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Quelle:Ee/Luecke 2006

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Julia Lücke
Titel    Regeneration Adenovirus–spezifischer T-Zellen nach pädiatrischer Stammzelltransplantation
Ort    Tübingen
Jahr    2006
Anmerkung    Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität Tübingen
URL    https://publikationen.uni-tuebingen.de/xmlui/handle/10900/44868

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    12


Fragmente der Quelle:
[1.] Analyse:Ee/Fragment 006 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-18 23:00:34 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 6, Zeilen: 1-8, 13-16
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 2, Zeilen: 1ff
1.2 Adenoviren, Immunantwort und Transplantation

1.2.1 Biologie der Adenoviren

Adenoviren besitzen ein Ikosaeder-förmiges Kapsid, bestehend aus 3 Hauptproteinen und zahlreichen anderen Proteinen. Das Genom humaner Adenoviren besteht aus 36000 Basenpaaren. Es enthält eine Doppelstrang-DNA mit terminalem Protein, das kovalent an das 5'-Ende gebunden ist und eine kodierte Protease enthält. Beim Menschen gibt es 53 verschiedene Serotypen, die auf der Basis von biochemischen bzw. biophysikalischen Eigenschaften in 6 Untergruppen von A bis F unterteilt sind. [...]

Bei den häufigsten Adenoviren handelt es sich um die Serotypen 1, 2, 5, 7 und 35 [18]. Da Adenoviren ihr Genom zum Zellkern transportieren und dort eine wirkungsvolle Replikation durchführen, sind sie Kandidaten für die Übertragung und Expression therapeutischer Gene [90].


18. Cherry JD (1998) Adenoviruses. In: Feigin R, Cherry JD (eds), Textbook of pediatric infectious diseases, Saunders, Philadelphia, p1666-84

90. Russell WC (2000) Update on Adenovirus and its vectors. J Gen Virol 81: 2573-604

1.2 Adenoviren

1.2.1 Biologie der Adenoviren

Adenoviren besitzen ein ikosaederförmiges Kapsid bestehend aus 3 Hauptproteinen und zahlreichen anderen Proteinen [2,3].

Das Genom humaner Adenoviren besteht aus 36 000 Basenpaaren [3]. Es ist linear, eine Doppelstrang–DNA mit terminalem Protein, das kovalent an das 5’– Ende gebunden ist und eine kodierte Protease enthält. Beim Menschen gibt es 51 verschiedene Serotypen, die in 6 Untergruppen von A bis F unterteilt sind [2]. [...]

Bei den häufigsten Serotypen handelt es sich, Artikeln zu diesem Thema zufolge [6], um die Ziffern 1, 2, 5, 7 und 35. Da Adenoviren ihr Genom zum Nukleus transportieren und dort eine wirkungsvolle Replikation durchführen sind sie Hauptkandidaten für die Expression und Übertragung therapeutischer Gene [43].


2. La Rosa AM, Champlin RE, Mirza M, Gajewski J, Giralt S, Rolston KV, Raad I, Jacobson K, Kontoyiannis D, Elting L, Whimbey E. Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants. Clinical Infectious Diseases.2001 Mar;32:871- 76.

3. Russel WC. Update on Adenovirus and its vectors. Journal of General Virology.2000 Nov;81:2573-2604.

43. Kojaoghlanian T, Flomenberg P, Horwitz MS. The impact of adenovirus infections on the immunocompromised host. Reviews in Medical Virology.2003 May-Jun;13(3):155-171.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[2.] Analyse:Ee/Fragment 006 24 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-18 23:05:01 Hindemith
Ee, Fragment, KomplettPlagiat, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 6, Zeilen: 24-30
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 5, Zeilen: 5ff
1.2.2 Infektionszyklus der Adenoviren

Der Infektionszyklus der Adenoviren ist aufgeteilt in 2 Phasen [90]. Die Phase l (= Frühphase) erstreckt sich über eine Dauer von etwa 6-8 Stunden, beginnend mit der initialen Interaktion des Virus mit dem Rezeptor. Ihre Funktion ist das Eindringen des Virus via Clathrin-vermittelter Endozytose in die Wirtszelle. Es folgt eine direkte Bindung der viralen, hitzesensiblen Pentonbase an die zellulären Integrine unter Anwesenheit von divalenten Kationen.


90. Russell WC (2000) Update on Adenovirus and its vectors. J Gen Virol 81: 2573-604

1.2.3 Der Infektionszyklus der Adenoviren

Der Infektionszyklus der Adenoviren ist aufgeteilt in 2 Phasen [3]:

Die Phase I (= Frühphase) erstreckt sich über eine Dauer von etwa 6-8 Stunden, beginnend mit der initialen Interaktion des Virus mit dem Rezeptor. Ihre Funktion ist das Eindringen des Virus via Clathrin-vermittelter Endozytose in die Wirtszelle. Es folgt eine direkte Bindung der viralen, hitzesensiblen Pentonbase an die zellulären Integrine unter Anwesenheit von divalenten Kationen.


3. Russel WC. Update on Adenovirus and its vectors. Journal of General Virology.2000 Nov;81:2573-2604.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Fortsetzung auf der nächsten Seite.

