natriuretic factor. Hypertension 1987; 10:113-7.

127. Suzuki T, Yamazaki T, Yazaki Y. The role of the natriuretic peptides in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2001; 51:489-94.

128. Currie MG, Geller DM, Cole BR, Boylan JG, Yusheng W, Holmberg SW, Needleman P. Bioactive cardiac substances:potent vasorelaxant activity in mammalian atria. Science 1983; 221: 71-3.

129. Hasegawa K, Fujiwara H, Doyama K, Miyamae M, Fujiwara T, Suga S,Mukoyama M, Nakao K, Imura H, Sasayama S. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 88:372-80.

130. Forssmann WG, Richter R, Meyer M. The endocrine heart and natriuretic peptides: histochemistry, cell biology, and functional aspects of the renal urodilatin system. Histochem Cell Biol 1998; 110:335-57.

131. Saper CB, Standaert DG, Currie MG, Schwartz D, Geller DM, Needleman P. Atriopeptin-immunoreactive neurons in the brain: presence in cardiovascular regulatory areas. Science 1985; 227:1047-9.

132. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J 1998; 339:321-8.

133. LaPointe MC. Molecular regulation of the brain natriuretic peptide gene. Peptides 2005; 26:944-56.

134. Sato A, Canny BJ, Autelitano DJ. Adrenomedullin stimulates cAMP accumulation and inhibits atrial natriuretic peptide gene expression in cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun 1997; 230:311-4.

135. Hollister AS, Rodeheffer RJ, White FJ, Potts JR, Imada T, Inagami T. Clearance of atriuretic factor by lung, liver, and kidney in human subjects and the dog. J Clin Invest 1989; 83:623-8.

Durch eine kombinierte ETA- und ETBRezeptor Blockade konnten die Schädigungen des Gehirns nach einem Schlaganfall um 30% reduziert werden (Barone et al., 1995). [...]

Da der ETB-Rezeptor jedoch auch an dem Abbau von Endothelin-1 beteiligt ist, führt eine Blockade dieses Rezeptors auch immer zu einem Anstieg der Endothelin-1 Plasma Konzentration, was eine Erklärung sein könnte, warum bei einer Hemmung nur dieses Rezeptors oft die gewünschte Wirkung ausblieb (Chuquet et al., 2002, Patel and McCulloch, 1996).

Da das Endothelinsystem also offensichtlich eine wichtige Rolle bei den einer Ischämie folgenden Prozessen spielt und man durch eine Blockade dieses Systems das Vorkommen und die Schäden eines Schlaganfalls positiv beeinflussen könnte, muss nach anderen Möglichkeiten gesucht werden, um dieses System zu unterbrechen. Ein neuer, viel versprechender Ansatz könnte die Blockade des Endothelin-converting-enzymes sein, da es so zu einer Verringerung der Endothelin-1 Produktion kommt, ohne die abbauende Wirkung

[Seite 13]

des ETB-Rezeptor zu beeinflussen (Dhaun et al., 2008). Ein Medikament mit einer solchen Wirkung wäre SLV338.

2.3 Die natriuretischen Peptide

Die natriuretischen Peptide sind eine Gruppe von verschiedenen Peptidhormonen, dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), dem brain natriuretischen Peptid (BNP), dem C-Typ natriuretischen Peptid (CNP), dem Dendroaspis natriuretischen Peptid (DNP) und dem Urodilatin, die große Ähnlichkeiten in Struktur und Wirkung aufweisen.

[...]

[...] Die Ringstruktur aus 17 Aminosäuren ist bei den unterschiedlichen natriuretischen Peptiden zu großen Teilen identisch und wurde als der Teil identifiziert, der für die Rezeptorerkennung und dadurch auch für die Wirkung verantwortlich ist (Inagami et al., 1987, Mair, 2008, Suzuki et al., 2001).

[Seite 14]

Die Bildung der natriuretischen Peptide erfolgt hauptsächlich in den Kardiomyozyten, bei ANP in denen des Atriums, bei BNP auch in Kardiomyozyten des Ventrikels (Currie et al., 1983, Suzuki et al., 2001, Hasegawa et al., 1993). Zu einem geringen Anteil wird ANP auch in den Nieren, dem Nebennierenmark und dem ZNS synthetisiert (Forssmann et al., 1998, Saper et al., 1985), BNP auch in kardialen Fibroblasten (Tsuruda et al., 2002) und, obwohl es dort entdeckt wurde, nur zu einem sehr geringen Anteil im ZNS (Saper et al., 1985).

