Angaben zur Quelle [Bearbeiten]
| Autor | Annett Sabine Meybaum |
| Titel | Pharmakokinetische Interaktionsstudie zwischen Torasemid und den beiden AT1-Blockern Losartan und Irbesartan auf Ebene des Cytochrom P450 2C9 |
| Ort | Rostock |
| Jahr | 2007 |
| Anmerkung | Inauguraldissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock |
| URL | http://d-nb.info/995976031/34 |
Literaturverz. |
nein |
| Fußnoten | nein |
| Fragmente | 21 |
| [1.] Svh/Fragment 006 16 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:56:41 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 16-22 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 64, Zeilen: 6 ff. |
|---|---|
| Vergleichbare klinische Daten für Torasemid liegen derzeit nicht vor. Lediglich im Rahmen einer tierexperimentellen Studie von Kling et al. 1991 wurde eine ähnliche Tendenz beschrieben. Dabei zeigten sich Daten, die auf eine gesteigerte lumino-tubuläre Reabsorbtion von Torasemid bei gleicher tubulärer Sekretion von weiblichen im Vergleich zu männlichen Ratten hingewiesen haben. Für die Entfaltung der vollen Wirkung benötigen die weiblichen Ratten im Mittel lediglich 0,42 mg/kg entgegen 1,87 mg/kg bei den Männchen. | Vergleichbare klinische Daten für Torasemid liegen derzeit nicht vor. Lediglich im Rahmen einer tierexperimentellen Studie von Kling et al. 1991 wurde eine ähnliche Tendenz beschrieben. Dabei zeigten sich Daten, die auf eine gesteigerte lumino – tubuläre Reabsorption von Torasemid bei gleicher tubulärer Sekretion von weiblichen im Vergleich zu männlichen Ratten hinwiesen. Für die Entfaltung der vollen Wirkung benötigten die weiblichen Ratten im Mittel lediglich 0.42 mg/kg entgegen 1.87 mg/kg bei den Männchen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [2.] Svh/Fragment 008 03 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:56:44 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 8, Zeilen: 3-19, 24-29 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 13, 27, Zeilen: 13: 2 ff.; 27: 1ff. |
|---|---|
| Zwei Indikationen für den Einsatz von Diuretika sind die arterielle Hypertonie und die chronische Herzinsuffizienz. Hierbei spielt vor allem die Beeinflussung diverser zellulärer Transportmechanismen von Elektrolyten in der Niere - insbesondere der Natriumrückresorption - eine wichtige Rolle. So wird über den Gesamtnatriumbestand des Körpers, welcher als wichtigster osmotisch wirksamer Parameter das intravasale Flüssigkeitsvolumen reguliert, der Blutdruck über Verschiebungen von Flüssigkeiten von intra - nach extrazellulär und umgekehrt wesentlich beeinflusst. Je nach Angriffsort der Diuretika am Nephron hinsichtlich der Natriumresorption unterscheidet man verschiedenste Klassen. Die Gruppe der Schleifendiuretika ist gekennzeichnet durch eine kompetitive Blockade des Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporters.
Diuretika sind als first-line Medikamente fest in den Leitlinien zur Therapie der arteriellen Hypertonie verankert. In zahlreichen Langzeit-Studien hat sich ein deutlicher Benefit in Bezug auf die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gezeigt. Da viele der Patienten, insbesondere ältere weibliche Patienten, mit einer essentiellen Hypertonie an einem "kochsalzsensitiven" Blutdruck leiden, kommt der Salurese eine immens wichtige Rolle zu (Fortuno 1999; Luft 1993; ESC Guidelines Treatment of Hypertension 2003). [...] 1.2.2. Stellenwert von Torasemid in der Therapie der arteriellen Hypertonie und der chronischen Herzinsuffizienz Maßgeblich verantwortlich für die Bedeutung von Torasemid in den aktuellen Therapiestandards sind die Ergebnisse der TORIC-Studie. Im direkten Vergleich mit Furosemid bezogen auf Sicherheit, Toleranz, Hospitalisationsrate sowie Mortalität konnte eine Überlegenheit von Torasemid verzeichnet werden. |
Zwei Indikationen für den Einsatz von Diuretika sind die arterielle Hypertonie und die chronische Herzinsuffizienz. Hierbei spielt vor allem die Beeinflussung diverser zellulärer Transportmechanismen von Elektrolyten in der Niere - insbesondere der Natriumrückresorption eine wichtige Rolle. So wird über den Gesamtnatriumbestand des Körpers, welcher als wichtigster osmotisch wirksamer Parameter das intravasale Flüssigkeitsvolumen reguliert, der Blutdruck über Verschiebungen von Flüssigkeiten von intra. - nach extrazellulär und umgekehrt wesentlich beeinflusst. Je nach Angriffsort der Diuretika am Nephron hinsichtlich der Natriumresorption unterscheidet man verschiedenste Klassen. Die Gruppe der Schleifendiuretika ist gekennzeichnet durch eine kompetitive Blockade des Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporters.
Diuretika sind als first-line Medikamente fest in den Leitlinien zur Therapie der arteriellen Hypertonie verankert. In zahlreichen Langzeit-Studien hat sich ein deutlicher Benefit in Bezug auf die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gezeigt. Da viele der Patienten mit einer essentiellen Hypertonie an einem "kochsalzsensitiven" Blutdruck leidet, kommt der Salurese eine immens wichtige Rolle zu. (Fortuno 1999; Luft 1993; ESC Guidelines Treatment of Hypertension 2003) [Seite 27] 1.6.1. Stellenwert in der Therapie der arteriellen Hypertonie und der chronischen Herzinsuffizienz Maßgeblich verantwortlich für die Bedeutung von Torasemid in den aktuellen Therapiestandards, sind die Ergebnisse der TORIC-Studie. Im direkten Vergleich mit Furosemid bezogen auf Sicherheit, Toleranz, Hospitalisationsrate sowie Mortalität konnte eine beeindruckende Überlegenheit von Torasemid verzeichnet werden. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [3.] Svh/Fragment 009 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:56:48 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 9, Zeilen: 1-11, 16-21 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 27, 28, Zeilen: 27: 1 ff.; 28: 2 ff. |
|---|---|
| So wurde eine Reduktion der Gesamtmortalität um 51,5%, der kardialen Mortalität um 59,7% und in Hinblick auf den Endpunkt plötzlicher Herztod sogar eine Reduktion um 65,8% verzeichnet. Hierfür wurden vor allem die deutlich verminderten Kaliumverluste gegenüber Furosemid diskutiert. Damit kommt es zu einer Verringerung des Risikos einer durch abnorm erniedrigte Serumkaliumwerte getriggerten malignen Herzrhythmusstörung (Cosin et al. 2002).