Sichter
(Hindemith)

[3.] Analyse:Ee/Fragment 007 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-18 23:10:53 Hindemith
Ee, Fragment, KomplettPlagiat, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 7, Zeilen: 1-23
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5: 12ff; 6: 1ff
[Zu weiteren Aufgaben der Phase l gehören der schnelle Transport des Virusgenoms] durch Endosomen in das Zellzytoplasma und mit Hilfe von Dynein und Mikrotubuli durch eine Kernpore zum Nukleus. Dort wird es zur Kernmatrix geschleust. Ebenso fällt die Modulation der Zellfunktionen zur Vereinfachung der Replikation der Virus-DNA mit der darauf folgenden selektiven hocheffizienten Transkription und Translation in diese Phase. Das führt zu einer Ansammlung von Strukturproteinen im Nukleus und zur Reifung des infektiösen Virus. Die Transkription ist ein ebenfalls zweiphasiger Prozess, der sich - von zahlreichen Spaltprozessen begleitet - in eine Früh- und eine Spätphase aufteilt, beziehungsweise vor und nach der Virus-DNA-Replikation stattfindet. Die Replikation erfolgt von beiden DNA-Enden aus und benötigt Sequenzen innerhalb der „Inverted Terminal Repeats“ als Ausgangspunkt. Das führt zur Produktion von Strukturelementen des Virus, zur Kapselbildung und zur Reifung der Viruspartikel im Kern. Die Phase II (= Spätphase) umfasst einen Zeitraum von weiteren 4-6 Stunden, geht also schneller vonstatten als Phase l. Ihre Funktion ist die Freisetzung des Virus.

Interferone sind zelluläre Proteine der Größe 15-35 kDa, die in einer sehr frühen Phase einer Virusinfektion freigesetzt werden und einen gewissen Grad an Zellspezifität aufweisen. Sie werden in zwei Gruppen aufgeteilt, Gruppe l enthält ausschließlich α- und β- Interferone, zu Gruppe II werden γ-Interferone gerechnet. Ihre Aufgabe besteht in der Regulation der Virustranskription, somit sind sie Teil der zellulären Abwehrmechanismen gegen das Virus. Bei einer Adenovirusinfektion erfolgt die Induktion der Interferone über die Interaktion mit den Strukturbestandteilen. Generell sind Adenoviren aber widerstandsfähig gegen Interferone. Da sie selbst mit einer Anzahl von Abwehrmechanismen ausgestattet sind, induzieren sie so einen Interferon-Regulierungsfaktor im späteren Stadium der Infektion, der eine Rolle in der Zytopathogenität spielt.

Zu weiteren Aufgaben der Phase I gehören der schnelle Transport des Virusgenoms durch Endosomen in das Zellzytoplasma und mit Hilfe von Dynein und Mikrotubuli durch eine Kernpore zum Nukleus. Dort wird es zur Kernmatrix geschleust. Ebenso fällt die Modulation der Zellfunktionen zur Vereinfachung der Replikation der Virus-DNA mit der darauf folgenden selektiven hocheffizienten Transkription und Translation in diese Phase. Das führt zu einer Ansammlung von Strukturproteinen im Nukleus und zur Reifung des infektiösen Virus.

Die Transkription ist ein ebenfalls zweiphasiger Prozeß, der sich, jeweils von zahlreichen Spaltprozessen begleitet, in eine Früh- und eine Spätphase aufteilt, beziehungsweise vor und nach der Virus-DNA-Replikation stattfindet.

Die Replikation erfolgt von beiden DNA-Enden aus und benötigt Sequenzen innerhalb der Inverted Terminal Repeats als Ausgangspunkt. Das führt zur Produktion von Strukturelementen des Virus, zur Kapselbildung und zur Reifung der Viruspartikel im Kern.

Die Phase II (= Spätphase) umfaßt einen Zeitraum von weiteren 4-6 Stunden, geht also weitaus schneller vonstatten als Phase I. Ihre Funktion ist das Hervorbringen des Virus.

Interferone sind zelluläre Proteine der Größe 15–35kDa, die in einer sehr frühen Phase einer Virusinfektion freigesetzt werden und einen gewissen Grad an

[Seite 6]

Zellspezifität aufweisen. Sie werden in zwei Gruppen aufgeteilt, Gruppe I enthält ausschließlich α- und β- Interferone, zu Gruppe II werden γ-Interferone gerechnet.

Ihre Aufgabe besteht in der Regulation der Virustranskription, somit sind sie Teil der zellulären Abwehrmechanismen gegen das Virus.