[Seite 15]

Die Freisetzung der natriuretischen Peptide wird hauptsächlich durch eine erhöhte Dehnung des Vorhofes, bzw. der linken Kammer ausgelöst (Mair, 2008, Levin et al., 1998), aber auch durch verschiedene andere Stimuli, z.B. Ischämie und Hypoxie, Endothelin-1, Angiotensin II und Interleukine (LaPointe, 2005). Gehemmt wird die Freisetzung durch NO und Adrenomedullin (Sato et al., 1997).

Die Wirkungen, Natriurese, Diurese und Vasodilatation, der natriuretischen Peptide werden über zwei Rezeptoren vermittelt, den natriuretischen Peptid Rezeptor - A (NRP-A) und den natriuretischen Peptid Rezeptor - B (NRP-B). Beide Rezeptoren sind in einer Vielzahl von Organen zu finden: der Niere, dem Herzen, dem Gehirn, dem Endothel, der Lunge, den Augen, den Nebennieren, der Plazenta und dem Gastrointestinaltrakt (Hollister et al., 1989, Matsukawa et al., 1999, Mair, 2008).

Der Abbau der natriuretischen Peptide erfolgt nicht nur über den NPR-C, sondern auch über die neutrale Endopeptidase (NEP), einem membranständigen, extrazellulär ausgerichtetem Enzym, das die Ringstruktur der natriuretischen Peptide zerstört (Mair, 2008). Sie gehört,

[Seite 16]

ebenso wie das Endothelin-converting enzyme (ECE) zur Familie M13 der Metalloendopeptidasen, deren Gemeinsamkeit ist, dass sie als Co-Faktor Zink binden (Devault et al., 1988). Damit ist auch die NEP am Abbau von Endothelin-1 beteiligt (Abassi et al., 1993). [...] Über negative Rückkopplung wird die NEP-Expression durch cGMP gesteigert und somit auch der Abbau natriuretischer Peptide (Ardaillou et al., 1992).

Anmerkungen

Die Quelle ist genannt in einem von vielen (zumeist übernommenen) Literaturverweisen [122.]. Das lässt jedoch Art und Umfang der Übernahme nicht erkennen.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[6.] Ctr/Fragment 017 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:09:35 Graf Isolan
BauernOpfer, Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Wengenmayer 2009

Typus
BauernOpfer
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 17, Zeilen: 1-26
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 15-17, Zeilen: 15: 11 ff.; 16: 29 ff.; 17: 1 ff.
Es sind transmembranöse Guanylatzyklase-Rezeptoren, die bei Aktivierung die Synthese von cGMP steigern. Die Bindung zwischen Ligand und Rezeptor wird durch eine Dephosphorilierung des Rezeptors wieder gelöst, dies kann durch den Ligand selbst ausgelöst werden oder durch Ang II oder ET-1 provoziert werden, was eine Wirkungsabschwächung der natriuretischen Peptide zur Folge hat (136.). Besonders bei Krankheiten, bei denen diese Substanzen erhöht sind z.B. bei Herzinsuffizienz oder Schlaganfall spielt dieser Vorgang eine wichtige Rolle. Die Wirkung der natriuretischen Peptide ist vielfältig. Sie sind an der Regulierung des Blutdrucks beteiligt und dementsprechend auch an Krankheiten, die mit hohem Blutdruck einhergehen oder durch ihn bedingt sind. Bei Herzinsuffizienz kommt es z.B. durch die erhöhte Wandspannung zu einer deutlich vermehrten Freisetzung der natriuretischen Peptide. BNP ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei dieser Krankheit, da seine Plasma Konzentration mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert (137.; 138.). Hohe BNP Konzentrationen sind Anzeichen für ein Myokardinfarkt, linksventrikuläres Herzversagen und sogar Mortalität (139.). Auch bei Vorgängen, die während oder anschließend an einen Schlaganfall ablaufen spielen natriuretische Peptide eine Rolle, und die BNP Konzentrationen sind nach einem Schlaganfall erhöht (140.). Akdemir zeigte, dass ANP den intrakraniellen Druck nach einer zerebralen Ischämie durch Verringerung des Gehirnödems senken kann (141.). Es stellt wegen seiner zusätzlich vasodilatierenden und diuretischen Wirkung einen möglichen protektiven Wirkstoff dar (141.). In Dahl-Salz sensitiven Ratten konnte durch ANP die Mortalität auf Grund von Schlaganfall verringert werden und der Blutdruckanstieg wird verzögert (142.).