Murray et al. zeigten ebenfalls eine Überlegenheit von Torasemid gegenüber Furosemid bei der stationären Wiederaufnahmerate von Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Primär wird hier eine konstantere Bioverfügbarkeit und eine bessere Compliance z.B. aufgrund einer weniger überschießenden Diurese diskutiert (Murray et al. 2001). [...]
Torasemid gehört zur Gruppe der Pyrid-Sulfonyl-Harnstoff-Abkömmlinge. Es ist gut oral resorbierbar. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 80%. Bei einem Verteilungsvolumen von 0,2 l/kg besteht eine hohe Proteinbindung (>99%). Der maximale Serumspiegel wird nach 1-2 Stunden erreicht. Der first-pass Effekt, dem Torasemid unterliegt, beträgt 10-20%. Es unterliegt einem ausgeprägten hepatischen Metabolismus. Dabei entstehen Cytochrom P450 2C9 abhängig 3 Metabolite mit unterschiedlichen Eigenschaften. |
[...] So wurde eine Reduktion der Gesamtmortalität um 51.5%, der kardialen Mortalität um 59.7% und in Hinblick auf den Endpunkt plötzlicher Herztod sogar eine Reduktion um 65.8% verzeichnet. Hierfür wurden vor allem die deutlich verminderten Kaliumverluste gegenüber Furosemid diskutiert. Damit kommt es zu einer Verringerung des Risikos einer, durch abnorm erniedrigte Serumkaliumwerte getriggerten malignen Herzrhythmusstörung. (Cosin, Diez 2002) Murray et al. zeigten ebenfalls eine Überlegenheit von Torasemid gegenüber Furosemid bei der stationären Wiederaufnahmerate von Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Primär wird hier eine konstantere Bioverfügbarkeit und eine bessere Compliance z.B. aufgrund einer weniger überschießenden Diurese diskutiert. (Murray et al. 2001) [Seite 28] Torasemid gehört zur Gruppe der Pyrid-Sulfonyl-Harnstoff-Abkömmlinge. Es ist hervorragend oral resorbierbar. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 80%. Bei einem Verteilungsvolumen von 0.2 L/kg besteht eine hohe Proteinbindung (>99%). Der maximale Serumspiegel wird nach 1-2 Stunden erreicht. Der first-pass Effekt, dem Torasemid unterliegt, beträgt 10-20%. Es unterliegt einem ausgeprägten hepatischen Metabolismus. Dabei entstehen Cytochrom P450 2C9 abhängig 3 Metaboliten mit unterschiedlichen Eigenschaften. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [4.] Svh/Fragment 010 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-10-12 18:02:37 Singulus | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 14, 28, Zeilen: 14: 1ff; 28: 8ff |
|---|---|
| Die Metabolite M1 und M5 werden durch eine stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring erzeugt. Der Metabolit M3 entsteht durch Ringhydroxylierung. Dabei geht die diuretische Wirkung im Wesentlichen von Torasemid selbst und dem Metaboliten M3 aus. M1 weist nur eine sehr geringe Aktivität auf, M5 ist diuretisch unwirksam.
Torasemid unterliegt einer dosislinearen Kinetik. Die terminale Halbwertszeit beträgt 3 – 4 Stunden. Die Elimination erfolgt zu 24% unverändert über die Niere und zu 57% in Form von Metaboliten, die teilweise diuretisch wirksam sind. Den größten Anteil an der renalen Ausscheidung hat M5 mit immerhin 41% (M1 12%, M3 3%). Die totale Clearance beträgt 40 ml/min (renal ca. 10 ml/min). Bei einer vorliegenden Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertzeit unverändert. Allerdings verlängert sich die Halbwertzeit von M3 und M5, wobei die eigentliche Wirksamkeit und Wirkdauer unbeeinflusst bleiben. Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Halbwertzeit nur geringfügig. Eine Kumulation ist nicht zu erwarten. Ebenso konnte keine Abhängigkeit der Resorption von der Nahrungsaufnahme beobachtet werden (Knauf, Mutschler 1998; Fachinformation des Herstellers; Risler et al. 1994, Miners et al. 1995, Miners et al. 2000). 1.3. METABOLISATION VON TORASEMID ÜBER CYTOCHROM P450 2C9 1.3.1. Cytochrom P450 – Enzymsystem Bei der Supergenfamilie des Cytochrom P450-Enzymsystems handelt es sich um eine Gruppe von intrazellulären, membrangebundenen Hämproteinen. Diese funktionieren als terminale bzw. mischfunktionelle Oxidasen, welche eine herausragende Bedeutung im menschlichen Körper für den Metabolismus von Fremdstoffen haben. Sie sind verantwortlich für die Metabolisierung von ca. 50% aller Medikamente. Beim Menschen allein sind derzeit 35 verschiedene Cytochrom P450-Gene bekannt. Bei allen Spezies zusammengenommen wurden bisher 481 Gene und 22 Pseudogene gezählt. Die Klassifizierung erfolgt dabei nach Homologie innerhalb der ca. 500 Aminosäuren umfassenden Sequenz. |
1.3. CYTOCHROM P450 2C9
1.3.1. Cytochrom P450 – Enzymsystem Bei der Supergenfamilie des Cytochrom P450-Enzymsystems handelt es sich um eine Gruppe von intrazellulären, membrangebundenen Hämproteinen. Diese funktionieren als terminale bzw. mischfunktionelle Oxidasen, welche eine herausragende Bedeutung im menschlichen Körper für den Metabolismus von Fremdstoffen haben. Sie sind verantwortlich für die Metabolisierung von ca. 50% aller Medikamente. Beim Menschen allein sind derzeit ganze 35 verschiedene Cytochrom P450-Gene bekannt. Alle Spezies zusammengenommen werden 481 Gene und 22 Pseudogene gezählt. Dabei erfolgt die Klassifizierung nach der Homologie innerhalb der ca. 500 Aminosäuren umfassenden Sequenz. [Seite 28] Die Metabolite M1 und M5 werden durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring erzeugt. Der Metabolit M3 entsteht durch Ringhydroxylierung. Dabei geht die diuretische Wirkung im wesentliche von Torasemid selbst und dem Metaboliten M3 aus. M1 weist nur eine sehr geringe Aktivität auf, M5 ist diuretisch unwirksam. Torasemid unterliegt einer dosislinearen Kinetik. Die terminale Halbwertszeit beträgt 3 – 4 Stunden. Die Elimination erfolgt zu 24% unverändert über die Niere. Den größten Anteil an der renalen Ausscheidung hat M5 mit immerhin 41% (M1 12%, M3 3%). Die totale Clearance beträgt 40 ml/min (renal ca. 10 ml/min). Bei einer vorliegenden Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertzeit unverändert. Allerdings verlängert sich die Halbwertzeit von M3 und M5, wobei die eigentliche Wirksamkeit und Wirkdauer unbeeinflusst bleiben. Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Halbwertzeit nur geringfügig. Eine Kumulation ist nicht zu erwarten. Ebenso konnte keine Abhängigkeit der Resorption von der Nahrungsaufnahme beobachtet werden. (Knauf, Mutschler 1998; Fachinformation des Herstellers; Risler et al. 1994, Miners et al. 1995, Miners et al. 2000) |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [5.] Svh/Fragment 011 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:56:52 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 14, 15, Zeilen: 14: 11 ff.; 15: 1ff. |
|---|---|
| [Arabische Nummern kodieren Sequenzen mit] einer Identität von mehr als 40% als zu einer Familie zugehörig. Bei über 55% Übereinstimmung erfolgt die Zuteilung der Cytochrom-Gene zu einer Subfamilie per lateinischen Buchstaben. Beim Menschen sind mittlerweile 17 Familien und 42 Subfamilien bekannt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Metabolisierung von Medikamenten und anderen natürlichen exogenen oder synthetischen Substanzen über die Familien 1 – 3 gewährleistet wird. Alle übrigen Familien sind größtenteils für die Metabolisierung endogener Substanzen (wie zum Beispiel Hormone) verantwortlich.