Bei einer Adenovirusinfektion erfolgt die Induktion der Interferone über die Interaktion mit den Strukturbestandteilen. Generell sind Adenoviren aber widerstandsfähig gegen Interferone, da sie selbst mit einer Anzahl von Abwehrmechanismen ausgestattet sind, induzieren sie so einen Interferon– Regulierungsfaktor im späteren Stadium der Infektion, der eine Rolle in der Zytopathogenität spielt.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[4.] Analyse:Ee/Fragment 008 23 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-18 23:24:57 Hindemith
Ee, Fragment, KomplettPlagiat, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 8, Zeilen: 23-26
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 10, Zeilen: 11ff
Neuere Möglichkeiten zur Detektion von Adenoviren sind die „mRNA Reverse-Transkriptions-PCR“ und die „SYBR Green Real-Time-PCR“, mit denen es möglich ist, eine niedrige Frequenz von infektiösem Adenovirus in Flüssigkeiten, Schmutzwasser, Nahrung und Luft schnell und sensitiv, quantitativ nachzuweisen [57, 107].

57. Ko G, Cromeans T, Sobsey M (2003) Detection of infectious adenovirus in cell culture by mRNA reverse transcription-PCR. Appl Environ Microbiol 69: 7377-84

107. Watanabe M, Kohdera U, Kino M, et al (2005) Detection of adenovirus DNA in clinical samples by SYBR green real-time polymerase chain reaction assay. Pediatr Int 47: 286- 91

Neuere Möglichkeiten zur Detektion von Adenovirus sind die mRNA reverse Transkriptions–PCR und die SYBR Green real-time PCR, mit denen es möglich ist, eine niedrige Frequenz von infektiösem Adenovirus in Flüssigkeiten, Schmutzwasser, Nahrung und Luft schnell und sensitiv quantitativ nachzuweisen [51, 55, 57, 60].

51. Ko G, Cromeans T, Sobsey M. Detection of infectious adenovirus in cell culture by mRNA reverse transcription – PCR. Applied and Environmental Microbiology.2003 Dec;69(12):7377-84.

55. Watanabe M, Kohdera U, Kino M, Haruta T, Nukuzuma S, Suga T, Akiyoshi K, Ito M, Suga S, Komada Y. Detection of adenovirus DNA in clinical samples by SYBR Green real-time polymerase chain reaction assay. Pediatr Int.2005 Jun;286-91.

57. Van Tol MJ, Claas EC, Heemskerk B, Veltrop-Duits LA, de Brouwer CS, van Vreeswijk T, Sombroek CC, Kroes AC, Beersma MF, de Klerk EP, Egeler RM, Lankester AC, Schilham MW. Adenovirus infection in children after allogenic stem cell transplantation: diagnosis, treatment and immunity. Bone Marrow Transplant. 2005 Mar;35 Suppl 1:S73-6.

60. Seidemann K, Heim A, Pfister ED, Koditz H, Beilken A, Sander A, Melter M, Sykora KW, Sasse M, Wessel A. Monitoring of adenovirus infection in pediatric transplant recipients by quantitative PCR: report of six cases and review of the literature. Am J Transplant. 2005 Dec;4(12):2102-8.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[5.] Analyse:Ee/Fragment 010 23 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-18 23:31:12 Hindemith
Ee, Fragment, KeineWertung, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 10, Zeilen: 23-29
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 10, Zeilen: 22ff
Cidofovir ist ein nephrotoxisches Monophosphat-nukleotid-Analogon von Cytosin, das die virale DNA-Polymerase inhibiert, nachdem es durch intrazelluläre Phosphorylierung in seine aktive Diphosphatform überführt wird. Einige Studien sprechen sowohl für einen in-vitro Effekt, als auch eine Langzeitsuppression des Virus in-vivo und damit verbunden für eine Besserung der klinischen Symptomatik. Dennoch gibt es widersprüchliche Ergebnisse, und die Substanz ist limitiert durch ihre nephro- und myelotoxischen Nebenwirkungen [54, 64, 72].

54. Hoffman JA, Shah AJ, Ross LA, et al (2001) Adenoviral infections and a prospective trial of cidofovir in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 7: 388-94

64. Legrand F, Berrebi D, Houhou N, et al (2001) Early diagnosis of adenovirus infection and treatment with cidofovir after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 27: 621-6

72. Ljungman P, Ribaud P, Eyrich M, et al (2003) Cidofovir for adenovirus infections after allogenic hematopoietic stem cell transplantation: a survey by the infectious diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 31: 481-6

Cidofovir ist ein nephrotoxisches Monophosphatnucleotid-Analogon von Cytosin, das die virale DNA-Polymerase inhibiert nachdem es durch intrazelluläre Phosphorylierung in seine aktive Diphosphatform überführt wird. Studien über die Effektivität einer Behandlung mit Cidofovir stellen außer einer in vitro–Effizienz zwar eine mögliche Langzeit–Virussuppression und eine Besserung der klinischen Symptome dar, können jedoch nicht eindeutig einen reproduzierbaren Erfolg nachweisen [21, 22, 24, 29].

21. Hoffman JA, Shah AJ, Ross LA, Kapoor N. Adenoviral infections and a prospective trial in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.2001 Jul;7(7):388-94

22. Legrand F, Berrebi D, Houhou N, Freymuth F, Faye A, Duval M, Mougenot JF, Peuchmaur M, Vilmer E. Early diagnosis of adenovirus infection and treatment with cidofovir after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant.2001 Mar;27(6):621-6

24. Ljungman P, Ribaud P, Eyrich M, Matthes-Martin S, Einsele H, Bleakley M, Machaczka M, Bierings M, Bosi A, Gratecos N, Cordonnier C, Infectious Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Cidofovir for adenovirus infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a survey by the Infectious Diseases Working Party of the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant.2003 Mar.31(6):481-6.