Eine Blockade der NEP führt zu einem Anstieg der natriuretischen Peptide, gleichzeitig wird dadurch aber auch der Abbau von ET-1 vermindert. Durch SLV338 wird nicht nur die NEP gehemmt, sondern auch das ECE, so dass es schon zu einer verminderten Produktion von ET-1 kommt (122).


122. Dissertation Christina Wengenmayer. Interventions- und Päventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP-Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten. 2009; FU Berlin; Journal-Nr.: 3360

136. Tremblay J, Desjardins R, Hum D, Gutkowska J, Hamet P. Biochemistry and physiology of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclases. Mol Cell Biochem. 2002; 230:31-47.

137. Yamada y, Goto J, Yokota M. Brain natriuretic peptide is a sensitive indicator of impaired left-ventricular function in elderly patients with cardiovascular disease. Cardiology 1997; 88:401-7.

138. Cowie MR, Mendez GF. BNP and congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44:293-321.

139. Rubattu S, Sciarretta S, Valenti V, Stanzione R, Volpe M. Natriuretic peptides: an update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases. Am J Hypertens 2008; 21: 733-41.

140. Di Angelantonio E, De Castro S, Toni D, Sachhetti ML, Biraschi F, Prencipe M, Fiorelli M. Determinants of plasma levels of brain natriuretic peptide after acute ischemic stroke or TIA. J Neurol Sci 2007; 260:139-42.

141. Akdemir G. Lür MS, Dujovny M, Misra M. Intraventricular atrial natriuretic peptide for acute intracranial hypertension. Neurol Res 1997; 19:515-20.

142. Lin KF, Chao J, Chao L. Atrial natriuretic peptide gene delivery reduces stroke-induced mortality rate in Dahl salt-sensitive rats. Hypertension 1999; 33:219- 24

Es sind transmembranöse Guanylatcyclase – Rezeptoren, die bei Aktivierung durch Bindung von ANP, BNP und CNP die Synthese von cGMP steigern (Hess et al., 2005, Kolloch and Offers, 2001). [...]

Die Bindung zwischen Ligand und Rezeptor wird durch eine Dephosphorilierung des Rezeptors wieder gelöst, die einerseits durch die Bindung mit natriuretischen Peptiden selbst ausgelöst wird, aber auch durch Angiotensin II oder Endothelin-1 provoziert werden kann, was eine Wirkungsabschwächung der natriuretischen Peptide zur Folge hat (Tremblay et al., 2002). Besonders bei Krankheiten bei denen diese Substanzen erhöht sind, z.B. bei Herzinsuffizienz oder Schlaganfall, spielt dieser Vorgang eine wichtige Rolle.

[Seite 16]

Da die natriuretischen Peptide somit an der Regulierung des Blutdruckes beteiligt sind, ist es verständlich, dass sie auch bei Krankheiten, die mit erhöhtem Blutdruck einhergehen oder durch ihn bedingt sind, eine Rolle spielen. Bei Herzinsuffizienz kommt es z.B. durch die erhöhte Wandspannung zu einer deutlich vermehrten Freisetzung der natriuretischen Peptide. BNP ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei dieser Krankheit (Mair, 2008, Mair et al., 2001), da seine Plasmakonzentration mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert (Yamada et al., 1997, Cowie and Mendez, 2002). Hohe BNP Konzentrationen sind Anzeichen für Myokardinfarkt, linksventrikuläres Herzversagen und

[Seite 17]

sogar Mortalität (Jernberg et al., 2003, Sabatine et al., 2002, Campbell et al., 2005, Rubattu et al., 2008). Doch auch bei Vorgängen die während oder anschließend an einen Schlaganfall ablaufen spielen die natriuretischen Peptide eine Rolle, und die BNP Konzentrationen sind nach einem Schlaganfall erhöht (Di Angelantonio et al., 2007). Akdemir zeigte, dass ANP den intrakranialen Druck nach einer zerebralen Ischämie durch Verringerung des Gehirnödems senken kann (Akdemir et al., 1997) und es wegen seiner zusätzlich vasodilatierenden und diuretischen Wirkung einen möglichen protektiven Wirkstoff darstellt. In Dahl – Salz sensitiven Ratten konnte durch ANP die Mortalität auf Grund von Schlaganfall verringert und der Anstieg des Blutdruckes verzögert werden (Lin et al., 1999).

Eine Blockade der neutralen Endopeptidase führt zu einem Anstieg der natriuretischen Peptide, gleichzeitig wird dadurch aber auch der Abbau von Endothelin vermindert. Durch SLV338 wird jedoch nicht nur die NEP gehemmt, sondern auch das ECE, so dass es schon zu einer verminderten Produktion von Endothelin-1 kommt.