1.3.2. Isoenzym CYP2C9 Seit längerer Zeit ist die wichtige Rolle des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 in der Medikamentenmetabolisierung bekannt. Zur Subfamilie der CYP 2C gehören 4 bekannte Isoenzyme: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 und CYP2C19. Anhand genetischer Analysen wird derzeit das Vorliegen weiterer 3 Untergruppen diskutiert. Die vorhandenen Isoformen teilen sich mehr als 82% ihrer Aminosäuresequenz und trotzdem kommt es hier nur zu einer geringen Überlappung in der Substratspezifität. CYP2C9 besteht aus einer Sequenz von 490 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von ca. 55,6 kDa. Es wird in der Leber synthetisiert und macht dort ca. 20% des Gesamtgehaltes an Cytochrom P450 aus. Die metabolisierten Substrate weisen als strukturelle Gemeinsamkeit eine Entfernung von 7Å zwischen dem Kohlenstoffatom, das in der Phase-I-Reaktion oxidiert wird, und einem anionischen Bereich auf. Zur Substraterkennung dienen 6 Substraterkennungsstellen (substrate recognition sites = SRS). Die Möglichkeit, ein bestimmtes Substrat zu metabolisieren, ist hier definiert durch einige wenige kurze Sequenzen bzw. einzelne Aminosäuren innerhalb eines SRS (z.B. Ile359Leu – Substitution in SRS5 --> Hydroxylierung von Tolbutamid und Phenytoin; Phe114Leu – Substitution in SRS1 --> Warfarin-Hydroxylierung). Dabei sind die meisten der Cytochrom P450 2C9 Substrate schwache Säuren mit einem pKa- Wert von 3.8 – 8.1. |
Arabische Nummern kodieren Sequenzen mit einer Identität von mehr als 40% als einer Familie zugehörig. Bei über 55% Übereinstimmung erfolgt die Zuteilung der Cytochrom-Gene zu einer Subfamilie per lateinischen Buchstaben. Beim Menschen sind mittlerweile 17 Familien und 42 Subfamilien bekannt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Metabolisierung von Medikamenten und anderen natürlichen exogenen oder synthetischen Substanzen über die Familien 1 – 3 gewährleistet wird. Alle übrigen Familien sind größtenteils für die Metabolisierung endogener Substanzen (wie Hormonen) verantwortlich.
[Seite 15] 1.3.2. Isoenzym CYP2C9 Seit längerer Zeit ist die wichtige Rolle des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 in der Medikamentenmetabolisierung bekanntes. Zur Subfamilie der CYP 2C gehören 4 bekannte Isoenzyme: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 und CYP2C19. Anhand genetischer Analysen wird derzeit das Vorliegen weiterer 3 Untergruppen diskutiert. Die vorhandenen Isoformen teilen sich mehr als 82% ihrer Aminosäuresequenz und trotzdem kommt es hier nur zu einer geringen Überlappung in der Substratspezifität. CYP2C9 besteht aus einer Sequenz von 490 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von ca. 55.6 KDa. Es wird in der Leber synthetisiert und macht dort ca. 20% des Gesamtgehaltes an Cytochrom P450 aus. Die metabolisierten Substrate weisen als strukturelle Gemeinsamkeit eine Entfernung von 7Å zwischen dem Kohlenstoffatom, das in der Phase-I-Reaktion oxidiert wird und einem anionischen Bereich auf. Zur Substraterkennung dienen 6 Substraterkennungsstellen (substrate recognition sites = SRS). Die Möglichkeit ein bestimmtes Substrat zu metabolisieren ist hier definiert durch einige wenige kurze Sequenzen bzw. einzelne Aminosäuren innerhalb eines SRS (z.B. Ile359Leu – Substitution in SRS5 -->Hydroxylierung von Tolbutamid und Phenytoin; Phe114Leu – Substitution in SRS1 --> Warfarin-Hydroxylierung). Dabei sind die meisten der Cytochrom P450 2C9 Substrate schwache Säuren mit einem pKa- Wert von 3.8 – 8.1. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [6.] Svh/Fragment 012 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:56:55 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 15, 16, Zeilen: 15: Abbildung; 16: 1 ff. |
|---|---|
| Einen Überblick über die häufigsten Substrate gibt Tabelle 1.
Tabelle 1: Beispiele für Substrate des Cytochrom P450 2C9 (modifiziert nach http://medicine.iupui.edu) 1.3.3. CYP2C9 – Polymorphismus Es konnten verschiedenste Polymorphismen des Cytochrom P450 2C9 identifiziert werden. Jedoch sind lediglich 2 Allelvariationen klinisch interessant, da mit ihnen eine signifikant verringerte Funktion im Vergleich mit dem Wildtyp einhergeht. Hierbei handelt es sich um das Allel *2, bei der eine Aminosäure-Substitution Arg144Cys vorliegt. Aus einer veränderten Interaktion zur CYP-Oxidoreduktase resultiert eine reduzierte maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax). Die zweite Allelvariation (*3) entsteht durch eine Ile359Leu Substitution und hat durch eine veränderte Substratspezifität ein Absinken der Vmax und ein Anstieg der Michaelis-Menten Konstante (Km) zur Folge. Eine Übersicht über die klinisch relevanten Allelvariationen gibt die Tabelle 2. |
Einen Überblick über die häufigsten Substrate gibt Abb.5.