29. Bordigoni P, Carret AS, Venard V, Witz F, Le Faou A. Treatment of adenovirus infections in patients undergoing allogeneic hematopoetic stem cell transplantation.Clin Infect Dis.2001 Apr;32:1290-7

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[6.] Analyse:Ee/Fragment 011 14 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 01:49:00 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 11, Zeilen: 10-32
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 12, 13, Zeilen: 12: 17ff; 13: 1ff
Die zelluläre Immunantwort zur Abwehr von Viren erfolgt über CD8 positive, zytotoxische T-Zellen und CD4 positive Helferzellen (Th1-Zellen). Sie benötigen hierzu Haupthistokompatibilitäts (MHC)-Antigene, die membranständige Moleküle darstellen, Antigene binden und auf diesem Weg den T-Lymphozyten präsentieren. Man unterscheidet dabei zwei Klassen von MHC-Antigenen. MHC-Klasse-l-Antigene werden von allen kernhaltigen Zellen exprimiert und bestehen aus einer leichten und einer schweren Kette. Sie binden nur Antigene, die im Innern der Zelle synthetisiert werden (z.B. Virusproteine) und werden von CD8 positiven, zytotoxischen T-Zellen erkannt. Das führt zu einer Freisetzung von Perforin, die Zelle wird lysiert, und die infizierten Zellen werden schon in einem sehr frühen Stadium der Infektion eliminiert, bevor das Virus freigesetzt wurde [18, 90]. Adenoviren können durch das Zurückhalten der MHC-Antigene im endoplasmatischen Retikulum diesen Prozess hemmen. MHC-Klasse-II-Antigene werden von B-Lymphozyten, Phagozyten und Endothelzellen exprimiert. Sie bestehen aus zwei unterschiedlichen Polypeptidketten und präsentieren Antigene, die von außen (durch Phagozytose) aufgenommen und durch CD4 positive T-Zellen erkannt werden. CD4 positive Helferzellen (Th2-Zellen) stimulieren zudem nach Wiedererkennen eines spezifischen Epitops B-Zellen und setzen damit die spezifische, humorale Immunantwort in Gang.

Bei einer akuten Infektion steigt die Zahl der Antigen-spezifischen T-Zellen stark an, nach Bewältigung des Virus sinkt sie wieder. Die Anwesenheit von Antigen-spezifischen T-Zellen ist also ein Indikator für die Präsenz eines bestimmten Virus im Organismus [13, 95]. Anders gesprochen, bedeutet die Abwesenheit einer virusspezifischer Immunität entweder die hypothetische Abwesenheit des Virus oder eine pathologische Situation, in der das Virus anwesend ist, aber nicht kontrolliert werden kann.


13. Butz EA, Bevan MJ (1998) Massive expansion of antigen-specific CD8+ T cells during an acute virus infection. Immunity 8: 167-75

18. Cherry JD (1998) Adenoviruses. In: Feigin R, Cherry JD (eds), Textbook of pediatric infectious diseases, Saunders, Philadelphia, p1666-84

90. Russell WC (2000) Update on Adenovirus and its vectors. J Gen Virol 81: 2573-604

95. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, et al (2002) Age-related decrease in adenovirusspecific T cell response. J Infect Dis 185: 1379-87

Die zelluläre Immunantwort besteht aus der Abwehr des Virus über CD8 positive zytotoxische T-Zellen und CD4 positive Helferzellen.

MHC (Haupthistokompatibilitäts-)-Antigene sind membrangebundene Moleküle, an denen Antigene gebunden und so den T-Lymphozyten präsentiert werden. Man unterscheidet zwei Klassen von MHC-Antigenen, die MHC-Klasse-I- Antigene werden von allen kernhaltigen Zellen exprimiert und bestehen aus einer leichten und einer schweren Kette. Sie binden nur Antigene, die im Innern der Zelle synthetisiert werden (z.B. Virusproteine) und werden von CD8 positiven zytotoxischen T-Zellen erkannt.

Das führt zu einer Freisetzung von Perforin, die Zelle wird lysiert und die infizierten Zellen werden schon in einem sehr frühen Stadium der Infektion eliminiert, in dem das Virus noch nicht freigesetzt wurde [3].

Adenoviridae können durch das Zurückhalten der MHC-Antigene im endoplasmatischen Retikulum diesen Prozeß eindämmen.

[Seite 13]

MHC-Klasse II-Antigene werden von B–Lymphozyten, Phagozyten und Endothelzellen exprimiert. Sie bestehen aus zwei unterschiedlichen Polypeptidketten und präsentieren von außen (durch Phagozytose) aufgenommene Antigene, die durch CD4 positive T-Zellen erkannt werden. CD4 positive Helferzellen sind wichtig im Bezug auf die proliferative Immunantwort, sie stimulieren nach dem Wiedererkennen eines spezifischen Epitopes des körperfremden Antigens B-Zellen um eine massive Proliferation von Oberflächenimmunglobulinen für die humorale Immunantwort in Gang zu setzen.

