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Quelle:Nig/Herzog 2005

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Sina Herzog
Titel    Evaluation der HER-2/neu-Genamplifikation an Tumorabklatschpräparaten von Mammakarzinomen mittels FISH und deren Wertigkeit im Vergleich zur immunhistochemischen membranassoziierten Proteinüberexpression
Ort    Tübingen
Jahr    2005
Anmerkung    Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard-Karls-Universität zu Tübingen
URL    http://d-nb.info/975450492/34

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    5


Fragmente der Quelle:
[1.] Nig/Fragment 046 11 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 11:10:51 Graf Isolan
Fragment, Gesichtet, Herzog 2005, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 46, Zeilen: 11-26
Quelle: Herzog 2005
Seite(n): 56, 57, Zeilen: 56: 14 ff.; 57: 1 ff.
Die Expression des HER-2/neu-Rezeptorproteins wurde in der vorliegenden Arbeit nach den Kriterien des HercepTest-Scores bewertet. Dieser Score umfasst vier Einteilungen von 0 bis 3+.

Theoretisch sind die einzelnen Gruppen klar voneinander getrennt. In der Praxis ist eine Unterscheidung zwischen schwach und mäßig jedoch bisweilen sehr schwer zu treffen. Auch kann die Differenzierung zwischen einer inkompletten und einer kompletten Zellmembrananfärbung und damit zwischen einem Score von 1+ und 2+ Probleme aufwerfen. So wäre z. B. beim Mammakarzinom bei einem Score von 2+ eine etwaige Herceptin®-Therapie zu überdenken, bei einem Score von 1+ wird nicht therapiert.

Die Bestimmung des semiquantitativen Hercep- Test-Scores durch den Pathologen war unter anderem von der Wahl des Objektives (verschiedene Vergrößerungen), von der Wahl der Lichtstärke im Mikroskop und vom ständigen Durchfokussieren des Präparates während der Auswertung abhängig. Ohne Beurteilung der Zellmembran auf mehreren Fokusebenen konnte beispielsweise die Vollständigkeit einer Membrananfärbung übersehen werden.

Die Expression des HER-2/neu-Rezeptorproteins wurde in der vorliegenden Arbeit nach den Kriterien des HercepTest-Scores (siehe 2.2.3.4: Tab. 4) bewertet. Dieser Score umfasst vier Einteilungen von 0 bis 3+. [...] Theoretisch sind die einzelnen Gruppen klar voneinander getrennt. In der Praxis ist eine Unterscheidung zwischen schwach, mäßig und kräftig jedoch bisweilen sehr schwer zu treffen. Auch kann die Differenzierung zwischen einer inkompletten und einer kompletten Zellmembrananfärbung und damit zwischen einem Score von 1+ und 2+ Probleme aufwerfen. So wäre bei einem Score von 2+ eine Herceptin®-Therapie zu überdenken, bei einem Score von 1+ wird nicht therapiert.

[Seite 57]

Die Bestimmung des semiquantitativen HercepTest-Scores durch den Pathologen war unter anderem von der Wahl des Objektives (verschiedene Vergrößerungen), von der Wahl der Lichtstärke im Mikroskop und vom ständigen Durchfokussieren des Präparates während der Auswertung abhängig. Ohne Beurteilung der Zellmembran auf mehreren Schärfeebenen konnte beispielsweise die Vollständigkeit einer Membrananfärbung übersehen werden.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[2.] Nig/Fragment 047 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 11:05:33 Graf Isolan
Fragment, Gesichtet, Herzog 2005, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 47, Zeilen: 1-27
Quelle: Herzog 2005
Seite(n): 55, 56, 57, Zeilen: 55: 11 ff.; 56: 1 ff.; 57: 6 ff.
[Bei Verwendung eines höheren Objektives und] einer größeren Lichtstärke erschien die Färbung intensiver. Ferner resultierte aus einem dünneren Gewebeschnitt eine geringere Signalintensität, da das lichtmikroskopisch sichtbare Signal der immunhistochemischen Färbung durch eine Aufsummierung von Einzelsignalen entsteht. Die Problematik bei der Beurteilung des HercepTest- Scores, speziell bei einer Differenzierung zwischen 1+ und 2+ beziehungsweise 2+ und 3+, ist ein häufig diskutiertes Thema in der Literatur.