Abb. 5: Beispiele für Substrate des Cytochrom P450 2C9 (modifiziert nach http://medicine.iupui.edu) [Seite 16] 1.3.3. CYP2C9 – Polymorphismus Es konnten verschiedenste Polymorphismen des Cytochrom P450 2C9 identifiziert werden. Jedoch sind lediglich 2 Allelvariationen klinisch interessant, da mit ihnen eine signifikant verringerte Funktion im Vergleich mit dem Wildtyp einhergeht. Hierbei handelt es sich um das Allel *2, bei der eine Aminosäure-Substitution Arg144Cys vorliegt. Aus einer veränderten Interaktion zur CYP-Oxidoreduktase resultiert eine reduzierte maximale Reaktionsgeschwindigkeit (Vmax). Die zweite Allelvariation (*3) entsteht durch eine Ile359Leu Substitution und hat durch eine veränderte Substratspezifität ein Absinken der Vmax und ein Anstieg der Michaelis-Menten Konstante (Km) zur Folge. Eine Übersicht über die klinisch relevanten Allelvariationen gibt die Abb. 6. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [7.] Svh/Fragment 013 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2016-01-20 19:51:47 Schumann | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 16, 17, Zeilen: 16: 12 ff.; 17: 1ff. |
|---|---|
Tabelle 2: Allelvariationen des CYP2C9 und ihre spezifischen Charakteristika (modifiziert nach http://www.imm.ki.se) Das Vorliegen eines hetero – oder homozygoten *3 Genotypes geht bei allen Substraten des CYP2C9 immer mit einer verringerten totalen Clearance einher. Im Vergleich zum Wildtyp beträgt die Enzymaktivität der *3-Allelvariante 10 – 30% (Tabelle 2). Der *2 Genotyp weist diese eingeschränkte Clearance dagegen nicht bei allen Substraten auf (Vormfelde et al. 2004; Kirchheiner et al. 2005). Beispiele für diese Abhängigkeit der Clearance vom Genotyp zeigt Abbildung 2.
Abbildung 2: Prozentuale Clearancereduktion in Abhängigkeit vom CYP2C9-Genotyp (Kirchheiner et al 2005) |
Abb. 6: Allelvariationen des CYP2C9 und ihre spezifischen Charakteristika (modifiziert nach http://www.imm.ki.se) Das Vorliegen eines hetero – oder homozygoten *3 Genotypes geht immer, bei allen Substraten des CYP2C9 mit einer verringerten totalen Clearance des Substrates einher. Vergleichsweise beträgt die Enzymaktivität der *3-Allelvariante 10 – 30% im Vergleich zum Wildtyp. (Abb. 7) Der *2 Genotyp weist diese eingeschränkte Clearance dagegen bei nicht allen Substraten auf. (Vormfelde et al. 2004; Kirchheiner, Brockmöller 2005) [Seite 17] Beispiele für diese Abhängigkeit der Clearance vom Genotyp zeigt Abb.7.
Abb.7: Prozentuale Clearancereduktion in Abhängigkeit vom CYP2C9-Genotyp (Kirchheiner et al 2005 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Es gibt zwei Publikationen "Kirchheiner et al 2005" im Literaturverzeichnis. Für eine Strg-C-V-Übernahme sprechen der Gedankenstrich statt eines Bindestrichs, das Leerzeichen vor dem nämlichen sowie das ungewöhnliche Genitiv-e bei "Genotypes". |
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| [8.] Svh/Fragment 014 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:02 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 17, 29, Zeilen: 17: 2 ff.; 29: 1 ff. |
|---|---|
| Das Vorkommen der Allelvariationen gestaltet sich innerethnisch unterschiedlich. Innerhalb der kaukasischen Bevölkerungsgruppe belaufen sich die Häufigkeiten wie folgt: *1: 79-86%; *2: 8 – 13%; *3: 3 – 9% (Kirchheiner et al. 2005).
Auf Basis des bekannten Cytochrom P450 2C9 - Polymorphismus und den daraus resultierenden Aktivitätsunterschieden der Enzyme entstand die Fragestellung nach einer eventuellen Erhöhung des Torasemid - Plasmaspiegel bei einem gering aktiven CYP2C9-Genotyp. In einer Studie aus dem Jahr 2004 konnten Vormfelde et al. tatsächlich eine signifikante Erhöhung der AUC und cmax bei Probanden mit dem CYP2C9 Genotyp *3 nachweisen. Einen Unterschied zwischen *1 und *2 ergab sich hingegen nicht. 2006 zeigte Vormfelde auf, dass die orale Clearance von Torasemid linear mit dem Vorliegen von CYP2C9 *3 Allelen assoziiert ist (*1/*3 > *2/*3 > *3/*3) (Vormfelde et al. 2008). |
Das Vorkommen der Allelvariationen gestaltet sich innerethnisch unterschiedlich. [...] Innerhalb der kaukasischen Bevölkerungsgruppen belaufen sich die Häufigkeiten wie folgt: *1 : 79-86%; *2 : 8 – 13%; *3 : 3 – 9%. (Kirchheiner, Brockmöller 2005)
[Seite 29] Auf Basis des bekannten Cytochrom P450 2C9 - Polymorphismus und den daraus resultierenden Aktivitätsunterschieden der Enzyme entstand die Fragestellung nach einer eventuellen Erhöhung des Torasemid - Plasmaspiegel bei einem gering aktiven CYP2C9-Genotyp. In einer Studie aus dem Jahr 2004 konnte Vormfelde et al. tatsächlich eine signifikante Erhöhung der AUC und cmax bei Probanden mit dem CYP2C9 Genotyp *3 nachweisen. Einen Unterschied zwischen *1 und *2 ergab sich hingegen nicht. [...] 2006 zeigte Vormfelde auf, dass die orale Clearance von Torasemid linear mit dem Vorliegen von CYP2C9 *3 Allelen assoziiert ist (*1/*3 > *2/*3 > *3/*3). (Vormfelde et al. 2006-in press) |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [9.] Svh/Fragment 015 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:07 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 15, Zeilen: 1-11 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 18, Zeilen: 1 ff. |
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| 1.4. ORGANISCHES ANIONEN – TRANSPORT – POLYPEPTID (OATP)
1.4.1. Allgemein Zunehmend kam es in den letzten Jahren zu Beobachtungen, dass zwischen Medikamenten, die keinen gemeinsamen bekannten Metabolismus (z.B. über das Cytochrom-Enzymsystem) bestritten, trotzdem Interaktionen nachweisbar waren. Vermehrt zeigte sich, dass verschiedenste Arzneimitteltransporter eine Rolle auch bei einigen Interaktionen haben. Der Angriffspunkt ist der für die Elimination einer Substanz wichtige transmembranale Transport z.B. bei der Aufnahme aus dem portalen Blut in die Leberzellen. Die bekannten Transporter für organische und anorganische Substanzen sind unterteilt in zwei große Superfamilien: die ATP Binding Casette Transportes (ABCs) und die Solute Carrier Family Transporters (SLCs). |