[...]

Bei einer akuten Infektion steigt die Zahl der antigenspezifischen T-Zellen stark an, nach Bewältigung des Virus sinkt sie wieder. Die Anwesenheit von antigenspezifischen T-Zellen ist also ein Indikator für die Anwesenheit eines bestimmten Virus im Organismus [10]. Die Abwesenheit von virusspezifischer Immunität bedeutet also hypothetisch eine Abwesenheit des Virus oder eine pathologische Situation, in der das Virus anwesend ist aber nicht kontrolliert werden kann.


3. Russel WC. Update on Adenovirus and its vectors. Journal of General Virology.2000 Nov;81:2573-2604.

10. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, Heine G, Lipfert S, Girndt M, Gartner B, Kohler H. Age – related decrease in adenovirus – specific T cell responses. J Infect Dis.2002 May;185:1379-1387.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[7.] Analyse:Ee/Fragment 012 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 01:56:13 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 12, Zeilen: 1-13
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 13, 14, Zeilen: 13: 20ff; 14: 1ff
[Die Adenovirus-spezifische T-Zell] Antwort sinkt im Alter. Nur bei 50 % aller Testpersonen einer Studie von Sester et al. [95] konnten Adenovirus-spezifische T-Zellen über einem bestimmten Limit erfasst werden, und die absoluten Zahlen waren bei jüngeren Testpersonen deutlich höher als bei den älteren. Dabei war der Abfall der T-Zell Antwort Virus-spezifisch und nicht durch den generellen Verlust von Gamma-Interferon produzierenden Zellen bedingt, da die proliferative T-Zell- Antwort gegenüber polyklonalen Stimuli - wie Staphylokokken Enterotoxin B - keine Altersabhängigkeit aufwies. Trotz des Abfalls der Adenovirus-spezifischen Immunantwort, der niedrigeren Gamma-Interferon Sekretion, der Verminderung der proliferativen Antwort und des Immunglobulin-G Titers, traten bei älteren Testpersonen dennoch seltener infektiöse Komplikationen auf. Eine Erklärung dafür könnte sein, dass der Erreger im Laufe des Lebens eliminiert werden kann. Im Gegensatz dazu sind Komplikationen im jugendlichen Alter weitaus häufiger, was durch die höhere Primärinfektionsrate und Viruspersistenz erklärt werden kann.

95. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, et al (2002) Age-related decrease in adenovirusspecific T cell response. J Infect Dis 185: 1379-87

Die Adenovirus-spezifische T-Zellantwort sinkt im Alter. Nur 50% aller Testpersonen in der Studie von Sester et al. [10] hatten Adenovirus-spezifische T-Zellen über dem erfaßbaren Limit, die absolute Zahl der Virus-spezifischen T-Zellen waren bei jüngeren Testpersonen deutlich höher als bei älteren. Der Abfall der T-Zellantwort war Adenovirus-spezifisch und nicht aufgrund eines generellen Verlustes von Interferon-γ-produzierenden Zellen, da die proliferative Antwort der reaktiven T-Zellen gegenüber polyklonalen Stimuli wie z.B. Staphylokokken Enterotoxin B keinen Zusammenhang mit dem Alter aufwies und sich in den Altersgruppen nicht unterschied. Trotz des Abfalls der Adenovirus-spezifischen Immunantwort, der niedrigeren Interferon-γ-Sekretion, der Verminderung der proliferativen Antwort und des Immunglobulin G Titers, traten bei älteren Testpersonen dennoch seltener infektiöse Komplikationen auf. Eine Erklärung dafür könnte sein, daß der Keim im Laufe des Lebens eliminiert

[Seite 14]

werden kann. Im Gegensatz dazu sind Komplikationen im jugendlichen Alter weitaus häufiger, was durch die deutlich höhere Rate an Primärinfektionen erklärt wird [10].


10. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, Heine G, Lipfert S, Girndt M, Gartner B, Kohler H. Age – related decrease in adenovirus – specific T cell responses. J Infect Dis.2002 May;185:1379-1387.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[8.] Analyse:Ee/Fragment 020 09 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 02:01:54 Hindemith
Ee, Fragment, KomplettPlagiat, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 20, Zeilen: 9-31
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 25, Zeilen: 1ff
3.3.1 Prinzip der Durchflusszytometrie