Anmerkungen

Die Quelle ist am Ende des Fragments genannt als eine von vielen (zumeist übernommenen) Literaturverweisen.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[7.] Ctr/Fragment 019 30 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:12:09 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 19, Zeilen: 30-34
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 17, Zeilen: letzter Absatz
Es sind verschiedenen [sic!] Methoden bekannt, um einen Hirninfarkt im Tier zu induzieren(155.; 156.), die alle folgende Bedingungen erfüllen müssen: die Methode muss reproduzierbar sein; d.h. bei gleicher Operation soll der Infarkt eine ähnliche Größe und Lokalisation im Gehirn haben, zwischen den einzelnen Tieren und mit der Situation im Menschen vergleichbar und dabei möglichst schonend für das Tier sein.

155. Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischaemic area. Jpn J Stroke 1986; 8:1-8.

156. Overgaard K, Sereghy T, Boysen G, Pedersen H, Høyer S, Diemer NH. A rat model of reproducible cerebral infarction using thrombotic blood clot emboli. J Cereb Blood Flow Metab. 1992 May;12(3):484-90.

Es sind verschiedene Methoden bekannt, um einen Hirninfarkt im Tier zu induzieren (Kogure et al., 1974, Koizumi et al., 1986, Overgaard et al., 1992, Robinson et al., 1975), die alle folgende Bedingungen erfüllen müssen: die Methode muss reproduzierbar sein, d.h. bei gleicher Operation sollte der Infarkt eine ähnliche Größe haben und im gleichen Hirngebiet liegen, zwischen den einzelnen Tieren und mit der Situation im Menschen vergleichbar und dabei möglichst schonend für das Tier sein.
Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Fortsetzung auf der nächsten Seite.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[8.] Ctr/Fragment 020 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:14:04 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 20, Zeilen: 1-24
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 17, 18, Zeilen: 17: letzte Zeile; 18: 1 ff.
[Nach Berücksichtigung dieser] Faktoren hat sich der intraluminale Verschluss der mittleren Zerebralarterie (intraluminal middle cererbral artery occlusion MCAO) durchgesetzt und ist heute die am häufigsten angewendete Methode bei Untersuchungen zur fokalen zerebralen Ischämie (157.). Die MCAO ist leicht durchführbar, das Gewebe außerhalb des Infarkts wird relativ wenig geschädigt und die Tiere entwickeln ausreichend große, vergleichbare Infarkte mit deutlicher Penumbra, was diese Methode besonders für Wirksamkeitsstudien neuer Substanzen bedeutsam macht (158.). Die MCAO wurde erstmals 1986 von Koizumi et al. beschrieben und ist inzwischen häufig modifiziert und verbessert worden(155.; 159.). Grundprinzip dieser Operationsmethode ist es, durch einen in der A. carotis interna vorgeschobenen monofilen Nylonfaden den Abgang der A. cerebri media zu verschließen, so dass es in deren Versorgungsgebiet zu einer Ischämie kommt. Die Dicke des Fadens, wie weit er vorgeschoben wird, ob eine Reperfusion stattfindet, indem man nach einem definierten Zeitraum den Faden wieder entfernt, wie lange diese Zeitspanne ist oder ob es ein permanenter Verschluss der Arterie ist, sind die Parameter, die die Größe und Lage des Schlaganfalls beeinflussen (160.) und in verschiedenen Studien unterschiedlich gewählt werden. Neben der gewählten Operationsmethode, konnte auch ein Einfluss der Anästhesie (161.; 162.) und des gewählten Rattenstammes (163.) auf die experimentellen Ergebnisse nachgewiesen werden. In den hier vorliegenden Interventionsstudien wurde ein 4-0 monofiler Nylonfaden gewählt, dessen Spitze abgerundet und mit Kunststoff umhüllt und 18 mm weit distal der Bifurcation der A. carotis communis in die A. carotis interna vorgeschoben wurde. Nach 90 min. wurde der Faden herausgezogen und es fand eine Reperfusion des geschädigten Gebiets statt (84.). Durch diese Reperfusion kommt es zu ähnlichen Vorgängen im Rattengehirn, wie sie im Menschen nach einem vorübergehenden Media-Infarkt ablaufen.

84. Groth W, Blume A, Gohlke P, Unger T, Culman J. Chronic pretreatment with candesartan improves recovery from focal cerebral ischemia in rats. J Hypertens 2003; 21: 2175-2182.

155. Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema I: a new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischaemic area. Jpn J Stroke 1986; 8:1-8.