1.4. ORGANISCHES ANIONEN – TRANSPORT – POLYPEPTID (OATP)
1.4.1. Allgemein Zunehmend kam es in den letzten Jahren zu Beobachtungen, dass zwischen Medikamenten die keinen gemeinsamen bekannten Metabolismus (z.B. über das Cytochrom-Enzymsystem) bestritten, trotzdem Interaktionen nachweisbar waren. Vermehrt zeigte sich, dass verschiedenste Arzneimitteltransporter eine Rolle im Rahmen dieser noch selten untersuchten Interaktionen stehen. Der Angriffspunkt ist der, für die Elimination einer Substanz wichtige transmembranale Transport z.B. bei der Aufnahme aus dem portalen Blut in die Leberzellen. Die bekannten Transporter für organische und anorganische Substanzen sind unterteilt in zwei große Superfamilien: die ABC-Familie (auch Multidrug-Resistance-P-Glycoproteine genannt) mit weiteren sieben Subfamilien und die solute - carrier (SLC-Familie). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [10.] Svh/Fragment 015 25 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:10 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 15, Zeilen: 25-28 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 18, Zeilen: 13 ff. |
|---|---|
| Für die Aufnahme von amphipathisch - organischen Stoffen wie Gallensäuren, Steroidhormonen und ihren jeweiligen Konjugaten, sowie Eicosanoiden und Arzneimitteln ist insbesondere die Subfamilie der Organischen Anionen Transportproteine (OATP bzw. SLC21A) zuständig (Pizzagalli 2003). | Für die Aufnahme von amphipathisch - organischen Stoffen wie Gallensäuren, Steroidhormonen und ihrer jeweiligen Konjugaten, sowie Eicosanoiden und Arzneimitteln ist insbesondere die Superfamilie der Organischen Anionen Transportproteine (OATP bzw. SLC21A) zuständig. (Pizzagalli 2003). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Fortsetzung auf der folgenden Seite. |
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| [11.] Svh/Fragment 016 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:14 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 16, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 18, 19, Zeilen: 18: 16 ff.; 19: 1 ff. |
|---|---|
| Dabei obliegt der Transport von Arzneistoffen in der Hauptsache den organischen Anionentransportern OAT1 – 3 und den Kationentransportern OCT1 - 3 der SLC – Superfamilie (Cerrutti et al. 2002; König et al. 2000, 2006).
Die OATP's findet man dabei vor allem an der sinusoidalen Plasmamembran der Hepatozyten. Sie werden allerdings auch in anderen Geweben exprimiert (Niere, Gehirn und Darm). Sie stellen ein Natrium - abhängiges Transportsystem dar. Zur besseren Unterscheidung wurde eine Unterteilung dieser heterogenen SLC-Superfamilie in einzelne Untergruppen vorgenommen. So erfolgt eine Gliederung in 6 Familien mit >/= 40% Aminosäuren Übereinstimmung in der Gensequenz, erkennbar an den arabischen Zahlen 1 – 6. Diese werden wiederum in Subfamilien mit >/= 60% Sequenzübereinstimmung gruppiert (Tabelle 3).
Tabelle 3: Nomenklatur des OATP1B1 (modifiziert nach SLC21/SLCO: The organic anion transporting family; Hagenbuch, Meier 2004) Einige der Superfamilien weisen dabei eine sehr hohe Substratspezifität auf mit einem engen Spektrum an Transportsubstraten. Hier stehen mehr die spezifischen physiologischen Funktionen in den einzelnen Organen im Vordergrund. Im Gegensatz dazu gibt es OATPs mit einer breiten Substratspezifität. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Bioverfügbarkeit, Aufnahme und Elimination verschiedenster amphipatischer organisch anionischer Stoffe (Hagenbuch, Meier 2004). Insbesondere das OATP1B1 weist ein Leber – spezifisches Vorkommen auf und ist für die Aufnahme vieler verschiedener Substanzen zuständig. Es liegt somit die Vermutung vor, dass es auch für das in dieser Studie untersuchte Torasemid der entscheidende Mediator für die hepatische Elimination ist. (Tirona et al. 2001, Nozawa et al. 2002) |
Dabei obliegt der Transport von Arzneistoffen in der Hauptsache den organischen Anionentransportern OAT1 – 3 und den Kationentransportern OCT1 - 3 der SLC – Superfamilie. (Cerrutti et al. 2002; König et al. 2000, 2006)
Die OATP's findet man dabei vor allem an der sinusoidalen Plasmamembran der Hepatozyten. Sie werden allerdings auch in anderen Geweben exprimiert (Niere, Gehirn und Darm). Sie stellen ein Natrium - abhängiges Transportsystem dar. Insgesamt sind 36 Superfamilien bei Menschen, Ratten und Mäusen identifiziert. Zur besseren Unterscheidung wurde eine Unterteilung dieser heterogenen Superfamilie in einzelne Untergruppen vorgenommen. So erfolgt eine Gliederung in 6 Familien mit >/= 40% Aminosäuren Übereinstimmung in der Gensequenz, erkennbar an den arabischen Zahlen 1 – 6. Diese werden wiederum in Subfamilien mit >/= 60% Sequenzübereinstimmung gruppiert. (Abb.8) [Seite 19]
