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Autor | Irene Amorós García |
Titel | Modulación de los canales Kv4.3 cardiacos humanos por endoncannabinoides y ácidos grasoshumanas en pacientes con ritmo sinusual y con fibrilación auricular |
Ort | Madrid |
Jahr | 2013 |
Anmerkung | Tesis doctoral, Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departmento de Farmacología |
URL | http://eprints.ucm.es/22331/1/T34624.pdf |
Literaturverz. |
no |
Fußnoten | no |
Fragmente | 5 |
[1.] Analyse:Mgf/Fragment 003 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-03 15:31:29 Hindemith | Amoros 2013, Fragment, KomplettPlagiat, Mgf, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten |
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Quelle: Amoros 2013 Seite(n): 3, Zeilen: 1ff |
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1. ELECTROFISIOLOGÍA CARDIACA
El corazón es un órgano que actúa a modo de bomba, enviando sangre a los distintos tejidos del organismo. Para llevar a cabo su función presenta tejidos especializados en los que se generan automáticamente impulsos que se conducen de forma organizada y provocan la contracción periódica del miocardio. El corazón está formado por dos tipos de músculo: el auricular y el ventricular, de los que depende su capacidad contráctil, y las fibras del tejido especializado de conducción, encargadas de la transmisión de los impulsos a través del corazón. Figura 1. Representación esquemática de la actividad eléctrica en el miocardio. Se observan los potenciales de acción registrados en diversas zonas del tejido cardíaco y su correlación con el electrocardiograma de superficie. [Adaptada de Nerbonne y Kass, 2005] En condiciones fisiológicas, el impulso cardíaco nace en el nodo senoauricular (SA), estructura que se localiza en la confluencia de la vena cava superior con la orejuela derecha y [la pared lateral de la aurícula derecha (Figura 1).] |
1. ELECTROFISIOLOGÍA CARDIACA
El corazón es un órgano que actúa a modo de bomba, enviando sangre a los distintos tejidos del organismo. Para llevar a cabo su función presenta tejidos especializados en los que se generan automáticamente impulsos que se conducen de forma organizada y provocan la contracción periódica del miocardio. El corazón está formado por dos tipos de músculo: el auricular y el ventricular, de los que depende su capacidad contráctil, y las fibras del tejido especializado de conducción, encargadas de la transmisión de los impulsos a través del corazón. Figura I.1. Representación esquemática de la actividad eléctrica en el miocardio. Se observan los potenciales de acción registrados en diversas zonas del tejido cardíaco y su correlación con el electrocardiograma de superficie. [Adaptada de Nerbonne y Kass, 2005] En condiciones fisiológicas, el impulso cardíaco nace en el nodo senoauricular (SA), estructura que se localiza en la confluencia de la vena cava superior con la orejuela derecha y la pared lateral de la aurícula derecha (AD) (Figura I.1). |
The source is not given. The passage can also be found in Gómez (2010). |
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[2.] Analyse:Mgf/Fragment 004 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-03 15:31:56 Hindemith | Amoros 2013, Fragment, KomplettPlagiat, Mgf, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten |
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El nodo SA genera unos 60-90 potenciales de acción (PA) por minuto que se propagan sin disminución de amplitud hasta que todas las células cardíacas son excitadas. Desde el nodo SA, el impulso se propaga por todo el tejido auricular a una velocidad de 0.3 m/s para, a continuación, llegar al nodo aurículo-ventricular (AV), única vía que permite la comunicación eléctrica entre aurículas y ventrículos en condiciones fisiológicas. En el nodo AV, el estímulo se ralentiza antes de pasar al ventrículo (0.01-0.05 m/s). El impulso pasa después a las fibras de transición y al sistema de His- Purkinje, a través del cual se conduce muy rápidamente (2-4 m/s). El haz de His se bifurca en una rama derecha y varias izquierdas, que acaban ramificándose profusamente en fibras de Purkinje, desde donde la activación se extiende por el músculo ventricular, empezando por el septo medio izquierdo y la base de los músculos papilares y, de ahí, al resto de los ventrículos. La rápida velocidad de conducción intraventricular (0.3-4 m/s) tiene como misión permitir que ambos ventrículos se contraigan de forma sincrónica en un corto espacio de tiempo, algo esencial para que se realice de forma eficaz la función de bomba (Hoffman y Cranefield, 1960; Delpón y Tamargo, 2010).