157. Bardutzky J, Shen Q, Henninger N, Bouley J, Duong TQ, Fisher M. Differences in ischemic lesion evolution in different rat strains using diffusion and perfusion imaging. Stroke. 2005 Sep;36(9):2000-5. Epub 2005 Jul 21.

158. Cam E. Occlusion of the Middle Cerebral Artery: A new method of focal cerebral ischaemia in rats. 2004; Pferdeklinik und Veterinär-Anatomisches Institut. Zürich, Vetsuisse-Fakultät Universität Zürich.

159. Takano K, Tatlisumak T, Bergmann AG, Gibson DG 3rd, Fisher M. Reproducibility and reliability of middle cerebral artery occlusion using a siliconecoated suture (Koizumi) in rats. J Neurol Sci. 1997 Dec 9;153(1):8-11.

160. Bouley J, Fisher M, Henninger N. Comparison between coated vs. uncoated suture middle cerebral artery occlusion in the rat as assessed by perfusion/diffusion weighted imaging. Neurosci Lett. 2007 Feb 2;412(3):185-90. Epub 2006 Nov 22

161. Baughman VL, Hoffman WE, Miletich DJ, Albrecht RF, Thomas C.Neurologic outcome in rats following incomplete cerebral ischemia during halothane, isoflurane, or N2O. Anesthesiology. 1988 Aug;69(2):192-8.

162. Soonthon-Brant V, Patel PM, Drummond JC, Cole DJ, Kelly PJ, Watson M. Fentanyl does not increase brain injury after focal cerebral ischemia in rats. Anesth Analg. 1999 Jan;88(1):49-55.

163. Walberer M, Stolz E, Müller C, Friedrich C, Rottger C, Blaes F, Kaps M, Fisher M, Bachmann G, Gerriets T. Experimental stroke: ischaemic lesion volume and oedema formation differ among rat strains (a comparison between Wistar and Sprague-Dawley rats using MRI). Lab Anim. 2006 Jan;40(1):1-8.

Nach Berücksichtigung dieser Faktoren hat sich

[Seite 18]

der intraluminale Verschluss der mittleren Zerebralarterie (intraluminal middle cerebral artery occlusion, MCAO) durchgesetzt und ist heute die am häufigsten angewendete Methode bei Untersuchungen zur fokalen zerebralen Ischämie (Bardutzky et al., 2005). Die MCAO ist leicht durchführbar, das Gewebe außerhalb des Infarkts wird relativ wenig geschädigt und die Tiere entwickeln ausreichend große, vergleichbare Infarkte mit deutlicher Penumbra, was diese Methode besonders für Wirksamkeitsstudien neuer Substanzen bedeutsam macht (Cam, 2004).

Die middle cerebral artery occlusion wurde erstmals 1986 beschrieben (Koizumi et al., 1986) und ist inzwischen häufig modifiziert und verbessert worden (Longa et al., 1989, Takano et al., 1997, Belayev et al., 1995). Grundprinzip dieser Operation ist es, durch einen in der A. carotis interna vorgeschobenen, monofilen Nylonfaden den Abgang der A. cerebri media zu verschließen, so dass es in deren Versorgungsgebiet zu einer Ischämie und damit zu einem Schlaganfall kommt. Die Dicke des Fadens, wie weit er vorgeschoben wird, ob eine Reperfusion stattfindet, indem man nach einer bestimmten Zeit den Faden wieder heraus zieht, wie lange diese Zeitspanne ist oder ob es ein permanenter Verschluss der Arterie ist, dies sind Parameter, die die Größe und Lage des Schlaganfalls beeinflussen (Li et al., 1999, Lipton, 1999, Zhang et al., 2004, Bouley et al., 2007) und in verschiedenen Studien unterschiedlich gewählt werden. Neben den erwähnten verschiedenen Operationsmethoden, konnte auch ein Einfluss der Anästhesie (Baughman et al., 1988, Soonthon-Brant et al., 1999) und des Rattenstammes (Duverger and MacKenzie, 1988, Walberer et al., 2006) auf die experimentellen Ergebnisse nachgewiesen werden..