Abb. 8: Nomenklatur des OATP1B1 (modifiziert nach SLC21/SLCO: The organic anion transporting family;Hagenbuch, Meier 2004) Einige der Superfamilien weisen dabei eine sehr hohe Substratspezifität auf mit einem engen Spektrum an Transportsubstraten. Hier stehen mehr die spezifischen physiologischen Funktionen in einzelnen Organen im Vordergrund. Im Gegensatz dazu gibt es OATPs mit einer breiten Substratspezifität. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Bioverfügbarkeit, Aufnahme und Elimination verschiedenster amphipatischer organisch anionischer Stoffe. (Hagenbuch, Meier 2004) Insbesondere das OATP1B1 weist ein Leber – spezifisches Vorkommen auf und ist für die Aufnahme vieler verschiedener Substanzen zuständig. Es liegt somit die Vermutung vor, dass es auch für das in dieser Studie untersuchte Torasemid der entscheidende Mediator für die hepatische Elimination ist. (Tirona et al. 2001, Nozawa et al. 2002) |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [12.] Svh/Fragment 017 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:18 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 17, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 19, Zeilen: letzter Abschnitt |
|---|---|
| 1.4.2. OATP-Polymorphismus
Bei den OATP1B1 sind viele verschiedene Einzelnucleotid Polymorphismen (Single NPs) identifiziert worden. Insbesondere die Mutation c.521TC (Val174A1a) ist assoziiert mit einer deutlich herabgesetzten Aktivität des Transporters (in vitro) und damit eventueller Plasmaspiegelkumulation einer transportpflichtigen Substanz vor dem Transporter in vivo (Hagenbuch, Meier 2004; Niemi 2004). |
1.4.2. OATP-Polymorphismus
Bei den OATP1B1 sind viele verschiedene Einzelnucleotid Polymorphismen (Single NPs) identifiziert worden. Insbesondere die Mutation c.521TC (Val174A1a) ist assoziiert mit einer deutlich herabgesetzten Aktivität des Transporters (in vitro) und damit eventueller Plasmaspiegelkumulation einer transportpflichtigen Substanz vor dem Transporter in vivo. (Hagenbuch, Meier 2004; Niemi 2004) |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [13.] Svh/Fragment 019 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:47 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 1-14 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 31, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 2. METHODIK
2.1. ALLGEMEINER STUDIENAUFBAU Die Genehmigung der Studie erfolgte nach Vorlage des Prüfplanes, des Studienprotokolls, der Patientenerklärung einschließlich der Einwilligung und Prüfung durch die Ethikkommission der Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern am 04.05.2007. Es bestanden keine berufsrechtlichen und berufsethischen Vorbehalte. Hinsichtlich der zusätzlich benötigten Blutentnahmen innerhalb des Studienplanes waren alle Patienten über die klinikinterne Haftpflichtversicherung abgesichert. Die Patientenrekrutierung, Datenerfassung und Probengewinnung erfolgte an der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Die daraufhin notwendige Probenaufbereitung wurde im Institut für Labormedizin selbigen Klinikums durchgeführt. Arzneimittelanalytik und Genotypisierung erfolgte anschließend im Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich- Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. |
2. METHODIK
2.1. ALLGEMEINER STUDIENAUFBAU Die Genehmigung der Studie erfolgte nach Vorlage des Prüfplanes, des Studienprotokolls, der Patientenerklärung einschließlich Einwilligung und Prüfung durch die Ethikkommission der Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommerns am 27.09.2004. Es bestanden keine berufsrechtlichen und berufsethischen Vorbehalte. Hinsichtlich der zusätzlich benötigten Blutentnahmen innerhalb des Studienplanes waren alle Patienten über die klinikinterne Haftpflichtversicherung abgesichert. Die Patientenrekrutierung, Datenerfassung und Probengewinnung erfolgte an der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Die daraufhin notwendige Probenaufbereitung wurde im Institut für Labormedizin selbigen Klinikums durchgeführt. Arzneimittelanalytik und Genotypisierung erfolgte anschließend durch das Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [14.] Svh/Fragment 021 07 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:49 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 21, Zeilen: 7-16 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 36, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 2.2. PROBENGEWINNUNG, - VERARBEITUNG UND DOKUMENTATION
Rekrutierung – Tag 0 Die Probanden rekrutierten sich aus dem jeweils aktuellen Patientenpool der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Nach Überprüfung der Einschluss-relevanten Parameter (Torasemid-Dauermedikation, stabile Begleitmedikation, Creatinin, Bilirubin) erfolgte die Aufklärung des Patienten über Studienhintergrund, Zielsetzung, Durchführung, zeitlichen und formellen Ablauf, zusätzliche Belastungen außerhalb der üblichen Stationsroutine, mögliche Risiken und Begleiterscheinungen schriftlich und mündlich. Jeder Teilnehmer hinterlegte eine schriftliche Einverständniserklärung. |
2.2. PROBENGEWINNUNG UND DOKUMENTATION
Rekrutierung – Tag 0 Die Probanden rekrutierten sich aus dem jeweils aktuellen Patientenpool der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Nach Überprüfung der Einschluss-relevanten Parameter (Indikation, Torasemid- Dauermedikation, stabile Begleitmedikation, Creatinin, Bilirubin) erfolgte die Aufklärung des Patienten über Studienhintergrund und –Zielsetzung, Durchführung, zeitlichen und formellen Ablauf, zusätzliche Belastungen außerhalb der üblichen Stationsroutine, mögliche Risiken und Begleiterscheinungen schriftlich und mündlich. Jeder Teilnehmer hinterlegte eine schriftliche Einverständniserklärung. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [15.] Svh/Fragment 022 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:50 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 22, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 36, 37, Zeilen: 36: 10ff; 37: 1ff |
|---|---|
| Ebenso wurde auf die absolute Freiwilligkeit und damit verbunden auch jederzeit bestehende Möglichkeit der Revision seines Einverständnisses hingewiesen (Patientenaufklärung siehe Anhang).