Die Durchflusszytometrie ermöglicht die simultane Darstellung verschiedener Zellepitope in einer Zellsuspension auf Einzelzellebene. Die Suspension wird dazu von dem Messgerät mit Überdruck in eine Messküvette eingeführt, und die Zellen werden stark beschleunigt. Dabei trennen sich Aggregate auf und die Zellen können sequentiell durch einen Laserstrahl geführt werden. Dabei werden Streuungseffekte der Zellen und Fluoreszenzen der verwendeten fluoreszierenden Antikörper gemessen [85, 104]. Faktoren, die auf die Lichtstreuung Einfluss nehmen, sind Zellgröße, Struktur der Zellmembran und intrazelluläre Bestandteile. Das Vorwärtsstreulicht (Forward Light Scatter, FCS) ist ein Maß für die Zellgröße, während das dazu im rechten Winkel gestreute Seitwärtslicht (Side Scatter, SSC) von der intrazellulären Granularität abhängt. Es ergibt sich in der Darstellung Seitwärtsstreulicht gegen Vorwärtsstreulicht für Vollblut eine charakteristische Aufteilung der Zellen, in der Lymphozyten von Monozyten und Granulozyten unterschieden werden können. Zur immunologischen Phänotypisierung werden die Zellen mit monoklonalen Antikörpern inkubiert, an die fluoreszierende Farbstoffe gekoppelt sind. Verwendet man unterschiedlich markierte Antikörper, können mehrere Antigene auf einer Zelle gleichzeitig nachgewiesen werden. Voraussetzung dafür ist jedoch neben einer gemeinsamen Anregbarkeit der Farbstoffe bei einer bestimmten Wellenlänge, dass die Gipfel der einzelnen Emissionsmaxima deutlich unterschiedlich sind und so mit verschiedenen Detektoren getrennt voneinander in bestimmten Kanälen gemessen werden können. Moderne FACS-Geräte besitzen deshalb mehrere Laser mit unterschiedlicher Wellenlänge, sodass sich das Spektrum der gleichzeitig einsetzbaren Farbstoffe deutlich erweitert. Häufig verwendete Farbstoffe sind z. B. Fluoresceinisothiocyanid (FITC) , Phycoerythin (PE), PerCP oder Allophycocyanin (APC).


85. Picker L, Singh M, Zdraveski Z, et al (1995) Direct demonstration of cytokine synthesis heterogeneity among human memory/effector T-cells by flow cytometry. Blood 86: 1408-19

104. Waldrop SL, Pitcher C, Peterson D, et al (1997) Determination of antigen–specific memory/ effector CD4+ T cell frequencies by flow cytometry. J Clin Invest 99: 1739-50

2.2.3 Hintergrund Durchflußzytometrie

Die Durchflußzytometrie ermöglicht die simultane Darstellung verschiedener Zellepitope in einer Zellsuspension auf Einzelzellebene. Die Suspension wird dazu von dem Meßgerät mit Überdruck in eine Meßküvette eingeführt und die Zellen werden stark beschleunigt. Dabei trennen sich Aggregate auf und die Zellen können sequentiell durch einen Laserstrahl geführt werden. Dabei werden Streuungseffekte der Zellen und Fluoreszenzen der verwendeten fluoreszierenden Antikörper gemessen.

Faktoren, die auf die Lichtstreuung Einfluß nehmen, sind Zellgröße, Struktur der Zellmembran und intrazelluläre Bestandteile. Das Vorwärtsstreulicht (forward light scatter, FCS) ist ein Maß für die Zellgröße, während das dazu im rechten Winkel gestreute Seitwärtslicht (side scatter, SSC) von der intrazellulären Granularität abhängt. Es ergibt sich in der Darstellung Seitwärtsstreulicht gegen Vorwärtsstreulicht für Vollblut eine charakteristische Aufteilung der Zellen, in der Lymphozyten von Monozyten und Granulozyten unterschieden werden können.

Zur immunologischen Phänotypisierung werden die Zellen mit monoklonalen Antikörpern inkubiert, an die fluoreszierende Farbstoffe gekoppelt sind. Verwendet man unterschiedlich markierte Antikörper, können mehrere Antigene auf einer Zelle gleichzeitig nachgewiesen werden. Voraussetzung dafür ist jedoch neben einer gemeinsamen Anregbarkeit der Farbstoffe bei einer bestimmten Wellenlänge, daß die Gipfel der einzelnen Emissionsmaxima deutlich unterschiedlich sind und so mit verschiedenen Detektoren getrennt voneinander in bestimmten Kanälen gemessen werden können. Moderne FACS-Geräte besitzen deshalb mehrere Laser mit unterschiedlicher Wellenlänge, so daß sich das Spektrum der gleichzeitig einsetzbaren Farbstoffe deutlich erweitert. Häufig verwendete Farbstoffe sind z.B. Fluorescein– isothiocyanid (FITC), Phycoerythin (PE), PerCP oder Allophycocyanin (APC).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[9.] Analyse:Ee/Fragment 021 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 02:05:58 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 21, Zeilen: 1-12
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 25, 26, Zeilen: 25: letzte Zeile, 26: 1ff
Das für die Messungen dieser Arbeit verwendete Gerät arbeitet mit zwei Lasern, und es können bis zu vier verschiedene Farbstoffe gleichzeitig verwendet werden. Die Fluoreszenzintensität ist ein Maß für die Anzahl der gebundenen Antikörper auf der Zelle, Da die meisten Zellen auch ohne ein Anfärben eine gewisse Autofluoreszenz zeigen, muss immer eine Kontrolle der Zellen gemessen werden, damit festgelegt werden kann, ab welcher Fluoreszenzintensität die Zelle als positiv gilt, d.h. die Fluoreszenz auf den gebundenen Antikörper und den entsprechenden Farbstoff zurückgeführt werden kann. Es gibt unterschiedliche Darstellungsmöglichkeiten der Ergebnisse der Durchflusszytometrie. Zum einen die Dot Plot-Darstellung (siehe Abbildung 1), die in dieser Arbeit gewählt wurde. Dabei entspricht jeder Punkt einer Zelle. Im Density Plot werden die Zellen aufeinander dargestellt und die Farbunterschiede ausgewertet. Außer diesen beiden Darstellungen gibt es noch den Konturplot. Das für die Messungen dieser Arbeit verwendete Gerät arbeitet mit zwei Lasern und es können bis zu vier verschiedene Farbstoffe gleichzeitig verwendet werden.