In der hier vorliegenden Untersuchung wurde ein 4-0 monofiler Nylonfaden gewählt, dessen Spitze mit Kunststoff umhüllt und 18 mm weit distal der Bifurcation der A. carotis communis in die A. carotis interna vorgeschoben wurde. Nach 90 min wurde der Faden heraus gezogen und es fand eine Reperfusion des geschädigten Gebiets statt (Groth et al., 2003, Krikov et al., 2008, Schmerbach et al., 2008). Durch diese Reperfusion kommt es zu ähnlichen Vorgängen in der Ratte wie sie im Menschen nach einem vorübergehenden “Media-Infarkt“ ablaufen (Dai et al., 1999, Groth et al., 2003, Li et al., 2005b).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[9.] Ctr/Fragment 021 27 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:23:45 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 21, Zeilen: 27-35
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 19, Zeilen: 2 ff.
Bei den SHR-SP handelt es sich um einen Inzuchtstamm mit genetisch fixiertem Bluthochdruck und einer Salzsensitivität, die gehäuft zu Schlaganfällen führt (170.; 171). Dieser Stamm wurde aus spontan hypertensiven Ratten in Kyoto ab 1970 von Yomori und Okamoto als SHR-SP-Ratten herausgezüchtet. Hierbei wurde eine selektive Inzucht von SHR-Nachkommen vorgenommen, deren Eltern an einem Schlaganfall verstorben waren (171.). Die SHR wiederum stammen ursprünglich von spontan hypertensiven Wistar Kyoto Ratten ab (172.). Die Ratten entwickeln schrittweise im jungen erwachsenen Alter von 12-15 Wochen eine arterielle Hypertonie, die bis zu 220- 240 mmHg in der 20 Lebenswoche erreichen kann. Daraus resultiert schließlich ein Multisystemendorganschaden mit vaskulärer [und kardialer Hypertrophie, Myokardfibrose, Glomerulosklerose und Schlaganfall, an denen sie versterben (173.).]

170. Nagaoka A, Iwatsuka H, Suzuoki Z, Okamoto K. Genetic predisposition to stroke in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol. 1976 May;230(5):1354-9.

171. Okamoto K, Yamori Y, Nagaoka A. Establishment of the stroke-prone spontaneously hypertensive Rats (SHR). Circ Res 1974; 34/35:143-153.

172. Okamoto K and Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Jpn Circ 1963; 27:282-93.

173. Kashgarian M. Pathology of small blood vessel disease in hypertension. Am J Kidney Dis. 1985 Apr;5(4):A104-10. Review.

Bei den SHR-SP handelt es sich um einen Inzuchtrattenstamm mit genetisch fixiertem Bluthochdruck und einer Salzsensitivität, die gehäuft zu Schlaganfällen führt (Nagaoka et al., 1976, Okamoto et al., 1974, Rothermund et al., 2001). Dieser Stamm wurde aus spontanhypertensiven Ratten in Kyoto ab 1970 von Yamori und Okamoto als SHR-SP-Ratte herausgezüchtet. Hierbei wurde eine selektive Inzucht von SHR- Nachkommen vorgenommen, deren Eltern an einem Schlaganfall verstorben waren (Okamoto et al., 1974). Die SHR wiederum stammen ursprünglich von spontan hypertensiven Wistar Kyoto Ratten ab (Okamoto and Aoki, 1963).

Die Ratten entwickeln im Alter von 12 bis 15 Wochen eine spontane Hypertonie bis zu 240 mmHg und erkranken in den folgenden Monaten an Endorganschäden, insbesondere vaskulärer und kardialer Hypertrophie, Myokardfibrose und Glomerulosklerose, an denen sie versterben (Devlin et al., 1995, Kashgarian, 1985).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Fortsetzung auf der nächsten Seite.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[10.] Ctr/Fragment 022 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:25:38 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 22, Zeilen: 1-15
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 19, Zeilen: 10 ff.
[Daraus resultiert schließlich ein Multisystemendorganschaden mit vaskulärer] und kardialer Hypertrophie, Myokardfibrose, Glomerulosklerose und Schlaganfall, an denen sie versterben (173.). Durch eine Salzdiät mit 4% NaCl und 0,75% Kalium im Futter und 1% NaCl im Trinkwasser wird die Manifestation zerebraler Infarkte auf über 80% forciert (170.; 171.). Histologische Untersuchungen von Gehirnen der SHR-SP zeigten Veränderungen in den zerebralen Gefäßen, die als fibrinoide Nekrose bezeichnet und wahrscheinlich durch eine vermehrte Aktivität von Makrophagen ausgelöst werden (174.; 175.). Die gleichen Veränderungen konnten auch beim Schlaganfall im Menschen nachgewiesen werden (176.). Genauere Untersuchungen zur Pathologie des Schlaganfalls in SHR-SP zeigten, dass es zu einer deutlichen Reduzierung des zerebralen Blutflusses kommt, sogar noch bevor erste neurologische Störungen auftreten (177.). Später kommt es weiterhin zu einer gestörten Permeabilität der Gefäße durch Anschwellen der Perizyten (178), ebenso wie endotheliale Dysfunktion, z.B. einer verminderten Antwort der Gefäße auf vasodilatatorische Substanzen (179.). Durch diese pathogenetische Ähnlichkeit zwischen der Entwicklung eines Schlaganfalls und dessen späterem Verlauf in SHR-SP und Mensch eignet sich dieses Tiermodell gut für Studien zur Schlaganfall Prävention [sic!].