Nachfolgend wurden die folgenden studienrelevanten Parameter erhoben und protokolliert:
Zum Zweck der Anonymisierung und eindeutigen Zuordenbarkeit der Proben erfolgte die Vergabe eines standardisierten 10-stelligen Codes. Pharmakokinetik Die Erhebung der pharmakokinetischen Daten erstreckte sich über 24 Stunden. Dabei wurden über diesen Zeitraum zu 8 standardisierten Zeitpunkten jeweils 7,5 ml EDTABlut entnommen. Zu diesem Zweck wurde dem Probanden am Entnahmetag eine Flexüle in eine periphere Vene eingelegt. Zum Zeitpunkt 0 / Tag 1 erfolgte die erstmalige Entnahme. Gleichzeitig wurde eine zusätzliche Probe 7,5ml EDTA–Blut zur Genotypisierung des Cytochrom P450 2C9 und des OATP1B1 entnommen. Anschließend nahm der Patient sofort unter Aufsicht des durchführenden Arztes seine Standardmedikation einschließlich 10 mg Torasemid ein. Die weiteren Blutentnahmen wurden ab dem Zeitpunkt der Einnahme nach 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden durchgeführt. Diese letzte Blutentnahme fand wiederum vor der erneuten morgendlichen Medikamentengabe statt. Die weiteren (patientenspezifischen) Medikamenteneinnahmen erfolgten im normalen stationären Tagesverlauf. |
Ebenso wurde auf die absolute Freiwilligkeit und damit verbunden auch jederzeit bestehende Möglichkeit der Revision seines Einverständnisses hingewiesen. (Patientenaufklärung siehe Anhang)
Nachfolgend wurden studienrelevante Parameter erhoben und protokolliert. • Name, Geburtsdatum • Größe, Gewicht, Geschlecht • Haupt- und Nebendiagnosen • Begleitmedikation (Dauer- und Bedarfsmedikation) • Creatinin • Bilirubinwert Zum Zweck der Anonymisierung und eindeutigen Zuordenbarkeit der Proben erfolgte die Vergabe eines standardisierten 10-stelligen Codes. [Seite 37] Pharmakokinetik (Nullkinetik – Tag 1, Interaktionskinetik – Tag 4, bzw. 5) Die Erhebung der pharmakokinetischen Daten erstreckt sich über 24 Stunden. Dabei werden über diesen Zeitraum 8 Mal jeweils 7.5 ml EDTA Blut entnommen. Zu diesem Zweck wird dem Probanden am Entnahmetag eine Flexüle in eine periphere Vene eingelegt. Zum Zeitpunkt 0 / Tag 1 erfolgt die erstmalige Entnahme. Gleichzeitig wird eine zusätzliche Probe 7.5ml EDTA – Blut zur Genotypisierung des Cytochrom P450 2C9 und des OATP1B1 entnommen. Anschließend nimmt der Patient sofort unter Aufsicht des durchführenden Arztes seine Standardmedikation einschließlich 10 mg Torasemid ein. Die weiteren Entnahmen erfolgen ab dem Zeitpunkt der Einnahme nach 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden. Diese letzte Blutentnahme findet wiederum vor der erneuten morgendlichen Medikamentengabe statt. Die weiteren (patientenspezifischen) Medikamenteneinnahmen erfolgen im normalen stationären Tagesverlauf. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [16.] Svh/Fragment 023 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:52 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 23, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 34, 35, Zeilen: 34: 15ff; 35: 1ff |
|---|---|
| Der Entnahmezeitpunkt wurde zusammen mit der Patienten-ID-Nummer auf jeder Monovette vermerkt. Ebenso erfolgte die Protokollierung des Entnahmezeitpunktes, etwaiger Besonderheiten bei der Abnahme oder unerwünschter Ereignisse im Studienprotokoll (Studienprotokoll siehe Anhang).
Probenverarbeitung Zur Genotypisierung wurde jeweils eine Monovette Vollblut verwendet. Die gewonnenen Proben wurden zentrifugiert. Das erhaltene Plasma wurde pipettiert und bei – 20 ° C asserviert. Es erfolgte der Versand auf Trockeneis zur weiteren Analyse in das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. 2.3. ANALYTIK 2.3.1. Substratquantifizierung Für die Messung der Plasmakonzentrationen von Torasemid wurden am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen-Nürnberg zwei LC/MS-Analysen entwickelt, deren Güte entsprechend der Methodik von Shah et al. validiert wurde. Die wesentlichen Parameter der verschiedenen analytischen Methoden sind im Anhang dargestellt. 2.3.2. Pharmakokinetische Analyse Die Plasmakonzentrations-Zeitkurven wurden über ein Non-Kompartiment-Modell mittels Win Nonlin Version 3.3 (Pharsight, Mountain View, CA, USA) ermittelt. Die maximale Plasmakonzentration (cmax) und der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) wurden direkt aus den beobachteten Daten übernommen. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) berechnet sich aus ln2 / λz (λz = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante). |
Der Entnahmezeitpunkt wird zusammen mit der Patienten-ID-Nummer auf jeder Monovette vermerkt. Ebenso erfolgt die Protokollierung des Entnahmezeitpunktes, etwaiger Besonderheiten bei der Abnahme oder unerwünschter Ereignisse im Studienprotokoll.[...] (Studienprotokoll siehe Anhang)
Probenverarbeitung Die gewonnenen Proben wurden zentrifugiert. Das erhaltene Plasma abpipettiert und bei – 20 ° C aserviert. Es erfolgte der Versand auf Trockeneis zur weiteren Analyse in das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen. [Seite 38] 2.3. ANALYTIK 2.3.1. Substratquantifizierung [...] Eigens für die Messung der Plasmakonzentrationen von Irbesartan und Torasemid wurden am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen zwei LC/MS Analysen entwickelt, deren Güte entsprechend der Methodik von Shah et al. validiert wurde. Die wesentlichen Parameter der verschiedenen analytischen Methoden sind im Anhang dargestellt. 2.3.2. Pharmakokinetische Analyse Die Plasmakonzentrations-Zeitkurven wurden über ein Nicht-Kompartiment-Modell mittels Win Nonlin Version 3.3 (Pharsight, Mountain View, CA, USA) ermittelt. Die maximale Plasmakonzentration (cmax) und der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) wurden direkt aus den beobachteten Daten übernommen. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) wurde berechnet aus ln2 / λz (λz = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [17.] Svh/Fragment 024 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:54 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 24, Zeilen: 1-13 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 38, Zeilen: 16ff |
|---|---|
| Die Fläche unter der Kurve (Area under curve, AUC0-24h) über eine Zeitdauer von 24 Stunden wurde unter Nutzung der linearen Trapezregel kalkuliert. Die orale Clearance errechnet sich als Dosis / AUC0-24h.
2.3.3. Genotypisierung Die notwendige DNA–Menge wurde aus 200μl peripherem venösen Blut extrahiert. Die Antikoagulation erfolgte per Ethylendiamintetraessig-Säure (Flexigene Kit – QUIAGEN, Hilden; Deutschland). Die Genotypisierung wurde über vorgefertigte TaqMan Tests (Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Methodik wurde von Egger et al. 2005 beschrieben. Die Vermehrung des genetischen Materials erfolgte in 5 μl (Volumen), welches 1 μl DNA–Lösung (5ng/μl), 0,1 μl jedes Primers (100pmol/μl), 0,1 μl jeder Probe (100pmol/μl) und 2,5 μl des PCR Master Mix (Absolute PCR Master Mix, Abgene, Hamburg, Germany) enthält unter Nutzung des ABI Prism Sequenz Detektors 7900 (Applied Biosystems, Weierstadt, Germany). |
Die Fläche unter der Kurve (Area under curve, AUC0-24h) über eine Zeitdauer von 24 Stunden wurde unter Nutzung der linearen Trapezregel kalkuliert. Die orale Clearance wurde als Dosis / AUC0-24h errechnet.