5.3.2 Bewertung der Immunhistochemie zur Darstellbarkeit von HER2/neu

Der Nachweis einer Überexpression des HER-2/neu- Rezeptorproteins ist durch die IHC möglich. Die ICH ist ein kostengünstiges und zugleich zügiges Verfahren. Die Technik erfordert einen geringeren methodischen Aufwand als die FISH und ist im Allgemeinen in pathologischen Instituten etabliert (Hoang et al. 2000; Pauletti et al. 2000; Wang et al. 2000; Perez et al. 2002). Ferner kann mittels IHC auch in den seltenen Fällen (3-10%) eine HER-2/neu- Proteinüberexpression nachgewiesen werden, in denen eine Genamplifikation fehlt (Slamon et al. 1989b, Pauletti et al. 1996, Persons et al. 1997, Jacobs et al. 1999, Jimenez et al 2002, Lebeau et al. 2001). Zur Bestimmung der HER-2/neu- Proteinexpression stehen viele verschiedene Anti-HER- 2/neu-Antikörper mit einer hohen Variabilität bezüglich der Sensitivität und der Spezifität zur Verfügung (Busmanis et al. 1994, Press et al. 1994). Außer von der Wahl der Antikörper sind die Ergebnisse der immunhistochemischen Färbung vom präparativen Vorgehen, der Antigendemaskierung sowie Unterschieden in der Gewebefixierung und der Gewebeverarbeitung abhängig (Wang et al. 2000, Bartlett et al. 2001, Hanna et al. 2001). So zeigen beispielsweise verschiedene Antikörper je nach Fixierung verschiedene Färbeintensitäten (Penault-Llorca et al. 1995). Unterschiedliche Auswertungsschemata (Press et al. 1993, Press et al. 1994b, Allred et al. 1998, Hanna 2001) und eine subjektive Bewertung der HER-2/neu- Proteinüberexpression (Hoang et al. 2000, Bartlett et al. 2001) erschweren einen Vergleich verschiedener Ergebnisse.

[Seite 55]

Die IHC ermöglicht den Nachweis einer Überexpression des HER-2/neu- Rezeptorproteins. Sie stellt ein relativ schnelles und vergleichsweise kostengünstiges Verfahren dar. Die Technik erfordert einen geringeren methodischen Aufwand als die FISH und ist im allgemeinen in pathologischen Instituten etabliert [Hoang et al. 2000, Pauletti et al. 2000, Wang et al. 2000, Leyland-Jones 2001, Perez et al. 2002]. Ferner kann mittels IHC auch in den seltenen Fällen (3-10%) eine HER-2/neu- Proteinüberexpression nachgewiesen werden, in denen eine Genamplifikation fehlt [Slamon et al. 1989a, Kallioniemi et al. 1992, Pauletti et el. 1996, Persons et al. 1997, Jacobs et al. 1999, Jimenez et al. 2000, Lebeau et al. 2001].

Zur Bestimmung der HER-2/neu-Proteinexpression stehen viele verschiedene Anti- HER-2/neu-Antikörper mit einer hohen Variabilität bezüglich der Sensitivität und der Spezifität zur Verfügung [Busmanis et al. 1994, Press et al. 1994b]. Außer von der Wahl der Antikörper sind die Ergebnisse der immunhistochemischen Färbung vom präparativen Vorgehen, der Antigendemaskierung sowie Unterschieden in der Gewebefixierung und der Gewebeverarbeitung abhängig [Wang et al. 2000, Bartlett et al. 2001, Hanna 2001, Leyland-Jones 2001]. So zeigen beispielsweise verschiedene Antikörper je nach Fixierung verschiedene Färbeintensitäten [Penault-Llorca et al. 1994].

[Seite 56]

Unterschiedliche Auswertungsschemata [Press et al. 1993, Press et al. 1994b, Allred et al. 1998, Hanna 2001] und eine subjektive Bewertung der HER-2/neu- Proteinüberexpression [Hoang et al. 2000, Bartlett et al. 2001] erschweren einen Vergleich verschiedener Ergebnisse.

