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Quelle:Fpb/Roehrl 2004

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Angela Röhrl
Titel    Rolle des humanen Cytomegalievirus bei der Induktion der koronaren Restenose. Proliferations-induzierende Interaktionen des Virus und distinkter viraler Genregionen mit der Zellzyklusregulation humaner koronarer glatter Gefäßmuskelzellen
Ort    München
Jahr    2004
Anmerkung    München, Techn. Univ., Diss., 2004
URL    http://mediatum.ub.tum.de/doc/602594/602594.pdf

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    11


Fragmente der Quelle:
[1.] Fpb/Fragment 001 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:20:18 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 1, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5: 1ff; 6: letzter Abschnitt
1 Einleitung

Trotz der seit 1970 kontinuierlich sinkenden Sterblichkeit an koronarer Herzkrankheit fordern Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland jährlich zahlreiche Todesopfer und gelten mit 180.000 Todesfällen pro Jahr als die häufigste Todesursache [50]. Die koronare Herzkrankheit (KHK) stellt die Manifestation der Arteriosklerose an den Koronararterien dar und tritt mit einer Prävalenz von bis zu 20% der Männer im mittleren Lebensalter auf [47].

Ebenso stellt die In-Stent-Restenose sowohl klinisch als auch volkswirtschaftlich ein überaus relevantes Problem dar [50]. Dadurch steigt zunehmend die Bedeutung einer erfolgreichen Therapiemöglichkeit.

Bei symptomatischer KHK ist die perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) und die Implantation mechanischer Endoprothesen, sogenannter Stents, in vielen Fällen die Therapie der Wahl. Sie zeichnet sich gegenüber operativen Bypass-Verfahren durch die wesentlich geringere Invasivität aus. Sie geht mit einer hohen Primärerfolgsrate und einer niedrigen Komplikationsrate einher. Es besteht allerdings das Risiko einer nach 3-6 Monaten auftretenden Wiederverengung des aufgedehnten Gefäßes [126]. Die Restenose ist das Hauptproblem nach zunächst erfolgreicher PTCA. Die Angaben über deren Häufigkeit schwanken in der Literatur zwischen 20% und 50% innerhalb der ersten 6 Monate nach PTCA [5]. Durch Stentimplantation konnte die Restenoserate, wie die „Benestent“-Studie (Belgium- Netherlands Stent Trial) und „STRESS“-Studie (Stent Restenosis Study) zeigen konnten, zwar signifikant minimiert werden [106], aber auch nach diesen Interventionen traten bei bis zu einem Drittel der Patienten substantielle Lumeneinengungen auf [32, 105].


[5] Blackshear JL, O'Callaghan WG, Callif RM. Medical approaches to prevention of restenosis after coronary angioplasty. J.Am. Coll Cardiol., 17, (1987), 834-848.

[32] Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N.Engl.J.Med. 1994 Aug 25; 331 (8): 496-501.

[47] Herold G. Innere Medizin. 2007.

[50] Hinzpeter B, Klever-Deichert G, Wendland G, Lauterbach K. Die koronare Herzkrankheit und die Sozialversicherung. Herz. 2000 Aug;25(5):515-25. German.

[105] Schwartz SM, deBlois D, O'Brien ER. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis. Circ.Res. 1995 Sep;77(3):445-65.

[106] Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G, Emanuelsson H, Marco J, Legrand V, Materne P, et al. A comparison of balloonexpandable stent implantation with baloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1994 Aug 25;331(8):489-95.

[126] Wilcox JN. Molecular biology: insight into the causes and prevention of restenosis after arterial intervention. Am J Cardiol. 1993 Oct 18;72(13):88E-95E. Review.

1 Einleitung

Trotz der seit 1970 kontinuierlich sinkenden Sterblichkeit an koronarer Herzkrankheit fordern Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland jährlich zahlreiche Todesopfer und gelten mit 180.000 Todesfällen pro Jahr als die Todesursache Nr.1 89. Die koronare Herzkrankheit (KHK) stellt die Manifestation der Arteriosklerose an den Koronararterien dar und tritt mit einer Prävalenz von bis zu 20% der Männer im mittleren Lebensalter auf 87.

Bei symptomatischer KHK ist die perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) und Implantation mechanischer Endoprothesen, sog. Stents, in vielen Fällen die Therapie der Wahl. Sie zeichnet sich gegenüber operativen Bypass-Verfahren durch die wesentlich geringere Invasivität aus. Sie geht mit einer hohen Primärerfolgsrate und einer niedrigen Komplikationsrate einher. Es besteht allerdings das Risiko einer nach 3-6 Monaten auftretenden Wiederverengung des aufgedehnten Gefäßes 217. Die Restenosierung ist das Hauptproblem nach zunächst erfolgreicher PTCA. Die Angaben über deren Häufigkeit schwanken in der Literatur zwischen 20 und 50% innerhalb der ersten 6 Monate nach PTCA. Durch Stentimplantation kann diese Restenoserate wie die „Benestent“-Studie (Belgium- Netherlands Stent Trial) und „STRESS“-Studie (Stent Restenosis Study) zeigen konnten zwar signifikant minimiert werden 175, aber auch nach diesen Interventionen treten bei bis zu einem Drittel der Patienten substantielle Lumeneinengungen auf 62 173.

[Seite 6]

Die In-Stent-Restenoserate stellt sowohl klinisch als auch volkswirtschaftlich ein überaus relevantes Problem dar 89. Dadurch steigt zunehmend die Bedeutung einer erfolgreichen Therapiemöglichkeit.


62. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N.Engl.J.Med. 1994; 331:496-501.

87. Herold G. Innere Medizin. 2000.

89. Hinzpeter B, Klever-Deichert G, Wendland G, Lauterbach K. Die koronare Herzkrankheit und die Sozialversicherung. Herz. 2000; 5:515-525.

173. Schwartz SM, deBlois D, O'Brien ER. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis. Circ.Res. 1995; 77:445-465.

175. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F. A comparison of balloon-expandable stent implantation with baloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N.Engl.J.Med. 1994; 331:489-495.

