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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Jörg Bruckhoff
Titel    Untersuchungen zu den Wechselwirkungen zwischen Hitzeschockprotein 70 und der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase an einer Ratteninsulinomzellinie
Ort    Düsseldorf
Jahr    2003
Seiten    94
Anmerkung    Dissertation Medizinische Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf; aus der Klinischen Abteilung des Deutschen Diabetes- Forschungsinstitutes Leibniz-Institut
URL    http://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2736

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    11


Fragmente der Quelle:
[1.] Uta/Fragment 007 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-17 12:16:28 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 7, Zeilen: 1-10
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 1, Zeilen: 1-10
1. Einleitung

1.1 Diabetes mellitus und Insulinwirkung

Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die zu einer Hyperglykämie im Nüchternzustand und postprandial führen. Es wird ein primärer von einem sekundären Diabetes mellitus unterschieden. Zur ersten Gruppe zählt der Typ 1 Diabetes (auch insulin dependent diabetes mellitus, IDDM, oder juveniler Diabetes mellitus genannt), der Typ 2 Diabetes, sowie der Gestationsdiabetes. Der sekundäre Diabetes mellitus umfasst exogene Ursachen wie Pankreaserkrankungen, endokrine Erkrankungen, medikamentös induzierte Hyperglykämien u.a.

1. Einleitung

1.1 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für eine heterogene Gruppe von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die zu einer Hyperglykämie im Nüchternzustand und postprandial führen. Es wird ein primärer von einem sekundären Diabetes mellitus unterschieden. Zur ersten Gruppe zählt der Typ 1 Diabetes (auch insulin dependent diabetes mellitus, IDDM, oder juveniler Diabetes mellitus genannt), der Typ 2 Diabetes, sowie der Gestationsdiabetes. Der sekundäre Diabetes mellitus umfaßt exogene Ursachen wie Pankreaserkrankungen, endokrine Erkrankungen, medikamentös induzierte Hyperglykämien u.a. (Herold, 2000).


Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[2.] Uta/Fragment 007 29 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-17 12:18:11 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 7, Zeilen: 29-32
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 1, Zeilen: 11-15
1.2 Der Typ 1 Diabetes mellitus

Von allen Diabetes mellitus Formen macht der Typ 1 Diabetes nur etwa 10% der Erkrankungen aus (Herold, 2001). Die Prävalenz in der Normalbevölkerung Mitteleuropas wird mit 0,1 bis 0,3% angegeben, wobei beide Geschlechter gleich [häufig betroffen sind (Kolb, 1996).]


Herold, G. 2001. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln.

Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332

1.2 Der Typ 1 Diabetes

Von allen Diabetes mellitus Formen macht der Typ 1 Diabetes nur etwa 10% der Erkrankungen aus (Herold, 2000). Die Prävalenz in der Normalbevölkerung Mitteleuropas wird mit 0,1 bis 0,3% angegeben, wobei beide Geschlechter gleich häufig betroffen sind (Kolb, 1996).


Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln.

Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[3.] Uta/Fragment 008 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-18 17:59:40 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 8, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 1-2, 4, Zeilen: 1:16-27; 2:1-15; 4:17-18.21-24
Die genetische Prädisposition ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung eines Typ 1 Diabetes, jedoch werden auch Umwelteinflüsse für das endgültige Auftreten der Erkrankung, wie beispielsweise Nahrungsmittelbestandteile, virale- oder bakterielle Infektionen diskutiert (Kolb, 1996). Als prädisponierende Faktoren gelten vor allem die HLA-Typen DR 3/DR 4 und DQW8 (Nerup et al., 1987), diese werden bei über 90 % der Patienten mit Typ 1 Diabetes nachgewiesen (Herold, 2001).

Die Genese des Typ 1 Diabetes ist bis heute nicht endgültig geklärt. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, die klinisch manifest wird, wenn vermutlich mehr als 80% der Betazellen des Pankreas bereits zerstört wurden. Die Folge ist ein absoluter Insulinmangel, wodurch die Glukoseaufnahme von Körperzellen beeinträchtigt wird, was wiederum zu einer Hyperglykämie führt. Die durch den Glukosemangel in den Körperzellen gesteigerte Lipolyse führt zur Anhäufung von Ketonkörpern, wodurch es zu einer Ketoazidose kommt, die sich zum lebensbedrohlichen ketoazidotischen Koma entwickeln kann. Durch eine Insulin-Substitutionstherapie kann dieses Krankheitsbild zwar umgangen werden, da eine optimale, lebenslange Blutzuckereinstellung jedoch nur selten gelingt, drohen Patienten, die an Typ 1 Diabetes leiden, Spätkomplikationen vor allem in Form von Augen-, Nerven-, Gefäß- und Nierenerkrankungen (Deckert et al., 1978; Herold, 2001). Der Typ 1 Diabetes manifestiert sich am häufigsten in der Pubertät, man schätzt jedoch, dass etwa ein Drittel der Erkrankungen erst nach dem 30. Lebensjahr klinisch zu Tage treten (Kolb, 1991).