Para comprender este complejo mecanismo, que se repite con cada latido, es necesario conocer algunas propiedades de las células cardíacas tales como la excitabilidad, el automatismo, la refractariedad y la conducción del impulso cardíaco. 1.1. Excitabilidad La membrana citoplásmica es una barrera que separa dos medios acuosos de diferente composición. Esta diferencia en la composición de ambos medios origina un gradiente de concentración que induce la difusión de moléculas desde el medio donde están más concentradas hacia el medio en el que lo están menos (Tabla 1). Termodinámicamente, la difusión es un proceso que disminuye el orden del sistema (es decir, que aumenta su entropía), lo que implica que la difusión libera energía. Nernst cuantificó esta energía como una variación de potencial eléctrico: donde ΔG es la energía de Gibbs liberada en el proceso de difusión, R es la constante universal de los gases (8.31 J/mol·K), T es la temperatura absoluta y [ion]e e [ion]i son las concentraciones extra e intracelulares del ion que difunde. |
El nodo SA genera unos 60-90
[Page 4] potenciales de acción (PA) por minuto que se propagan sin disminución de amplitud hasta que todas las células cardíacas son excitadas. Desde el nodo SA, el impulso se propaga por todo el tejido auricular a una velocidad de 0.3 m/s para, a continuación, llegar al nodo aurículoventricular (AV), única vía que permite la comunicación eléctrica entre aurículas y ventrículos en condiciones fisiológicas. En el nodo AV, el estímulo se ralentiza antes de pasar al ventrículo (0.01-0.05 m/s). El impulso pasa después a las fibras de transición y al sistema de His-Purkinje, a través del cual se conduce muy rápidamente (2-4 m/s). El haz de His se bifurca en una rama derecha y varias izquierdas, que acaban ramificándose profusamente en fibras de Purkinje, desde donde la activación se extiende por el músculo ventricular, empezando por el septo medio izquierdo y la base de los músculos papilares y, de ahí, al resto de los ventrículos. La rápida velocidad de conducción intraventricular (0.3-4 m/s) tiene como misión permitir que ambos ventrículos se contraigan de forma sincrónica en un corto espacio de tiempo, algo esencial para que se realice de forma eficaz la función de bomba (Hoffman y Cranefield, 1960; Delpón y Tamargo, 2010). Para comprender este complejo mecanismo, que se repite con cada latido, es necesario conocer algunas propiedades de las células cardíacas tales como la excitabilidad, el automatismo, la refractariedad y la conducción del impulso cardíaco. 1.1. Excitabilidad La membrana citoplásmica es una barrera que separa dos medios acuosos de diferente composición. Esta diferencia entre ambos medios origina un gradiente de concentración que induce la difusión de moléculas desde el medio donde están más concentradas hacia el medio en el que lo están menos (Tabla I.1). Termodinámicamente, la difusión es un proceso que disminuye el orden del sistema (es decir, que aumenta su entropía), lo que implica que la difusión libera energía. Nernst cuantificó esta energía como una variación de potencial eléctrico: donde ΔG es la energía de Gibbs liberada en el proceso de difusión, R es la constante universal de los gases (8.31 J/mol·K), T es la temperatura absoluta y [ion]e e [ion]i son las concentraciones extra e intracelulares del ion que difunde. |
The source is not mentioned. The passage can also be found in Gómez (2010). |
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[3.] Analyse:Mgf/Fragment 007 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-03 15:32:31 Hindemith | Amoros 2013, Fragment, KomplettPlagiat, Mgf, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten |
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Los canales iónicos son proteínas transmembrana (TM) cuyas principales funciones son:
• Formar poros hidrófilos a través de los cuales los iones atraviesan la membrana a favor de gradiente de concentración y de potencial eléctrico (gradiente electroquímico), permitiendo el paso de iones masivamente (hasta 108 iones/s) y generando una corriente iónica. • Discriminar los iones que pasan a su través, gracias a un filtro de selectividad. El mecanismo de selectividad se basa tanto en el tamaño del ion en su forma hidratada como en su carga, de modo que ciertos residuos del canal se alinean en el poro e interaccionan con los iones formando barreras termodinámicas que favorecen el paso de unos iones frente a otros. • Controlar la permeabilidad de la membrana a cada ion mediante la transición entre los diferentes estados del canal. (abierto-conductor y cerrado e inactivo-no conductor). Los cambios conformacionales de la proteína entre los distintos estados son lo que se denomina el gating del canal y se producen de forma muy rápida (<10 μs). Según el estímulo que origine estos cambios conformacionales, los canales se clasifican en canales dependientes de voltaje (dependen del Em), canales activados por ligando (el proceso de apertura y cierre depende de la unión de moduladores externos como hormonas o neurotransmisores) y canales operados por segundos mensajeros (el gating está regulado por factores intracelulares como el Ca2+ o subunidades de proteínas G). En el caso de los canales dependientes de voltaje, la proteína presenta una serie de aminoácidos que se encuentran cargados a pH fisiológico y que se mueven en un campo eléctrico muy limitado y confinado en la bicapa lipídica de la membrana celular, originando unas corrientes que se denominan corrientes de gating (Armstrong y Bezanilla, 1973; Armstrong, 1974) y cuya magnitud es muy pequeña, ya que en este proceso se produce un desplazamiento de carga equivalente al movimiento lineal de ≈12–13 electrones (Schoppa y cols., 1992; Hirschberg y cols., 1995). Las proteínas transportadoras facilitan el movimiento de pequeñas moléculas a través de la membrana. Estas proteínas sólo pueden fijar una o unas pocas moléculas al mismo tiempo para transferirlas al otro lado de la membrana, por lo que la velocidad de transporte es más lenta que la de los canales iónicos (102-104 moléculas/s). Dentro de este grupo se encuentran proteínas como las bombas iónicas o los cotransportadores: • Las bombas iónicas son enzimas de membrana que utilizan la energía liberada en la hidrólisis del adenosín trifosfato (ATP) para transportar iones a través de la membrana en contra de gradiente en un proceso denominado “transporte activo”. Debido a su mecanismo, se denominan ATPasas. • Los cotransportadores o intercambiadores, al igual que las bombas iónicas, trasladan [moléculas en contra de su gradiente de concentración, aunque en este caso la energía que alimenta el proceso procede de la difusión de otras moléculas, normalmente iones Na+.] |
Los canales iónicos son proteínas transmembrana (TM) cuyas principales funciones son:
• Formar poros hidrófilos a través de los cuales los iones atraviesan la membrana a favor de gradiente de concentración y de potencial eléctrico (gradiente electroquímico), permitiendo el [page 7] paso de iones masivamente (hasta 108 iones/s) y generando una corriente iónica. • Discriminar los iones que pasan a su través, gracias a un filtro de selectividad. El mecanismo de selectividad se basa tanto en el tamaño del ion en su forma hidratada como en su carga, de modo que ciertos residuos del canal se alinean en el poro e interaccionan con los iones formando barreras termodinámicas que favorecen el paso de unos iones frente a otros. • Controlar la permeabilidad de la membrana a cada ion mediante la transición entre los diferentes estados del canal (abierto-conductor y cerrado e inactivo-no conductor). Entre los diferentes estados del canal se encuentran, al menos, un estado abierto y dos o más no conductores (estados cerrado e inactivo). Los cambios conformacionales de la proteína entre los distintos estados son lo que se denomina el gating del canal y se producen de forma muy rápida (<10 μs). Según el estímulo que origine estos cambios conformacionales, los canales se clasifican en canales dependientes de voltaje (dependen del Em), canales activados por ligando (el proceso de apertura y cierre depende de la unión de moduladores externos como hormonas o neurotransmisores) y canales operados por segundos mensajeros (el gating está regulado por factores intracelulares como el Ca2+ o subunidades de proteínas G). En el caso de los canales dependientes de voltaje, la proteína presenta una serie de aminoácidos que se encuentran cargados a pH fisiológico y que se mueven en un campo eléctrico muy limitado y confinado en la bicapa lipídica de la membrana celular, originando unas corrientes que se denominan corrientes de gating (Armstrong y Bezanilla, 1973; Armstrong, 1974) y cuya magnitud es muy pequeña, ya que en este proceso se produce un desplazamiento de carga equivalente al movimiento lineal de ≈12–13 electrones (Schoppa y cols., 1992; Hirschberg y cols., 1995). Las