217. Wilcox JN. Molecular biology: insight into the causes and prevention of restenosis after arterial intervention. Am.J.Cardiol. 1993; 72:88E-95E.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), PlagProf:-), Hindemith

[2.] Fpb/Fragment 002 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:25:16 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 2, Zeilen: 1-12
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5: 22ff; 6: 1ff
Bei diesen sogenannten In-Stent-Restenosen handelt es sich vornehmlich um eine neointimale Hyperplasie als Antwort auf die durch die Intervention entstandene Gefäßverletzung, die durch Migration und Proliferation koronarer glatter Muskelzellen (CASMCs) mit Bildung einer Neointima charakterisiert ist [57, 79].

Der Zellzyklus und dessen Regulation als Grundlage einer Proliferation stellen einen wichtigen Aspekt in der Forschung der Pathogenese und der Therapie der Restenose dar. Ein möglicher Therapieansatz ist eine Hemmung der subintimalen Zellproliferation der CASMCs durch einen Eingriff in den Zellzyklusregulationsmechanismus bzw. der Inhibition von Faktoren, die den Zellzyklus stimulieren.

Die Rolle des Zellzyklus-Inhibitors p107 bei der Induktion der koronaren Restenose ist das Thema dieser Arbeit. Als Schwerpunkt konzentrierten wir uns insbesondere auf die Interaktion mit der Zellzyklusregulation glatter Gefäßmuskelzellen im Maus-Modell.


[57] Kearney M, Pieczek A, Haley L, Losordo DW, Andres V, Schainfeld R, Rosenfield K, Isner JM. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation. 1997 Apr 15;95(8):1998-2002.

[79] Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Wong C, Hong MK, Kovach JA, Leon MB. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation. 1996 Jul 1;94(1):35-43.

Bei diesen sogenannten In-Stent-Restenosen handelt es sich vornehmlich um eine neointimale Hyperplasie als Anwort auf die durch die Intervention entstandene Gefäßverletzung, die durch Proliferation und Migration koronarer glatter Muskelzellen (CASMCs) aus der Media in die Intima charakterisiert ist 99 131.

Der Zellzyklus und dessen Regulation als Grundlage einer Proliferation stellen einen zunehmend interessanten Aspekt in der Forschung der Pathogenese und der Therapie der Restenose dar. Ein möglicher Therapieansatz ist eine Hemmung der subintimalen Zellproliferation der CASMCs durch einen Eingriff in den Zellzyklusregulationsmechanismus bzw. der Inhibition von Faktoren, die den

[Seite 6]

Zellzyklus stimulieren, zusätzlich zur Stentimplantation als mechanischer Komponente der Therapie.

[...]

Die Rolle des humanen Cytomegalievirus bzw. distinkter viraler Genregionen bei der Induktion der koronaren Restenose (CASMCs) ist das Thema dieser Arbeit. Als Schwerpunkt konzentrierten wir uns insbesondere auf deren Interaktion mit der Zellzyklusregulation humaner koronarer glatter Gefäßmuskelzellen.


99. Kearney M, Pieczek A, Haley L, Losordo DW, Andres V, Schainfeld R, et al. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1997; 95:1998-2002.

131. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, Kent KM, Satler LF, Wong C, et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996; 94:35-43.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), PlagProf:-), Hindemith

[3.] Fpb/Fragment 016 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 06:16:16 Klgn
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 16, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 9, 10, Zeilen: 9: 28ff; 10: 1ff
1.5.2 In–Stent-Restenose

Die percutane transluminale Koronarangioplastie mit Stentimplantation hat das effektive Management des ischämischen Syndroms koronarer Gefäßerkrankung und ihrer Symptome deutlich verbessert. Eine verminderte Restenoserate hat zur Verwendung von koronaren Stents bei mehr als 70% der Fälle geführt. Mehr als 800.000 Prozeduren mit weiter steigender Tendenz wurden alleine in den USA im Jahr 1999 durchgeführt [116]. Die stark zunehmende Verwendung von Stents hat jedoch zur Erkenntnis geführt, dass es zu einer Häufung von In-Stent-Restenosen (ISR) kam. In den USA waren es allein im Jahr 1999 150.000 Patienten [102, 103]. Daher tritt die Bedeutung der In-Stent-Restenose und deren Vorbeugung sowie therapeutische Maßnahmen in den Vordergrund der Forschungen der interventionellen Kardiologie. Die ISR unterscheidet sich histologisch von der Restenose nach konventioneller Ballonangioplastie [78, 82]. Während nach der Dilatation durch einen Ballonkatheter das sog. negative Gefäßremodeling den entscheidenden Faktor bei der Restenose spielt, kann durch Implantation eines Stents die Neigung des Gefäßes sich wieder zusammenzuziehen gehemmt werden. Dieser „elastic recoil“ wird durch elastische Fasern verursacht, um das Gefäß an den pulsatilen Blutfluss und die hämodynamischen Veränderungen sowie die Druckveränderungen anzupassen [99]. Durch die Stentimplantation wird eine verminderte Zunahme der neointimalen Wanddicke erzielt. Stenting reduziert somit den sog. elastic recoil und negatives Remodeling, so dass ISR weitgehend aus einer neointimalen Formation resultiert [51, 78, 83]. Bei der In-Stent-Restenose besteht die Neointima hauptsächlich aus proliferierten SMCs aus der Media [42, 57, 59] und extrazellulärer Matrix [117].


[42] Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, Barmeyer J, Muller KM. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):157-63.

[51] Hoffmann R, Mintz GS, Dussaillant GR. Pattern and mechanisms of in-stent restenosis: a serial intravascular ultrasound study. Circulation. 1996 Sep 15;94(6):1247-54.

[57] Kearney M, Pieczek A, Haley L, Losordo DW, Andres V, Schainfeld R, Rosenfield K, Isner JM. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation. 1997 Apr 15;95(8):1998-2002.

[59] Komatsu R, Ueda M, Naruko T, Kojima A, Becker AE. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans: macroscopic, histological and immunohistochemical analysis. Circulation. 1998 Jul 21;98(3):224-33.

[78] Mach F. Toward new therapeuthic strategies against neointimal formation in restenosis. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2000 Jul;20(7):1699-700.

[82] Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, Rhodes J, Fuster V, Fallon JT. Histopathologic comparison of human coronary in-stent and post-balloon angioplasty restenotic tissue. Am.J.Cardiol. 1999 Aug 15;84(4):462-6, A9.