[Seite 26]

Die Fluoreszenzintensität ist ein Maß für die Anzahl der gebundenen Antikörper auf der Zelle. Da die meisten Zellen auch ohne eine Anfärbung eine gewisse Autofluoreszenz zeigen, muß immer eine Kontrolle der Zellen gemessen werden und damit festgelegt werden kann, ab welcher Fluoreszenzintensität die Zelle als positiv gelten, d.h. die Fluoreszenz auf den gebundenen Antikörper und den entsprechenden Farbstoff zurückgeführt werden kann.

Es gibt unterschiedliche Darstellungsmöglichkeiten der Ergebnisse der Durchflyßzytometrie. Zum einen die Dot Plot-Darstellung wie im unten stehenden Beispiel, den ich in dieser Arbeit gewählt habe, in der jeder Punkt einer Zelle entspricht. Im Density Plot werden die Zellen aufeinander dargestellt und die Farbunterschiede ausgewertet. Außer diesen beiden Darstellungen gibt es noch den Konturplot.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[10.] Analyse:Ee/Fragment 022 20 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 06:37:54 Hindemith
Ee, Fragment, KeineWertung, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 22, Zeilen: 20-25
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 31, 33, Zeilen: 31: 2ff; 33: 3ff
Nachfolgend werden die 3 Proben jeweils mit 100 μl FACS Permeabilizing Reagenz (1:10 verdünnt mit Aqua dest.) bei Raumtemperatur für 10 Minuten inkubiert (als Detergenz zur Permeabilisierung der Zellmembran). Durch diesen Vorgang können die Antikörper zu den intrazellulären Strukturen vordringen ohne die morphologischen Zellcharakteristika zu verändern. Danach werden die Proben 10 Minuten bei 300 g und +20°C zentrifugiert, und der Überstand wird vorsichtig abgeschüttet. Reagenz A (Paraformaldehyd) ist dazu vorgesehen, die Zellen in Suspension zu fixieren, Reagenz B (Saponin) als Detergenz zur Permeabilisierung der Zellmembran. Durch diesen Vorgang können die Antikörper zu den intrazellulären Strukturen vordringen ohne die morphologischen Zellcharakteristika zu verändern.

[Seite 33]

Danach werden die Proben mit Puffer aufgefüllt, 10 Minuten bei 300g und 20°C zentrifugiert und der Überstand wird vorsichtig abgeschüttet.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[11.] Analyse:Ee/Fragment 044 06 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 06:10:07 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 44, Zeilen: 6-24
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 68, 69, Zeilen: 68: 6ff; 69: 4ff
Die Immunität bei einer Virusinfektion hängt maßgeblich von der Aktivität der sogenannten Gedächtnis- oder Effektor-T-Zellen ab, deren funktionelle Heterogenität vor allem in ihrem Sekretionspotenzial von Zytokinen wie Interleukin 2 und Interferon-γ als Th1-Zellen und Interleukin 4 und Interleukin 10 als Th2-Zellen besteht. In den Arbeiten von Sester et al. [95] und Flomenberg et al [39] wird gezeigt, dass sich die Produktion von Th1-Zytokinen gut zum Nachweis spezifischer T-Zellen heranziehen lässt und dass die so gemessenen, virusspezifischen T-Zellen während einer akuten Infektion dramatisch ansteigen und nach erfolgreicher Kontrolle des Virus durch das Immunsystem wieder absinken. Ein fehlender Nachweis bedeutet entweder die Abwesenheit des Virus oder eine schwerwiegende T-Zell- Defizienz.

Die Unterschiede in der Zytokinproduktion sind prinzipiell auf die Anzahl der Zellen zurückzuführen, die in der Lage sind, eine signifikante Menge dieser Zytokine zu produzieren. Auch wird vermutet, dass das Expressionspotenzial jedes einzelnen der Zytokine unabhängig voneinander reguliert und durch bestimmte Stimuli unterschiedlich stark aktiviert wird [85, 104]. Das ursprüngliche Einteilungssystem Th0, Th1 und Th2 reicht folglich nicht ganz aus, um das Spektrum der Komplexität der Zytokinsynthese zu erfassen. Durch die kurze Zeit der in-vitro Inkubation und der Sekretionsinhibition durch Brefeldin A vermindert sich das Risiko, dass T-Zellen oder akzessorische Zytokine die Zytokinantwort der T-Zellen verändern.