proteínas transportadoras facilitan el movimiento de pequeñas moléculas a través de la membrana. Estas proteínas sólo pueden fijar una o unas pocas moléculas al mismo tiempo para transferirlas al otro lado de la membrana, por lo que la velocidad de transporte es más lenta que la de los canales iónicos (102-104 moléculas/s). Dentro de este grupo se encuentran proteínas como las bombas iónicas o los cotransportadores: • Las bombas iónicas son enzimas de membrana que utilizan la energía liberada en la hidrólisis del adenosín trifosfato (ATP) para transportar iones a través de la membrana en contra de gradiente en un proceso denominado “transporte activo”. Debido a su mecanismo, se denominan ATPasas. • Los cotransportadores o intercambiadores, al igual que las bombas iónicas, trasladan moléculas en contra de su gradiente de concentración, aunque en este caso la energía que alimenta el proceso procede de la difusión de otras moléculas, normalmente iones Na+. |
The source is not mentioned. The passage can also be found in Gómez (2010). |
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[4.] Analyse:Mgf/Fragment 053 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-03 15:30:30 Hindemith | Amoros 2013, Fragment, KomplettPlagiat, Mgf, SMWFragment, Schutzlevel, ZuSichten |
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Untersuchte Arbeit: Seite: 53, Zeilen: 1ff (entire page) |
Quelle: Amoros 2013 Seite(n): 52, 53, Zeilen: 52: 15ff; 53: 1ff |
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La mayoría de las proteínas KChIP modifican la actividad del canal afectando a la cinética de inactivación y/o de recuperación de la inactivación (An y cols., 2000; Decher y cols., 2001; Patel y cols., 2002; Wang y cols., 2007). Su distribución es heterogénea, siendo las isoformas KChIP2a, KChIP2b y KChIP2c las predominantes en el corazón (An y cols., 2000; Ohya y cols., 2001; Patel y cols., 2002; Decher y cols., 2004), donde se unen a las subunidades α Kv4.2 y Kv4.3 para regular su expresión en membrana y modular las propiedades cinéticas de la Ito1 (An y cols., 2000).
• Subunidades DPPX Las proteínas dipeptidilpeptidasas (DPP) pertenecen a la familia de serín-proteasas no clásicas y son glicoproteínas de membrana con un largo extremo C-terminal extracelular (Wada y cols., 1992). El primer miembro identificado de esta familia fue la proteína DPP6 (Figura 22B), del que se ha sugerido que tiene como función regular la cinética y el tráfico a la membrana de los canales Kv4 (Kin y cols., 2001; Nadal y cols., 2003), con los que interacciona siguiendo una estequiometría 1:1 (Soh y Goldstein, 2008). En neuronas, se ha propuesto que la corriente transitoria de K+ (IA) estaría formada por un complejo ternario 4:4:4 formado por subunidades α Kv4 y subunidades auxiliares DPP6 y KChIP (Maffie y Rudy, 2008). Su presencia en el miocardio humano permite aventurar la formación de dicho complejo también en el corazón para generar la Ito1 (Radicke y cols., 2005). Además, se ha demostrado que otro miembro de esta familia, la proteína DPP10, interacciona con los canales Kv4 en neuronas (Jerng y cols., 2004; Li y cols., 2006), por lo que su presencia en el miocardio sugiere que podría formar parte de los canales que generan la Ito1 (Radicke y cols., 2007). 2.3.3.b. La inactivación de los canales Kv El estado inactivo es un estado no conductor que la mayoría de los canales Kv alcanzan tras su activación, aunque puede alcanzarse desde el estado cerrado o sin que el canal se abra (Rasmusson y cols., 1998; Kurata y Fedida, 2006). Tanto la inactivación como la recuperación de la misma son fundamentales para determinar la contribución de cada una de las corrientes de K+ a la repolarización cardíaca. Sin embargo, no existe un único mecanismo responsable de la inactivación, sino que es un proceso que presenta propiedades diferentes dependiendo del canal estudiado. |
La mayoría de las proteínas KChIP modifican la actividad del canal afectando a la cinética de inactivación y/o de recuperación de la inactivación (An y cols., 2000; Decher y cols., 2001; Patel y cols., 2002; Wang y cols., 2007). Su distribución es heterogénea, siendo las isoformas KChIP2a, KChIP2b y KChIP2c las predominantes en el corazón (An y cols., 2000; Ohya y cols., 2001; Patel y cols., 2002; Decher y cols., 2004), donde se unen a las subunidades α Kv4.2 y Kv4.3 para regular su expresión en membrana y modular las propiedades cinéticas de la Ito1 (An y cols., 2000).