[83] Mudra H, Regar E, Klauss V, Werner F, Henneke KH, Sbarouni E, Theisen K. Serial follow up after optimized ultrasound guided developement of Palmaz- Schatz stents. Circulation. 1997 Jan 21;95(2):363-70.

[99] Rosenbloom J, Abrams WR, Mecham R. Extracellular matrix 4: the elastic fiber. FASEB J. 1993 Oct;7(13):1208-18. Review.

[102] Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 1993 Apr 29;362(6423):801-9. Review.

[103] Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N.Engl.J.Med. 1999 Jan 14;340(2):115-26.

[116] Topol EJ. Coronary -artery stents: gauging, gorging and gouging. N.Engl.J.Med. 1998 Dec 3;339(23):1702-4.

[117] Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis. Curr Opin Lipidol. 1999 Dec;10(6):499-506. Review.

1.2.2 In–Stent-Restenose

Die percutane transluminale Koronarangioplastie mit Stentimplantation hat das effektive Management des ischämischen Syndroms koronarer Gefäßerkrankung und ihrer Symptome deutlich verbessert. Eine reduzierte Rate an Restenose hat zur Verwendung von koronaren Stents bei mehr als 70% der Fälle geführt. Mehr als 800.000 Prozeduren mit weiter steigender Tendenz wurden alleine in den USA im Jahr 1999 durchgeführt 199. Die stark zunehmende Verwendung von Stents hat

[Seite 10]

jedoch zur Erkenntnis geführt, dass bei 10-50% der Fälle eine In-Stent-Restenose (ISR) auftritt. In den USA waren es allein im Jahr 1999 150 000 Patienten 166 165. Daher tritt die Bedeutung der In-Sten-Restenose und deren Vorbeugung sowie therapeutische Maßnahmen in den Vordergrund der Forschungen der interventionellen Kardiologie.

Die ISR unterscheidet sich histologisch von der Restenose nach konventioneller Balonangioplastie 134 121. Während nach der Dilatation durch einen Ballonkatheter das sog. negative Gefäßremodeling den entscheidenden Faktor bei der Restenose spielt, kann durch Implantation eines Stents die Neigung des Gefäßes sich wieder zusammenzuziehen gehemmt werden. Dieser „elastic recoil“ wird durch elastische Fasern verursacht, um das Gefäß an den pulsatilen Blutfluß und die hämodynamischen Veränderungen sowie die Druckveränderungen anzupassen 164. Durch die Stentimplantation wird eine verminderte Zunahme der neointimalen Wanddicke erzielt. Stenting reduziert somit den sog. elastic recoil und negatives Remodelling, so dass ISR weitgehend aus einer neointimalen Formation resultiert 121 135 91. Bei der In-Stent-Restenose besteht die Neointima hauptsächlich aus proliferierten SMCs aus der Media 103 99 73 und extrazellulärer Matrix 206.


73. Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, Barmeyer J, Muller K-M. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol 1999; 35:157-163.

91. Hoffmann R, Mintz GS, Dussaillant RG. Pattern and mechanisms of in-stent restenosis: a serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996; 94:1247- 1254.

99. Kearney M, Pieczek A, Haley L, Losordo DW, Andres V, Schainfeld R, et al. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1997; 95:1998-2002.

103. Komatsu R, Ueda M, Naruko T, Kojima A, Becker AE. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans. Macroscopic, histological and immunohistochemical analysis. Circulation 1998; 98:224-233.

121. Mach F. Toward new therapeuthic strategies against neointimal formation in restenosis. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2000; 20:1699-1700.

134. Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, Rhodes J, Fuster V, Fallon JT. Histopathologic comparison of human coronary in-stent and post-balloon angioplasty restenotic tissue. Am.J.Cardiol. 1999; 84:462-466.

135. Mudra H, Regar E, Klauss V. Serial follow up after optimized ultrasound guided developement of Palmaz-Schatz stents. Circulation 1997; 95:363-370.

164. Rosenbloom J, Abrams WR, Mecham R. Extracellular matrix 4: the elastic fiber. FASEB J. 1993; 7:1208-1218.

165. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-809.

166. Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease [see comments]. N.Engl.J.Med. 1999; 340:115-126.

199. Topol EJ. Coronary -artery stents: gauging, gorging and gouging. N.Engl.J.Med. 1998; 339:1702-1704.

206. Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis. Curr Opin Lipidol 1999; 10:499-506.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle. Auch die fehlerhafte Interpunktion ("die Neigung des Gefäßes sich wieder zusammenzuziehen gehemmt werden") wird mit übernommen.

Sichter
(SleepyHollow02), PlagProf:-), Hindemith

[4.] Fpb/Fragment 017 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 04:30:36 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02, Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 17, Zeilen: 1 ff.
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: Abbildung; 11:1 ff.
17a diss Fpb.png

Abbildung 4:

Immundoppelfärbung mit 1A4 (monoclonaler Anti-SMC a-Actin IgG-Antikörper) und HAM-56 (Anti-Makrophagen IgM Antikörper) einer In-Stent-Restenose: neointimale Hyperlasie 85 Tage nach einer Stent Implantation mit subtotalem Gefäßverschluss. Um den Stent (Pfeilspitzen) finden sich im Bereich zwischen den Pfeilen im Rahmen der chronischen Entzündung Makrophagen (rot) und neutrophile Granulozyten, in der oberflächlichen Schicht der neointimalen Proliferation befinden sich hauptsächlich CASMCs ( türkis) [80].

1.6 Zellproliferation

1.6.1 Extrazelluläre Regulation

Die lokale Stimulation der Zellproliferation ist eine wesentliche Grundlage des Restenoseprozesses.

Sie basiert auf dem Einfluss verschiedener extrazellulärer Wachstumsfaktoren. Die Induktion von c-fos, c-jun und c-myc mRNA erfolgt unmittelbar nach der Intervention und induziert die Bildung der Wachstumsfaktoren [92]. Daher entstand die sog. Onkogenhypothese der Atherogenese.