[Seite 57]

Bei Verwendung eines höheren Objektives und einer größeren Lichtstärke erschien die Färbung intensiver. Ferner resultierte aus einem dünneren Gewebeschnitt eine geringere Signalintensität, da das lichtmikroskopisch sichtbare Signal der immunhistochemischen Färbung durch eine Aufsummierung von Einzelsignalen entsteht. Die Problematik bei der Beurteilung des HercepTest-Scores, speziell bei einer Differenzierung zwischen 1+ und 2+ beziehungsweise 2+ und 3+, wurde im Rahmen von Fortbildungsveranstaltungen im Kollegenkreis bestätigt und diskutiert.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Bemerkenswert die Übereinstimmungen auch in ungewöhnlichen Kleinigkeiten wie dem Dehnungs-e beim Genitiv von Objektiv (Objektives).

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[3.] Nig/Fragment 048 16 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 11:01:09 Graf Isolan
Fragment, Gesichtet, Herzog 2005, KomplettPlagiat, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 48, Zeilen: 16-21
Quelle: Herzog 2005
Seite(n): 51, Zeilen: 2 ff.
5.4 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Um eine hohe Qualität mit der gewünschten Methode erreichen zu können, muss geeignetes Material verfügbar sein. Für die FISH sollte das Material als dünne Schicht vorliegen, optimal ist eine Einzellage der Zellen. Außerdem sollte möglichst wenig Hintergrund vorhanden sein, der durch Eigenfluoreszenz die Signalintensität beeinflussen kann.

4.1 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

4.1.1 FISH am Tumorabklatschpräparat

Um eine hohe Qualität mit der gewünschten Methode erreichen zu können, muss geeignetes Material verfügbar sein. Für die FISH sollte das Material als dünne Schicht vorliegen, optimal ist eine Einzellage der Zellen. Außerdem sollte möglichst wenig Hintergrund vorhanden sein, der durch Eigenfluoreszenz die Signalintensität beeinflussen kann.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[4.] Nig/Fragment 050 18 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 12:20:40 Hindemith
Fragment, Gesichtet, Herzog 2005, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 50, Zeilen: 18-30
Quelle: Herzog 2005
Seite(n): 57, 59, 60, Zeilen: 57: 22 ff.; 59: 26 ff.; 60: 1
Diese großen Schwankungen sind in erster Linie durch Unterschiede im Studiendesign, in der immunhistochemischen Färbetechnik und in der Auswertungsmethodik (Lebeau et al. 2001), verschiedene Auswertungsschemata (Press et al. 1993, Press et al. 1994b, Allred et al. 1998, Hanna 2001), verschiedene Gewebefixierungen und Gewebeverarbeitungen (Wang et al. 2000, Hanna 2001, Lebeau et al. 2001) sowie in der Auswertung unterschiedlicher Tumorarten begründet.

Die Entstehungsmechanismen einer HER-2/neu-Proteinüberexpression in nicht-amplifizierten Tumoren sind nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden verschiedene molekulare Ereignisse wie beispielsweise eine Aktivierung auf Transkriptions- oder Posttranskriptionsebene, die zu einer gesteigerten Rezeptorexpression auf der Zelloberfläche führt (Slamon et al. 1987, Earp et al. 1995). Ferner besteht die Möglichkeit von falsch-positiven Ergebnissen der Immunhistochemischen Färbung (Tsuda et al. [2001).]

Wie bereits beschrieben (siehe 4.2.2) liegen diese Unterschiede in der Verwendung verschiedener Antikörper [Press et al. 1994b, Lebeau et al. 2001], verschiedener Gewebefixierungen und Gewebeverarbeitungen [Wang et al. 2000, Hanna 2001, Lebeau et al. 2001], verschiedener Auswertungsschemata [Press et al. 1993, Press et al. 1994b, Allred et al. 1998, Hanna 2001] sowie in der Auswertung unterschiedlicher Tumorarten begründet.

[Seite 59]

Die Entstehungsmechanismen einer HER-2/neu-Proteinüberexpression in nicht-amplifizierten Tumoren sind nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden verschiedene molekulare Ereignisse wie beispielsweise eine Aktivierung auf Transkriptions- oder Posttranskriptionsebene, die zu einer gesteigerten Rezeptorexpression auf der Zelloberfläche führt [Slamon et al. 1987, Earp et al. 1995]. Ferner besteht die Möglichkeit von falsch-positiven Ergebnissen der

[Seite 60]

immunhistochemischen Färbung [Tsuda et al. 2001].