• Subunidades DPPX Las proteínas dipeptidilpeptidasas (DPP) pertenecen a la familia de serín-proteasas no clásicas y son glicoproteínas de membrana con un largo extremo C-terminal extracelular (Wada y cols., 1992). El primer miembro identificado de esta familia fue la proteína DPP6 (Figura I.21B), del que se ha sugerido que tiene como función regular la cinética y el tráfico a la membrana de los canales Kv4 (Kin y cols., 2001; Nadal y cols., 2003), con los que interacciona siguiendo una estequiometría 1:1 (Soh y Goldstein, 2008). En neuronas, se ha propuesto que la corriente transitoria de K+ (IA) estaría formada por un complejo ternario 4:4:4 formado por subunidades α Kv4 y subunidades auxiliares DPP6 y KChIP (Maffie y [page 53] Rudy, 2008). Su presencia en el miocardio humano permite aventurar la formación de dicho complejo también en el corazón para generar la Ito1 (Radicke y cols., 2005). Además, se ha demostrado que otro miembro de esta familia, la proteína DPP10, interacciona con los canales Kv4 en neuronas (Jerng y cols., 2004; Li y cols., 2006a), por lo que su presencia en el miocardio sugiere que podría formar parte de los canales que generan la Ito1 (Radicke y cols., 2007). 2.3.3.b. La inactivación de los canales Kv El estado inactivo es un estado no conductor que la mayoría de los canales Kv alcanzan tras su activación, aunque puede alcanzarse desde el estado cerrado o sin que el canal se abra (Rasmusson y cols., 1998; Kurata y Fedida, 2006). Tanto la inactivación como la recuperación de la misma son fundamentales para determinar la contribución de cada una de las corrientes de K+ a la repolarización cardíaca. Sin embargo, no existe un único mecanismo responsable de la inactivación, sino que es un proceso que presenta propiedades diferentes dependiendo del canal estudiado. |
The source is not mentioned. The passage can also be found in Gómez (2010). |
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[5.] Analyse:Mgf/Fragment 208 11 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-03 13:44:04 Hindemith | Amoros 2013, Fragment, Mgf, SMWFragment, Schutzlevel, Verschleierung, ZuSichten |
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Untersuchte Arbeit: Seite: 208, Zeilen: 11-15 |
Quelle: Amoros 2013 Seite(n): 78, Zeilen: 9ff |
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Además, la presencia de minK modifica la sensibilidad al pH intracelular y a la temperatura (Unsold y cols., 2000;) y aumenta la conductancia de los canales Kv7.1 (Charpentier y cols., 2010). Actualmente se acepta que la IKs se genera a través de canales formados por 4 subunidades α Kv7.1, ensambladas con, al menos, 2 subunidades auxiliares minK (Chen y cols., 2003a). | Además, la presencia de minK modifica la sensibilidad al pH intracelular y a la temperatura (Unsold y cols., 2000) y aumenta la conductancia de los canales Kv7.1 (Pusch, 1998), así como su afinidad tanto por los inhibidores (cromanol 293B, HMR-1556, XE991) como por los activadores (el ácido mefenámico y los ácidos láurico, oléico y docosahexanoico) de la IKs (Busch y cols., 1997; Unsold y cols., 2000; Wang y cols., 2000b). Actualmente se acepta que la IKs se genera a través de canales formados por 4 subunidades α Kv7.1 ensambladas con, al menos, 2 subunidades auxiliares minK (Chen y cols., 2003a) a través de un dominio en la región C-terminal de Kv7.1 (Schmitt y cols., 2000). |
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