In Abwesenheit von Wachstumsfaktoren gehen Zellen in die G0-Phase des Zellzyklus über oder sterben durch Apoptose. PDGF ist der potenteste mitogene Faktor für Zellen mesenchymalen Ursprungs. Er wird von aktivierten Plättchen, Makrophagen, SMCs und Endothelzellen synthetisiert und sezerniert. PDGF wird eine wichtige Rolle für die Migration der SMCs in die Intima zugewiesen und gilt als „Kompetenzfaktor“ für den [Eintritt in den Zellzyklus, welcher es den Zellen ermöglicht, aus dem Ruhestadium G0- in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten [30, 87].]


[30] Ferns GA, Raines EW, Sprugel KH, Motani AS, Reidy MA, Ross R. Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science. 1991 Sep 6; 253 (5024): 1129-32.

[80] Mittnacht S, Lees JA, Desai D, Harlow E, Morgan DO, Weinberg RA. Distinct sub-populations of the retinoblastoma protein show a distinct pattern of phosphorylation. EMBO J. 1994 Jan 1;13(1):118-27.

[87] Newby AC, George SJ. Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscle proliferation in vascular pathologies. Cardiovasc Res. 1993 Jul;27(7):1173-83. Review.

[92] Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation. Science. 1989 Nov 3;246(4930):603-8. Review.

17a source Fpb.png

Abb. 1: Immundoppelfärbung mit 1A4 (monoclonaler Anti-SMC a-Actin IgG-Antikörper) und HAM-56 ( Anti-Makrophagen IgM Antikörper) einer In-Stent-Restenose: neointimale Hyperlasie 85 Tage nach einer Stent Implantation mit subtotalem Gefäßverschluß. Um den Stent (Pfeilspitzen) finden sich im Bereich zwischen den Pfeilen im Rahmen der chronischen Entzündung Makrophagen (rot) und eutrophile Granulozyten, in der oberflächlichen Schicht der neointimalen Proliferation befinden sich hauptsächlich CASMCs ( türkis)103.

1.3 Zellproliferation

1.3.1 Extrazelluläre Regulation

Die lokale Stimulation der Zellproliferation ist eine wesentliche Grundlage des Restenoseprozesses.

Sie basiert auf dem Einfluss verschiedener extrazellulärer Wachstumsfaktoren. Die Induktion von c-fos, c-jun und c-myc mRNA erfolgt unmittelbar nach der Intervention und induziert die Bildung der Wachstumsfaktoren 145. Daher entstand die sog. Onkogenhypothese der Atherogenese. In Abwesenheit von Wachstumsfaktoren gehen Zellen in die G0-Phase des Zellzyklus über oder sterben durch Apoptose. PDGF ist der potenteste mitogene Faktor für Zellen mesenchymalen Ursprungs. Er wird von aktivierten Plättchen, Makrophagen, SMCs und Endothelzellen synthetisiert und sezerniert. PDGF 61 wird eine wichtige Rolle für die Migration der SMCs in die Intima zugewiesen 141 und gilt als „Kompetenzfakto „ für den Eintritt in den Zellzyklus, welcher es den Zellen ermöglicht, aus dem Ruhestadium G0- in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten.


61. Ferns GA, Raines EW, Sprugel KH, Motani AS, Reidy MA, Ross R. Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science 1991; 253:1129-1132.

103. Komatsu R, Ueda M, Naruko T, Kojima A, Becker AE. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans. Macroscopic, histological and immunohistochemical analysis. Circulation 1998; 98:224-233.

141. Newby AC, George SJ. Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscle proliferation in vascular pathologies. Cardiovasc.Res. 1993; 27:1173- 1183.

145. Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation. Science 1989; 246:603-608.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), (Hindemith), PlagProf:-)

[5.] Fpb/Fragment 018 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 04:30:31 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02, Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 18, Zeilen: 1 ff.
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 11, 12, Zeilen: 11: 12ff; 12: 1ff
[PDGF wird eine wichtige Rolle für die Migration der SMCs in die Intima zugewiesen und gilt als „Kompetenzfaktor“ für den] Eintritt in den Zellzyklus, welcher es den Zellen ermöglicht, aus dem Ruhestadium G0- in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten [30, 87]. Die so stimulierten Zellen benötigen für die Progression des Zellzyklus eine zweite Gruppe von Wachstumsfaktoren, die Progressionsfaktoren, von denen der Insulin-like Growth Factor Typ 1 (IGF-1), der Epidermal Growth Factor (EGF), der Fibroblast Growth Factor (FGF) und der Transforming Growth Factor β (TGFβ) von Bedeutung sind. TGFβ ist bei der Aktivierung der Matrixproduktion beteiligt [92, 98].

Der Zellzyklus und seine Regulation

18a diss Fpb.png

Abbildung 5:

Schematische Darstellung des Zellzyklus mit ausgewählten Checkpoints zur Kontrolle der korrekten Reihenfolge und Durchführung der Abläufe (gelb), sowie der Rolle und zeitlichen Beteiligung verschiedener Cycline und Cyclinabhängiger Kinasen (grün), modifiziert nach Zettler 2000 [131] und Nigg 1995 [88].


[30] Ferns GA, Raines EW, Sprugel KH, Motani AS, Reidy MA, Ross R. Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science. 1991 Sep 6; 253 (5024): 1129-32.

[87] Newby AC, George SJ. Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscle proliferation in vascular pathologies. Cardiovasc Res. 1993 Jul;27(7):1173-83. Review.

[88] Nigg EA. Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cellcycle. Bioessays. 1995 Jun;17(6):471-80. Review.

[92] Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation. Science. 1989 Nov 3;246(4930):603-8. Review.

[98] Roberts AB, Sporn MB, Assoian RK, Smith JM, Roche NS, Wakefield LM, et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Jun;83(12):4167-71.

[131] Zettler ME, Pierce GN. Cell cycle proteins and atherosclerosis. Herz. 2000 Mar;25(2):100-7. Review.

Er wird von aktivierten Plättchen, Makrophagen, SMCs und Endothelzellen synthetisiert und sezerniert. PDGF 61 wird eine wichtige Rolle für die Migration der SMCs in die Intima zugewiesen 141 und gilt als „Kompetenzfakto „ für den Eintritt in den Zellzyklus, welcher es den Zellen ermöglicht, aus dem Ruhestadium G0- in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten. Die so stimulierten Zellen benötigen für die Progression des Zellzyklus eine zweite Gruppe von Wachstumsfaktoren, die Progressionsfaktoren 145, von denen der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor Typ 1 (insulin like growth factor type 1; IGF-1), EGF, FGF und der Transformierende Wachstumsfaktor (transforming growth factor b;TGFb) von Bedeutung sind. TGFb ist bei der Aktivierung der Matrixproduktion beteiligt 160.