39. Flomenberg P, Piaskowski V, Truitt RL, et al (1995) Characterization of human proliferation T cell responses to adenovirus. J Infect Dis 171: 1090-6

85. Picker L, Singh M, Zdraveski Z, et al (1995) Direct demonstration of cytokine synthesis heterogeneity among human memory/effector T-cells by flow cytometry. Blood 86: 1408-19

95. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, et al (2002) Age-related decrease in adenovirusspecific T cell response. J Infect Dis 185: 1379-87

104. Waldrop SL, Pitcher C, Peterson D, et al (1997) Determination of antigen-specific memory/ effector CD4+ T cell frequencies by flow cytometry. J Clin Invest 99: 1739-50

Die Immunität bei einer Virusinfektion hängt maßgeblich von der Aktivität der sogenannten Gedächtnis- oder Effektor-T-Zellen ab, deren funktionelle Heterogenität vor allem in ihrem Sekretionspotenzial von Zytokinen wie Interleukin 2 und Interferon-γ (zusammengefaßt unter dem Begriff TH1) und Interleukin 4 und Interleukin 10 (zusammengefaßt unter dem Begriff TH2) darstellt. In einem Artikel von Sester et al. [10] wird genau diese Aktivierung der spezifischen T-Zellen mit ihrer Produktion von Th1 Zytokinen beschrieben.

Daß die Anzahl der virusspezifischen T-Zellen während einer akuten Infektion dramatisch ansteigt und nach der erfolgreichen Kontrolle des Virus durch das Immunsystem wieder absinkt, belegt derselbe Artikel von Sester et al. [10]. Daraus läßt sich schließen, daß die Anwesenheit von nachweisbaren und meßbaren Adenovirus-spezifischen T-Zellen die Präsenz des Adenovirus beweist. Sollten keine Adenovirus-spezifischen T-Zellen meßbar sein, bedeutet das entweder die Abwesenheit des Virus oder, daß das Virus zwar anwesend aber unkontrollierbar ist, weil das Immunsystem nicht spezifisch reagieren kann.

In einem Artikel von Flomenberg et al. [23] wird ebenfalls dargestellt, daß die Adenovirus-spezifische Proliferation von den ebenfalls in dieser Arbeit gemessenen CD4 positiven T-Zellen vermittelt wird.

[Seite 69]

Die Unterschiede in der Zytokinproduktion sind auf die Anzahl der Zellen zurückzuführen, die in der Lage sind, eine signifikante Menge dieser Zytokine zu produzieren. Auch wird vermutet, daß das Expressionspotenzial jedes einzelnen der Zytokine unabhängig voneinander reguliert [14, 15] und durch bestimmte Stimuli unterschiedlich stark aktiviert wird. Das ursprüngliche Einteilungssystem TH0, TH1, TH2 reicht folglich nicht ganz aus, um das Spektrum der Komplexität der Zytokinsynthese ganz zu erfassen. Durch die kurze Zeit der in vitro-Inkubation und der Sekretionsinhibition durch Brefeldin A vermindert sich das Risiko, daß T-Zellen oder akzessorische Zytokine die Zytokinantwort der T-Zellen verändern.


10. Sester M, Sester U, Alarcon Salvador S, Heine G, Lipfert S, Girndt M, Gartner B, Kohler H. Age – related decrease in adenovirus – specific T cell responses. J Infect Dis.2002 May;185:1379-1387.

14. Waldrop SL, Pitcher C, Peterson D, Maino VC, Picker LJ. Determination of Antigen-specific Memory/ Effector CD4+ T Cell frequencies by flow cytometry. J.Clin.Invest.1997 Apr;99:1739- 1750.

15. Picker L, Singh M, Zdraveski Z, Treer JR, Waldrop SL, Bergstresser Pr, Maino VC. Direct demonstration of cytokine synthesis heterogeneity among human Memory/ Effector T – cells by Flow Cytometry. Blood.1995 Aug;86:1408-1419.

23. Flomenberg P, Piaskowski V, Truitt RL, Casper JT. Characterization of human proliferative T cell responses to adenovirus. J Infect Dis.1995 May;171(5):1090-6

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[12.] Analyse:Ee/Fragment 049 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-09-19 06:16:16 Hindemith
Ee, Fragment, Luecke 2006, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 49, Zeilen: 1-6
Quelle: Luecke 2006
Seite(n): 73, Zeilen: 1-6
6 Zusammenfassung

Die Adenovirusinfektion nach allogener Stammzelltransplantation (HSCT) ist eine schwere Komplikation im Kindesalter mit hoher Morbidität und Mortalität. Für die Bewältigung der Infektion ist die Virus-spezifische T-Zell- Rekonstitution essentiell. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Regeneration Adenovirus (ADV)-spezifischer T-Zellen nach HSCT zu untersuchen.

5 Zusammenfassung

Die Adenovirusinfektion nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) ist eine schwere Komplikation im Kindesalter mit hoher Morbidität und Mortalität. Für die Bewältigung der Infektion ist die Virus-spezifische T-Zellrekonstitution essentiell. Ziel dieser Arbeit ist es deshalb, die Regeneration Adenovirus (ADV) – spezifischer T-Zellen nach SZT zu untersuchen.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

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