2.3.3. Genotypisierung Die notwendige DNA – Menge wurde aus 200μl peripher venösem Blut extrahiert. Die Antikoagulation erfolgte per Ethylendiamintetraessig-Säure (Flexigene Kit – QUIAGEN, Hilden; Deutschland). Die Genotypisierung wurde über vorgefertigte TaqMan Tests (Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Methodik wurde von Egger et al. 2005 beschrieben. Die Vermehrung des genetischen Materials erfolgt in 5 μl (Volumen) welches 1 μl DNA – Lösung (5ng/μl), 0,1 μl jedes Primers (100pmol/μl), 0,1 μl jeder Probe (100pmol/μl) und 2,5 μl des PCR Master Mix (Absolute PCR Master Mix, Abgene, Hamburg, Germany) enthält unter Nutzung des ABI Prism Sequenz Detektors (Applied Biosystems, Weierstadt, Germany). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [18.] Svh/Fragment 025 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:16:57 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 25, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 39, Zeilen: 9ff |
|---|---|
| Der statistische Vergleich der pharmakokinetischen Variablen zwischen Mutationsträgern (hetero-/homozygot) und Nichtträgern dieser Single Nukleotid Polymorphismen und Frauen vs. Männer erfolgte durch den Mann–Whitney U oder Kruskal – Wallis Test. Das Signifikanzniveau ist auf < 0,05 festgelegt. | Der statistische Vergleich der pharmakokinetischen Variablen zwischen Mutationsträgern (hetero - /homozygot) und Nichtträgern dieser Single Neukleotid Polymorphismen und Frauen vs. Männer erfolgte durch den Mann – Whitney U oder Kruskal – Wallis Test. [...] Das Signifikanzniveau ist auf < 0.05 festgelegt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [19.] Svh/Fragment 039 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:22 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 39, Zeilen: 1-11 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 62, Zeilen: 1 ff. |
|---|---|
| 4.2. TORASEMID – BASISWERTE
4.2.1. Plasmakonzentration, HWZ, Clearance Die über einen Zyklus von jeweils 24 Stunden erhobenen Basiswerte der Pharmakokinetik von Torasemid beziehen sich auf den Plasmakonzentrations – Zeitverlauf (Area under concentration – time curve), die maximale Plasmakonzentration, die Zeit bis zum Erreichen des Konzentrationsmaximums, die Eliminationshalbwertszeit und die orale Clearance. Vergleicht man die Ergebnisse mit den bekannten Daten aus einer von Knauf und Mutschler 1998 veröffentlichten Metaanalyse von 14 Torasemid – Pharmakokinetik – Studien, so bestätigen sich die bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften Torasemids, besonders bei männlichen Patienten unserer Studie. |
4.2. TORASEMID – BASISWERTE
4.2.1. Plasmakonzentration, HWZ, Clearance Die über einen Zyklus von jeweils 24 Stunden erhobenen Basiswerte der Pharmakokinetik von Torasemid beziehen sich auf den Plasmakonzentrations – Zeitverlauf (Area under concentration – time curve), die maximale Plasmakonzentration, der Zeit bis zum Erreichen des Konzentrationsmaximums, der Eliminationshalbwertszeit, der oralen Clearance und des Verteilungsvolumens. Vergleicht man die Ergebnisse mit den bekannten Daten aus einer von Knauf und Mutschler 1998 veröffentlichten Metaanalyse von 14 Torasemid – Pharmakokinetik – Studien, so bestätigen sich die bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften Torasemids auch bei geringer Patientenzahl in unserer Studie. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [20.] Svh/Fragment 041 19 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-09-27 20:17:00 Kybot | Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 41, Zeilen: 19-23 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 66, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| Dieses Ergebnis ließ sich auch in der vorangegangenen Arbeit von Werner D et al. 2008 feststellen. Statistisch ergab sich ein Zusammenhang zwischen der AUC0-24h und dem Vorliegen der Allelvariationen TT und TC eines speziellen hepatischen transmembranalen Transportproteins (OATP1B1). So betrug die AUC bei Trägern der TT – Mutation 41,6 ± 17,1 vs. 63,0 ± 34,0 μg*h/l*kg bei TC-Allelträgern (p = 0,03) (Werner D et al. 2008). | Interessanterweise wurde in der aktuell vorliegenden Studie noch ein weiterer beeinflussender Faktor gefunden. Statistisch ergab sich ein Zusammenhang zwischen der AUC0-24h und dem Vorliegen der Allelvariationen TT und TC eines speziellen hepatischen transmembranalen Transportproteins (OATP1B1). So betrug die AUC bei Trägern der TT – Mutation 41.6 ± 17.1 vs. 63.0 ± 34.0 μg*h/l*kg bei TC-Allelträgern (p = 0.03). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Man beachte, dass die angegebene Quelle Werner D et al. (2008) von der Autorin der Dissertation Meybaum (2007) mitverfasst wurde und wohl im Wesentlichen die Ergebnisse dieser Dissertation präsentiert. Allerdings ist aber Werner D et al. (2008) auf Englisch verfasst und enthält den hier dokumentierten Wortlaut daher so nicht. |
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| [21.] Svh/Fragment 042 18 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-12-22 14:57:26 Hindemith | Fragment, Gesichtet, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Svh, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 42, Zeilen: 18-25 |
Quelle: Meybaum 2007 Seite(n): 65, Zeilen: 22 ff. |
|---|---|
| 2006 beschreiben Vormfelde et al. die Rolle des renalen Organic anionic transporters (OAT4) im Zusammenhang mit der Variabilität der Pharmakokinetik von Torasemid. So wiesen Träger von AA-Allelen eine um 35% höhere renale Torasemidclearance im Vergleich zu Trägern von TT-Allelen auf. Auch für andere Medikamente wie dem Schleifendiuretikum Furosemid ist eine Abhängigkeit der Aktivität von der Funktionalität des Organic anionic transporter Systems bekannt. Innerhalb einer tierexperimentellen Studie wurde dabei insbesondere auf einen geschlechtsabhängigen Unterschied in der Ausprägung der AUC hingewiesen (Cerrutti et al. 2002). | 2006 beschreibt Vormfelde et al. die Rolle des renalen Organic anionic transporters (OAT4) im Zusammenhang mit der Variabilität der Pharmakokinetik von Torasemid. Auch für andere Medikamente wie dem Schleifendiuretikum Furosemid ist eine Abhängigkeit der Aktivität von der Funktionalität des Organic anionic transporter Systems bekannt. Innerhalb einer tierexperimentellen Studie wurde dabei insbesondere auf einen geschlechtsabhängigen Unterschied in der Ausprägung der AUC hingewiesen. (Cerrutti et al. 2002) |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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