[Seite 12]

Der Zellzyklus und seine Regulation

18a source Fpb.png

Abb. 2: Schematische Darstellung des Zellzyklus mit ausgewählten Checkpoints zur Kontrolle der korrekten Reihenfolge und Durchführung der Abläufe (gelb), sowie der Rolle und zeitlichen Beteiligung verschiedener Cycline und Cyclin-abhängiger Kinasen (grün), modifiziert nach Zettler 2000 229 und Nigg 1995142.


61. Ferns GA, Raines EW, Sprugel KH, Motani AS, Reidy MA, Ross R. Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science 1991; 253:1129-1132.

141. Newby AC, George SJ. Proposed roles for growth factors in mediating smooth muscle proliferation in vascular pathologies. Cardiovasc.Res. 1993; 27:1173- 1183.

142. Nigg EA. Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle. Bioessays 1995; 17:471-480.

145. Pardee AB. G1 events and regulation of cell proliferation. Science 1989; 246:603-608.

160. Roberts AB, Sporn MB, Assoian RK, Smith JM, Roche NS, Wakefield LM, et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1986; 83:4167-4171.

229. Zettler ME, Pierce GN. Cell cycle proteins and atherosclerosis. Herz. 2000; 25:100-107.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), (Hindemith), PlagProf:-)

[6.] Fpb/Fragment 019 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:29:41 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 19, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 11, 12, 13, Zeilen: 11: 21ff; 12: 1ff; 13; 1ff
1.6.2 Intrazelluläre Regulation

Extrazelluläre Faktoren binden an ihre spezifischen Rezeptoren an der Zelloberfläche und können dort eine kaskadenartige Abfolge von Reaktionen innerhalb der Signaltransduktion auslösen, die schließlich zur vermehrten Zellteilung führen kann. Bestandteile dieser Kaskade sind verschiedene Thyrosinkinasen, G-Proteine (z.B. RAS), Effektorproteine und membran-assoziierte und zytoplasmatische Proteinkinasen [77].

Eukaryonter Zellzyklus:

Der Zellzyklus stellt die Grundlage der Zellproliferation dar, und bietet somit einen Angriffspunkt in der Behandlung der In-Stent-Restenose. Die Hemmung der subintimalen Zellproliferation der koronaren glatten Muskelzellen (CASMCs) könnte durch einen Eingriff in den Zellzyklusregulationsmechanismus erfolgen.

Der Zellzyklus besteht aus 4 Phasen: G1, S, G2 und M. Ruhende Zellen befinden sich in der G0-Phase, einem Status mit minimaler mRNA und Proteinsynthese. Eine Zelle kann in diesem Status für viele Jahre verweilen. Sie kann jedoch auf verschiedenste Stimulation durch z.B. Wachstumsfaktoren jederzeit in die G1-Phase des Zellzyklus eintreten. In der G1-(Gap)-Phase bereitet sich die Zelle auf die S-(Synthese)-Phase vor, in der die DNA repliziert wird. Zwischen der S- und der M-Phase liegt die G2-Phase, in der die Zelle u.a. mRNAs und Proteine, die für die Zellteilung benötigt werden, synthetisiert. In der M-(Mitose)-Phase erfolgt die Zellkern- und Zellteilung (Cytokinese). Nach der Mitose können die Zellen einen erneuten Zellzyklus durchlaufen oder in die G0-Phase übergehen.


[77] Löffler G, Petrides PE. Biochemie and Pathobiochemie. 5 ed. 1997.

1.3.2 Intrazelluläre Regulation

Extrazelluläre Faktoren binden an ihre spezifischen Rezeptoren an der Zelloberfläche und können dort eine kaskadenartige Abfolge von Reaktionen innerhalb der Signaltransduktion auslösen, die schließlich zur vermehrten Zellteilung führen kann. Bestandteile dieser Kaskade sind verschiedene Thyrosinkinasen, G-Proteine (z.B. ras), Effektorproteine und membran-assoziierte und zytoplasmatische Proteinkinasen 117.

[Seite 12]

eukaryonter Zellzyklus:

Der Zellzyklus stellt die Grundlage der Zellproliferation dar, und bietet somit einen Angriffspunkt in der Behandlung der In-Stent-Restenose. Die Hemmung der subintimalen Zellproliferation der CASMCs könnte durch einen Eingriff in den Zellzyklusregulationsmechanismus erfolgen.

[Seite 13]

Der Zellzyklus besteht aus 4 Phasen: G1, S, G2 und M. Ruhende Zellen befinden sich in der G0-Phase, einem Status mit minimaler mRNA und Proteinsynthese. Eine Zelle kann in diesem Status für viele Jahre verweilen. Sie kann jedoch auf verschiedenste Stimulation durch z.B. Wachstumsfaktoren jederzeit in die G1-Phase des Zellzyklus eintreten. In der G1-(Gap)-Phase bereitet sich die Zelle auf die S- (Synthese)-Phase vor, in der die DNA repliziert wird. Zwischen der S- und der M-Phase liegt die G2-Phase, in der die Zelle u.a. mRNAs und Proteine, die für die Zellteilung benötigt werden, synthetisiert. In der M-(Mitose)-Phase erfolgt die Zellkern- und Zellteilung (Cytokinese). Nach der Mitose können die Zellen einen erneuten Zellzyklus durchlaufen oder in die G0-Phase übergehen.