170. Nagaoka A, Iwatsuka H, Suzuoki Z, Okamoto K. Genetic predisposition to stroke in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol. 1976 May;230(5):1354-9.

171. Okamoto K, Yamori Y, Nagaoka A. Establishment of the stroke-prone spontaneously hypertensive Rats (SHR). Circ Res 1974; 34/35:143-153.

173. Kashgarian M. Pathology of small blood vessel disease in hypertension. Am J Kidney Dis. 1985 Apr;5(4):A104-10. Review.

174. Nagaoka A, Shino A, Shibota M, Fujita T, Iwatsuka H. Pathogenesis of cerebral stroke in stroke-prone spontaneously hypertensive rats; importance of renal perfusion pressure [proceedings]. Jpn Heart J. 1979 Sep;20(5):712. No abstract available

175. Ogata J, Fujishima M, Tamaki K, Nakatomi Y, Ishitsuka T, Omae T.Strokeprone spontaneously hypertensive rats as an experimental model of malignant hypertension. A pathological study. Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1982;394(3):185-94.

176. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop GM, Chabriat H, Mas JL, Cabanis EA, Baudrimont M, Maciazek J, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet. 1993 Mar;3(3):256-9.

177. Mies G, Hermann D, Ganten U, Hossmann KA. Hemodynamics and metabolism in stroke-prone spontaneously hypertensive rats before manifestation of brain infarcts. J Cereb Blood Flow Metab. 1999 Nov;19(11):1238-46.

178. Tagami M, Nara Y, Kubota A, Fujino H, Yamori Y. Ultrastructural changes in cerebral pericytes and astrocytes of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Stroke. 1990 Jul;21(7):1064-71

179. Volpe M, Iaccarino G, Vecchione C, Rizzoni D, Russo R, Rubattu S, Condorelli G, Ganten U, Ganten D, Trimarco B, Lindpaintner K. Association and cosegregation of stroke with impaired endothelium-dependent vasorelaxation in stroke prone, spontaneously hypertensive rats. J Clin Invest. 1996 Jul 15;98(2):256- 61.

Die Ratten entwickeln im Alter von 12 bis 15 Wochen eine spontane Hypertonie bis zu 240 mmHg und erkranken in den folgenden Monaten an Endorganschäden, insbesondere vaskulärer und kardialer Hypertrophie, Myokardfibrose und Glomerulosklerose, an denen sie versterben (Devlin et al., 1995, Kashgarian, 1985). Durch eine Salzdiät mit 4% NaCl und 0,75% Kalium im Futter und 1% NaCl im Trinkwasser wird jedoch die Manifestation zerebraler Infarkte auf über 80% deutlich erhöht (Nagaoka et al., 1976, Okamoto et al., 1974, Yamori, 1991).

[...] Histologische Untersuchungen von Gehirnen der SHR-SP zeigten Veränderungen in den zerebralen Gefäßen, die als fibrinoide Nekrose bezeichnet und wahrscheinlich durch eine vermehrte Aktivität von Makrophagen ausgelöst werden (Nagaoka et al., 1979, Ogata et al., 1982, Yamori, 1989). Die gleichen Veränderungen konnten auch beim Schlaganfall im Menschen nachgewiesen werden (Tournier-Lasserve et al., 1993).

Genauere Untersuchungen zur Pathologie des Schlaganfalls in SHR-SP zeigten, dass es zu einer deutlichen Reduzierung des zerebralen Blutflusses kommt, sogar noch bevor erste neurologische Störungen auftreten (Mies et al., 1999). Später kommt es weiterhin zu einer gestörten Permeabilität der Gefäße durch Anschwellen der Perizyten (Tagami et al., 1991, Tagami et al., 1990), ebenso wie endothelialen Dysfunktionen, z.B. einer verminderten Antwort der Gefäße auf vasodilatierende Substanzen (Volpe et al., 1996).