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Der Beginn des ersten hier dokumentierten Satzes stammt aus einer anderen Quelle: Nig/Fragment_050_14

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[5.] Nig/Fragment 051 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-05-29 11:07:37 Graf Isolan
Fragment, Gesichtet, Herzog 2005, Nig, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 51, Zeilen: 1-14, 16-22
Quelle: Herzog 2005
Seite(n): 60, 61, 62, Zeilen: 60:1 ff.; 61: 1 ff.; 62: 3 ff.
Auch die Auswirkung einer Chromosom 17-Polyploidie auf die HER-2/neu-Proteinexpression ist nicht sicher geklärt; sie scheint jedoch bis auf wenige Ausnahmen keine signifikante Rolle zu spielen (Wang et al. 2002). Eine Genamplifikation ohne erfassbare Proteinüberexpression wird in der Literatur in 2-9% der Fälle berichtet (Slamon et al. 1989a, Ciocca et al. 1992, Jacobs et al. 1999, Hoang et al. 2000, Lebeau et al. 2001, McCormick et al. 2002). Gründe hierfür könnten in einer abnormen oder herunter regulierten Transkription oder Translation mit konsekutiv abnormer Proteinproduktion beziehungsweise geringerer Proteinexpression liegen (Lebeau et al. 2001). Zudem besteht die Möglichkeit, dass die Behandlung des Tumorgewebes durch Formalinfixierung und Paraffineinbettung zu einem Antigenitätsverlust der HER-2/neu-Rezeptoren führt (Khan et al. 2002).

5.6 Wertigkeit von IHC und FISH

Sowohl die FISH als auch die IHC sind aufgrund ihrer Durchführbarkeit und Auswertung zur Bestimmung des HER-2/neu-Status von Mammakarzinomzellen geeignet. Die Frage, die sich uns stellt, ist die, in wie weit dies auch auf das orale Plattenepithel zutrifft. Unter der Voraussetzung, dass für eine Therapie mit dem monoklonalen Anti-HER-2/neu-Antikörper Herceptin® eine Amplifikation vorliegen muss, wäre der FISH-Test alleine zur Bestimmung des HER-2/neu-Status ausreichend. Ferner ist der Materialwert eines FISH-Tests mit etwa 60 Euro pro Fall erheblich höher im Verhältnis zur IHC mit etwa 5-10 Euro pro Fall. Weitere Vorteile des immunhistochemischen Tests bestehen im geringeren methodischen Aufwand und einer schnelleren Auswertung ohne spezielle Auswertungstabellen.

Auch die Auswirkung einer Chromosom 17-Polyploidie auf die HER-2/neu-Proteinexpression ist nicht sicher geklärt; sie scheint jedoch bis auf wenige Ausnahmen keine signifikante Rolle zu spielen [Wang et al. 2002].

[Seite 61]

Eine Genamplifikation ohne erfassbare Proteinüberexpression wird in der Literatur in 2-9% der Fälle berichtet [Slamon et al. 1989a, Ciocca et al. 1992, Jacobs et al. 1999, Hoang et al. 2000, Lebeau et al. 2001, McCormick et al. 2002]. Gründe hierfür könnten in einer abnormen oder herunterregulierten Transkription oder Translation mit konsekutiv abnormer Proteinproduktion beziehungsweise geringerer Proteinexpression liegen [Lebeau et al. 2001]. Zudem besteht die Möglichkeit, dass die Behandlung des Tumorgewebes durch Formalinfixierung und Paraffineinbettung zu einem Antigenitätsverlust der HER-2/neu-Rezeptoren führt [Khan et al. 2002]. [...]

4.4 Bewertung von FISH und IHC

Sowohl die FISH als auch die IHC sind aufgrund ihrer Durchführbarkeit und Auswertung zur Bestimmung des HER-2/neu-Status von Mammakarzinomzellen geeignet.

Unter der Voraussetzung, dass für eine Therapie mit dem monoklonalen Anti-HER- 2/neu-Antikörper Herceptin® eine Amplifikation vorliegen muss, wäre der FISH-Test alleine zur Bestimmung des HER-2/neu-Status ausreichend.

[Seite 62]

Ferner ist der Materialwert eines FISH-Tests mit etwa 60 Euro pro Fall erheblich höher im Verhältnis zur IHC mit etwa 5-10 Euro pro Fall. Weitere Vorteile des immunhistochemischen Tests bestehen im geringeren methodischen Aufwand und einer schnelleren Auswertung ohne spezielle Auswertungstabellen oder Berechnungen von Rationes.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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