117. Löffler G, Petrides PE. Biochemie and Pathobiochemie. 5 ed. 1997.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), PlagProf:-), Hindemith

[7.] Fpb/Fragment 020 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:39:30 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 20, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 13, 14, Zeilen: 3: 11ff; 14: 12ff
1.6.3 Regulation des Zellzyklus

Die Zellzyklusmaschinerie wird durch ein Zellzykluskontrollsystem gesteuert. Dieses Kontrollsystem vermag den Zellzyklus an bestimmten Stellen, den sog. Checkpoints, zu arretieren. Es existieren 2 Checkpoints, einer kurz vor dem Übergang der G1- in die S-Phase und einer kurz vor dem S-G2 Übergang. An diesen Übergängen prüft die Zelle intrazelluläre und extrazelluläre Bedingungen, um gegebenenfalls bei unvollständiger Replikation, fehlerhafter DNA oder mangelhafter Zellumgebung durch bestimmte Mechanismen den Replikationsvorgang zu unterbrechen [120].

Eine Zellzyklusunterbrechung ist also an mehreren Stellen möglich. Zur Therapie der Restenose erscheint eine Intervention in der G1-Phase am günstigsten, da so Signaltransduktionen, die von aktivierten Zellzyklusproteinen ausgehen, frühestmöglich unterbunden werden können.

Die Regulation im Zellzyklus erfolgt durch eine Kaskade von Phosphorylierungen von kritischen Proteinen, die DNA-Replikation, Mitose und Cytokinese initiieren und regulieren können. Diese Phosphorylierungen werden durch Proteinkinasen, den sog. cyclinabhängigen Kinasen (CDKs), katalysiert.

Cycline sind regulatorische Proteine, die einem zyklischen Auf- und Abbau unterliegen. Cycline haben keine enzymatische Aktivität, sondern haben die Aufgabe, die Kinasen zu den von ihnen zu phosphorylierenden Proteinen zu leiten. Es sind mindestens 12 verschiedene Cycline bekannt, die jeweils an bestimmten Stellen im Zellzyklus exprimiert werden und mit ihren CDKs einen aktiven Cyclin-CDK-Komplex bilden [88].


[88] Nigg EA. Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cellcycle. Bioessays. 1995 Jun;17(6):471-80. Review.

[120] Ward MR, Pasterkamp G, Yeung AC, Borst C. Arterial remodeling. Mechanisms and clinical implications. Circulation. 2000 Sep 5;102(10):1186-91. Review.

Regulation des Zellzyklus:

Die Zellzyklusmaschinerie wird durch ein Zellzykluskontrollsystem gesteuert. Dieses Kontrollsystem vermag den Zellzyklus an bestimmten Stellen, den sog. Checkpoints, zu arretieren. Es existieren 2 Checkpoints, einer kurz vor dem Übergang der G1- in die S-Phase und einer kurz vor dem S-G2 Übergang. An diesen Übergängen prüft die Zelle intrazelluläre und extrazelluläre Bedingungen, um gegebenenfalls bei unvollständiger Replikation, fehlerhafter DNA oder mangelhafter Zellumgebung durch bestimmte Mechanismen den Replikationsvorgang zu unterbrechen 117.

Eine Zellzyklusunterbrechung ist also an mehreren Stellen möglich. Zur Therapie der Restenose erscheint eine Intervention in der G1-Phase am günstigsten, da so Signaltransduktionen, die von aktivierten Zellzyklusproteinen ausgehen, frühestmöglich unterbunden werden können.

Die Regulation im Zellzyklus erfolgt durch eine Kaskade von Phosphorylierungen von kritischen Proteinen, die DNA-Replikation, Mitose und Cytokinese initiieren und regulieren können.

Diese Phosphorylierungen werden durch Proteinkinasen, den sog. Cyclinabhängigen Kinasen (CDKs), katalysiert.

[Seite 14]

Cycline sind regulatorische Proteine, die einem zyklischen Auf- und Abbau unterliegen. Cycline haben keine enzymatische Aktivität, sondern haben die Aufgabe, die Kinasen zu den von ihnen zu phosphorylierenden Proteinen zu leiten. Es sind mindestens 12 verschiedene Cycline bekannt, die jeweils an bestimmten Stellen im Zellzyklus exprimiert werden und mit ihren CDKs einen aktiven Cyclin- CDK-Komplex bilden 142.


117. Löffler G, Petrides PE. Biochemie and Pathobiochemie. 5 ed. 1997.

142. Nigg EA. Cyclin-dependent protein kinases: key regulators of the eukaryotic cell cycle. Bioessays 1995; 17:471-480.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), PlagProf:-), Hindemith

[8.] Fpb/Fragment 021 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 07:07:14 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
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SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 21, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 14,15, Zeilen: 28ff;1ff
1.6.4 Bedeutung der Cycline

Die Progression in der G1 -Phase benötigt hauptsächlich die Aktivierung der Typ D Cycline und des Cyclin E (Abbildung 5) [54]. Die Typ D Cycline werden in der frühen G1-Phase als Antwort auf Cytokine synthetisiert, während das Cyclin E während der zweiten Phase von G1 akkumuliert. Der Übergang in die S-Phase wird vor allem durch den Cyclin E/CDK 2-Komplex katalysiert [3].

Negativ reguliert wird der Zellzyklus durch inhibitorische Proteine (CKI). Das sind Proteine, die an G1 Cyclin/CDK-Komplexe anbinden und diese inaktivieren. Dadurch können sie eine Zellzyklusunterbrechung induzieren. In Säugerzellen können die CKI in zwei unterschiedliche Familien eingeteilt werden: die INK4-Familie und die CIP/ KIP -Familie.

Die INK4 Familie inhibiert mit p14, p15, p16, p18 und p19 spezifisch Cyclin D/CDK4 und Cyclin D/CDK6 Komplexe und ist in die G1-Phasen Kontrolle involviert [131]. Die CIP/ KIP Familie hingegen schließt p21, p27 und p57 ein und reguliert die Zellproliferation während des gesamten Zellzyklus [6, 39, 93].

Das Tumorsuppressorprotein p53 ist ein typischer eukaryonter Transkriptionsfaktor und ein wichtiger negativer Regulator der Zellproliferation. So wird es bei DNA-Schäden induziert und bewirkt einen G1-Arrest über die Aktivierung der Expression von p21, einem Inhibitor der Cyclin E-abhängigen Kinaseaktivität [25, 28, 43, 45, 127]. Die Bindung von p21 an den Polymerase-Cofaktor Proliferations-Zellkern-Antigen (PCNA) führt zu seiner Inaktivierung und verhindert so die DNA-Replikation [73]. Die Bindung von p21 an Cyclin D/CDK4/6 verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb). Hypophosphoryliertes Rb bleibt an den Transkriptionsfaktor E2-F gebunden und verhindert damit den Eintritt der Zelle in den Zellzyklus [131]. So wird es der Zelle ermöglicht, den DNA-Schaden zu beheben.