Durch diese pathogenetische Ähnlichkeit zwischen der Entwicklung eines Schlaganfalls und dessen späterem Verlauf in SHR-SP und Mensch eignet sich dieses Tiermodell gut für Studien zur Schlaganfallprävention.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[11.] Ctr/Fragment 060 08 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-10-03 18:35:03 Graf Isolan
Ctr, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Wengenmayer 2009

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 60, Zeilen: 8-22
Quelle: Wengenmayer 2009
Seite(n): 1, Zeilen: 10 ff.
Eine der Hauptursachen des Schlaganfalls und damit auch der Haupteinsatzbereich für neue Medikamente ist der Bluthochdruck (182.).

Ein in die Blutdruckregulation eingreifendes System ist das Endothelin System. Endothelin-1 (ET-1) ist einer der potentesten Vasokonstriktoren und damit auch mitverantwortlich in der Entwicklung des hohen Blutdrucks und Endorganschäden (183.). Ebenfalls an der Regulierung des Blutdrucks beteiligt sind die natriuretischen Peptide: ANP, BNP und CNP. Sie wirken vasodilatativ und damit blutdrucksenkend und hemmen die Endothelinfreisetzung. In verschiedenen Studien wurden für ET-1 negative und für die natriuretischen Peptide positive Effekte bei zerebrovaskulären Erkrankungen nachgewiesen (110.; 111.; 140.-142.).

Da das Endothelin synthetisierende Enzym ECE und die natriuretische Peptide abbauende, neutrale Endopeptidase beide zu den Zink-Metalloproteasen gehören und strukturell eng miteinander verwandt sind, ist es möglich, beide mit einer Substanz zu hemmen und so die Konzentration von Endothelin1 zu senken und die der natriuretischen Peptide zu erhöhen.


110. Giuffrida R, Bellomo M, Polizzi G, Malatino LS. Ischemia-induced changes in the immunoreactivity for endothelin and other vasoactive peptides in the brain of the Mongolian gerbil. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 12:S41-4.

111. Giannopoulos S, Kosmidou M, Hatzitolios AI, Savopoulos CG, Ziakas A, Karamouzis M. Measurements of endothelin-1, C-reactive protein and fibrinogen plasma levels in patients with acute ischemic stroke. Neurol Res. 2008 Sep;30(7):727-30. Epub 2008 May 16.

140. Di Angelantonio E, De Castro S, Toni D, Sachhetti ML, Biraschi F, Prencipe M, Fiorelli M. Determinants of plasma levels of brain natriuretic peptide after acute ischemic stroke or TIA. J Neurol Sci 2007; 260:139-42.

141. Akdemir G. Lür MS, Dujovny M, Misra M. Intraventricular atrial natriuretic peptide for acute intracranial hypertension. Neurol Res 1997; 19:515-20.

142. Lin KF, Chao J, Chao L. Atrial natriuretic peptide gene delivery reduces stroke-induced mortality rate in Dahl salt-sensitive rats. Hypertension 1999; 33:219- 24.

182. Dahlöf B. Prevention of stroke in patients with hypertension. Am J Cardiol. 2007 Aug 6;100(3A):17J-24J. Epub 2007 May 25. Review.

183. Schiffrin EL. Vascular endothelin in hypertension. Vascul Pharmacol. 2005 Jun;43(1):19-29. Review.

Eine der Hauptursachen des Schlaganfalls und damit auch ein Hauptansatzbereich für neue Medikamente ist der Bluthochdruck (Dahlof, 2007, Lewington et al., 2002, MacMahon, 1996). [...] Einer dieser Mechanismen ist das Endothelin System; Endothelin –1 ist einer der potentesten bekannten Vasokonstriktoren und damit auch mitverantwortlich bei der Entstehung pathogenen Bluthochdrucks und dessen Folgen (Schiffrin, 2005).

Ebenfalls an der Regulierung des Blutdruckes beteiligt sind die natriuretischen Peptide: ANP, BNP und CNP. Sie wirken vasodilatativ und damit blutdrucksenkend (Hirata et al., 1992) und hemmen die Endothelin Freisetzung [sic!](Campbell, 2003, Hanehira et al., 1997). In verschiedenen Studien wurde die positive Wirkung natriuretischer Peptide bei zerebrovaskulären Erkrankungen bereits nachgewiesen (Akdemir et al., 1997, Lin et al., 1999). Da das endothelinsynthetisierende Enzym (Endothelin-converting enzyme) und die die natriuretischen Peptide abbauende, neutrale Endopeptidase beide zu den Zink- Metalloproteasen gehören und strukturell eng miteinander verwandt sind, ist es möglich, beide mit einer Substanz zu hemmen und so die Konzentration von Endothelin zu senken und die der natriuretischen Peptide zu erhöhen.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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