[3] Beijersbergen RL, Bernards R. Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins. Biochim.Biophys.Acta 1996; 1287:103-120.

[6] Brooks G, Poolman RA, Li JM. Arresting developments in the cardiac myocyte cell cycle: role of cyclin-dependent kinase inhibitors. Cardiovasc.Res. 1998; 39:301-311.

[25] Dulic V, Kaufmann WK, Wilson SJ, Tlsty TD, Lees E, Harper JW, Elledge SJ, Reed SI. p53-dependent inhibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest. Cell 1994 Mar 25; 76(6): 1013-23.

[28] el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993 Nov 19; 75(4): 817-25.

[39] Gartel AL, Serfas MS, Tyner AL. p21-negative regulator of the cell cycle. Proc Soc Exp Biol Med. 1996 Nov;213(2):138-49. Review.

[43] Gu Y, Turck CW, Morgan DO. Inhibition of CDK2 activity in vivo by an associated 20K regulatory subunit. Nature. 1993 Dec 16;366(6456):707-10.

[45] Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ. The p21 Cdkinteracting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell. 1993 Nov 19;75(4):805-16.

[54] Jault FM, Jault JM, Ruchti F, Fortunato EA, Clark C, Corbeil J, Richman DD, Spector DH. Cytomegalovirus infection induces high levels of cyclins, phosphorylated Rb and p53, leading to cell cycle arrest. J.Virol. 1995 Nov;69(11):6697-704.

[73] Li R, Waga S, Hannon GJ, Beach D, Stillman B. Differential effects by the p21 CDK inhibitor on PCNA-dependent DNA replication and repair. Nature. 1994 Oct 6;371(6497):534-7.

[93] Pines J. Cyclin-dependent kinase inhibitors: the age of crystals. Biochim.Biophys.Acta. 1997 Feb 22;1332(1):M39-42.

[127] Xiong Y, Hannon GJ, Zhang H, Casso D, Kobayashi R, Beach D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases. Nature. 1993 Dec 16;366(6456):701-4.

[131] Zettler ME, Pierce GN. Cell cycle proteins and atherosclerosis. Herz. 2000 Mar;25(2):100-7. Review.

Bedeutung der Cycline: Die Progression in der G1 -Phase benötigt hauptsächlich die Aktivierung der Typ D Cycline und des Cyclin E93. Die Typ D Cycline werden in der frühen G1-Phase als Antwort auf Cytokine sythetisiert, während das Cyclin E während der zweiten Phase von G1 akkumuliert. Der Übergang in die S-Phase wird v.a. durch den Cyclin E/CDK 2-Komplex katalysiert 11. Für die Progression in der S-Phase ist der Cyclin A/CDK 2-Komplex hauptverantwortlich, der Cyclin B/CDK 2-Komplex vermittelt den G2-/M-

[Seite 15]

Übertritt 150. Das Cyclin C Niveau verändert sich gering während des Zellzyklus, weist aber in der frühen G1-Phase einen Peak auf.

Negativ reguliert wird der Zellzyklus durch inhibitorische Proteine (CKI).

Das sind Proteine, die an G1 Cyclin/CDK-Komplexe anbinden und diese inaktivieren. Dadurch können sie eine Zellzyklusunterbrechung induzieren.

In Säugerzellen können die CKI in zwei unterschiedliche Familien eingeteilt werden: die INK4-Familie und die CIP/ KIP -Familie.

Die INK4 Familie inhibiert mit p14, p15 (INK4B), p16 (INK4A), p18 (INK4C), und p19 (INK4D) spezifisch Cyclin D/CDK4 und CyclinD/CDK6 Komplexe und ist in die G1- Phasen Kontrolle involviert 229.

Die CIP/ KIP Familie hingegen schließt p21 (CIP/WAF1/SDI1), p27 (KIP1) und p57 (KIP2) ein und reguliert die Zellproliferation während des gesamten Zellzyklus 21 151 67.

p53

Das Tumorsuppressorprotein p53 ist ein typischer eukaryonter Transkriptionsfaktor, der an spezifische DNA Sequenzen, gen. „p53 responsive elements (PRE)“, bindet, um die Transkription der Zielgene zu stimulieren. P53 ist ein wichtiger negativer Regulator der Zellproliferation. So wird es bei DNA-Schäden induziert und bewirkt einen G1-Arrest über die Aktivierung der Expression von p21, einem Inhibitor der Cyclin E-abhängigen Kinaseaktivität 45 48 77 83 220. Die Bindung von p21 an den Polymerase-Cofaktor Proliferations-Zellkern-Antigen (PCNA) führt zu seiner Inaktivierung und verhindert so die DNA-Replikation 115. Die Bindung von p21 an Cyclin D/CDK4/6 verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb). Hypophosphoryliertes Rb bleibt an den Transkriptionsfaktor E2-F gebunden und verhindert damit den Eintritt der Zelle in den Zellzyklus 229. So wird es der Zelle ermöglicht, den DNA-Schaden zu beheben.


11. Beijersbergen RL, Bernards R. Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins. Biochim.Biophys.Acta 1996; 1287:103-120.

21. Brooks G, Poolman RA, Li JM. Arresting developments in the cardiac myocyte cell cycle: role of cyclin-dependent kinase inhibitors. Cardiovasc.Res. 1998; 39:301-311.

45. Dulic V, Kaufmann WK, Wilson SJ, Tlsty TD, Lees E, Harper JW, et al. p53- dependent inhibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest. Cell 1994; 76:1013-1023.

48. El DW, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, et al. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993; 75:817-825.

67. Gartel AL, Serfas MS, Tyner AL. p21-negative regulator of the cell cycle. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1996; 213:138-149.

77. Gu Y, Turck CW, Morgan DO. Inhibition of CDK2 activity in vivo by an associated 20K regulatory subunit. Nature 1993; 366:707-710.

83. Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ. The p21 Cdkinteracting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell 1993; 75:805-816.

93. Jault FM, Jault JM, Ruchti F, Fortunato EA, Clark C, Corbeil J, et al. Cytomegalovirus infection induces high levels of cyclins, phosphorylated Rb, and p53, leading to cell cycle arrest. J.Virol. 1995; 69:6697-6704.

115. Li R, Waga S, Hannon GJ, Beach D, Stillman B. Differential effects by the p21 CDK inhibitor on PCNA-dependent DNA replication and repair. Nature 1994; 371:534-537.

150. Pines J. Cyclins and cyclin-dependent kinases: theme and variations. Adv.Cancer Res. 1995; 66:http -1100/Z

151. Pines J. Cyclin-dependent kinase inhibitors: the age of crystals. Biochim.Biophys.Acta 1997; 1332:M39-M42

220. Xiong Y, Hannon GJ, Zhang H, Casso D, Kobayashi R, Beach D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases [see comments]. Nature 1993; 366:701- 704.

229. Zettler ME, Pierce GN. Cell cycle proteins and atherosclerosis. Herz. 2000; 25:100-107.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[9.] Fpb/Fragment 022 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 07:11:28 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 22, Zeilen: 1-7
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 15, 16, Zeilen: 15: 28ff; 16: 1ff
Eine Vielzahl anderer Genprodukte wie das Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), das Retinoblastoma Protein (Rb) und Mitglieder der E2F-Familie der Transkriptionsfaktoren vermögen ebenfalls mit Cyclin/Cyclin-abhängigen Kinase-Komplexen zu interagieren und deren Aktivität zu modulieren.

Rb übt einen entscheidenden Einfluss auf die Kontrolle über die Zellzyklusprogression von der G1- in die S-Phase. Dies ist zum Großteil auf die Fähigkeit des Proteins zurückzuführen, an Transkriptionsfaktoren wie E2F zu binden und zu verändern [113].


[113] Tannoch VJ, Hinds PW, Tsai LH. Cell cycle control. Adv.Exp.Med.Biol. 2000; 465:127-40.

Eine Vielzahl anderer Genprodukte wie das Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), das Retinoblastoma Protein (Rb) und Mitglieder der E2F-Familie der Transkriptionsfaktoren vermögen ebenfalls mit Cyclin/Cyclin-abhängigen Kinase- Komplexen zu interagieren und deren Aktivität zu modulieren. Rb übt einen entscheidenden Einfluss auf die Kontrolle über die Zellzyklusprogression von der G1- in die S-Phase. Dies ist zum Großteil auf die

[Seite 16]

Fähigkeit des Proteins, an Transkriptionsfaktoren wie E2F zu binden und es zu verändern, zurückzuführen 194.


194. Tannoch VJ, Hinds PW, Tsai LH. Cell cycle control. Adv.Exp.Med.Biol. 2000; 465:127-140.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), Hindemith

[10.] Fpb/Fragment 024 28 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:56:04 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 24, Zeilen: 28-30
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 16, Zeilen: 12 ff.
Das p107 Protein ist ein weiterer negativer Regulator des Zellzyklus. Eine Überexpression von p107 hat gezeigt, dass es bei bestimmten Zellen einen Wachstumsarrest in der G1-Phase bewirkt. Das p107 Protein ist ein anderer negativer Regulator des Zellzyklus. Eine Überexpression von p107 hat gezeigt, dass es ähnlich dem Rb bei bestimmten Zellen einen Wachstumsarrest in der G1-Phase bewirkt.
Anmerkungen

Die Quelle ist nicht genannt. Fortsetzung auf der nächsten Seite: Fpb/Fragment_025_01

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[11.] Fpb/Fragment 025 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-10 05:55:57 Hindemith
Fpb, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Roehrl 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 25, Zeilen: 1-3
Quelle: Roehrl 2004
Seite(n): 16, Zeilen: 14 ff.
[Der genaue Mechanismus ist nicht geklärt,] dennoch scheint er zumindest zum Teil, ähnlich dem Rb, auf einer Transkriptionshemmung von E2F zu beruhen, woraus ein G1-Phasenarrest und konsekutiv eine Prävention der DNA-Replikation resultiert [94, 132, 132 [sic] ].

[94] Poma EE, Kowalik TF, Zhu L, Sinclair JH, Huang ES. The human cytomegalovirus IE1-72 protein interacts with the cellular p107 protein and relieves p107-mediated transcriptional repression of an E2F-responsive promoter. J.Virol. 1996 Nov;70(11):7867-77.

[132] Zhu L, van-den Heuvel S, Helin K, Fattaey A, Ewen M, Livingston D, Dyson N, Harlow E. Inhibition of cell proliferation by p107, a relative of the retinoblastoma protein. Genes Dev.1993 Jul;7(7A):1111-25.

[133] Zhu L, Enders G, Lees JA, Beijersbergen RL, Bernards R, Harlow E. The pRBrelated protein p107 contains two growth suppression domains: independent interactions with E2F and cyclin/cdk complexes. EMBO J. 1995 May 1;14(9):1904-13.

Der genaue Mechanismus ist nicht genau geklärt, dennoch scheint er zumindest zum Teil -ähnlich dem Rb- auf einer Transkriptionshemmung von E2F zu beruhen, woraus ein G1-Phasenarrest und konsekutiv eine Prävention der DNA-Replikation resultiert 153 237 238.

153. Poma EE, Kowalik TF, Zhu L, Sinclair JH, Huang ES. The human cytomegalovirus IE1-72 protein interacts with the cellular p107 protein and relieves p107-mediated transcriptional repression of an E2F-responsive promoter. J.Virol. 1996; 70:7867-7877.

237. Zhu L, Enders G, Lees JA, Beijersbergen RL, Bernards R, Harlow E. The pRBrelated protein p107 contains two growth suppression domains: independent interactions with E2F and cyclin/cdk complexes. EMBO J. 1995; 14:1904- 1913.

238. Zhu L, van-den HS, Helin K, Fattaey A, Ewen M, Livingston D, et al. Inhibition of cell proliferation by p107, a relative of the retinoblastoma protein. Genes Dev. 1993; 7:1111-1125.

Anmerkungen

Die Übernahme beginnt auf der Vorseite.

Die Quelle ist nicht genannt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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