1.3 Pathogenese des Typ 1 Diabetes mellitus

1940 wurde erstmals die Infiltration der Langerhans´schen Inseln durch mononukleäre Zellen beschrieben (von Meyenburg, 1940). Später konnte gezeigt werden, dass es hier zu einer selektiven, chronisch-progressiven immunvermittelten Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen kommt (Rossini et al., 1993). Hinweise auf autoimmune Prozesse bei der Pathogenese der Erkrankung ergaben sich durch den Nachweis von Inselzellantikörpern (ICA) (Botazzo et al., 1974) und Insulinautoantikörpern (IAA), die bereits lange vor der klinischen Manifestation der Erkrankung nachweisbar sind (Palmer et al., 1983). Mittlerweile sind eine Reihe weiterer Antikörper identifiziert worden. Des Weiteren zeigte sich, dass es unterschiedliche Muster der gebildeten Antikörper zwischen [an Typ 1 Diabetes Erkrankten bei früher und später Manifestation gibt.]


Botazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D: Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiences. Lancet 1974; 2 (7892): 1279-1283

Deckert T, Poulsen JE, Larsen M: Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirtyone. Factors influencing the prognosis. Diabetologia 1978; 14: 371-377

Herold, G. 2001. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln.

Kolb H 1991. Diabetes. In: D. Gemsa, J.R. Kalden, K. Resch (Hrsg.): Immunologie 1991: 503

Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332

Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Molvig J: The HLA-IDDM association: Implications for etiology and pathogenesis of IDDM. Diab. Metab. Rev. 1987; 3: 779-802

Palmer JP, Asplin CM, Clemons P, Lyen K, Tatpati O, Raghu PK, Paquette TL: Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science 1983; 222: 1337-1339

Rossini AA, Greiner DL, Friedmann HP, Mordes JP: Immunopathogenesis of diabetes mellitus. Diab. Rev. 1993; 1: 43-75

Von Meyenburg H: Über „Insulitis“ bei Diabetes. Schweiz. Med. Wochenschr. 1940; 21: 554 – 557

[Seite 1]

Die Genese des Typ 1 Diabetes ist bis heute nicht endgültig geklärt; es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung die klinisch manifest wird, wenn vermutlich mehr als 80% der Betazellen bereits zerstört wurden. Die Folge ist ein absoluter Insulinmangel, wodurch die Glukoseaufnahme von Körperzellen beeinträchtigt wird, was wiederum zu einer Hyperglykämie führt. Die durch den Glukosemangel in den Körperzellen gesteigerte Lipolyse führt zur Anhäufung von Ketonkörpern, wodurch es zu einer Ketoazidose kommt, die sich zum lebensbedrohlichen ketoazidotischen Koma entwickeln kann. Durch eine Insulin-Substitutionstherapie kann dieses Krankheitsbild zwar umgangen werden, da eine optimale, lebenslange Blutzuckereinstellung jedoch nur selten gelingt, drohen Patienten, die an Typ 1 Diabetes leiden, Spätkomplikationen vor allem in Form von Augen-, Nerven-, Gefäß- und Nierenerkrankungen (Deckert et al., 1978; Herold, 2000).

[Seite 2]

Der Typ 1 Diabetes manifestiert sich am häufigsten in der Pubertät, man schätzt jedoch, daß etwa ein Drittel der Erkrankungen erst nach dem 30. Lebensjahr klinisch zu Tage treten (Kolb, 1991 (a)).

1.3 Immunpathogenese des Typ 1 Diabetes

Bereits 1940 wurde von von Meyenburg die Infiltration der Langerhans´schen Inseln durch mononukleäre Zellen beschrieben (von Meyenburg, 1940). Später konnte gezeigt werden, daß es hier zu einer selektiven, chronisch-progressiven immunvermittelten Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen kommt (Rossini et al., 1993). Hinweise auf autoimmune Prozesse bei der Pathogenese der Erkrankung ergaben sich durch den Nachweis von Inselzellantikörpern (ICA) (Botazzo et al., 1974) und Insulinautoantikörpern (IAA), die bereits lange vor der klinischen Manifestation der Erkrankung nachweisbar sind (Palmer et al., 1983). Mittlerweile sind eine Reihe weiterer Antikörper identifiziert worden, des weiteren zeigte sich, daß es unterschiedliche Muster der gebildeten Antikörper zwischen an Typ 1 Diabetes Erkrankten in frühem und im späteren Lebensalter gibt.

[Seite 4]

1989). Als prädisponierende Faktoren gelten vor allem die HLA-Typen DR 3/DR 4 und DQW8 (Nerup et al., 1987). [...]

Die genetische Prädisposition ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung eines Typ 1 Diabetes, jedoch werden auch Umwelteinflüsse für das endgültige Auftreten der Erkrankung, wie beispielsweise Nahrungsmittelbestandteile, virale- oder bakterielle Infektionen diskutiert (Kolb, 1996).


Botazzo, G.F., A. Florin-Christensen, D. Doniach. 1974. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiences. Lancet 2 (7892): 1279 – 1283.

Deckert, T., J.E. Poulsen, M. Larsen. 1978. Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirtyone. Factors influencing the prognosis. Diabetologia. 14: 371 – 377.

Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln.

Kolb, H. (a) 1991. Diabetes. In: D. Gemsa, J.R. Kalden, K. Resch (Hrsg.): Immunologie. 503.

Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332.

Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig. 1987. The HLA-IDDM association: Implications for etiology and pathogenesis of IDDM. Diab. Metab. Rev. 3: 779 – 802.

Palmer, J.P., C.M. Asplin, P. Clemons, K. Lyen, O. Tatpati, P.K. Raghu, T.L.Paquette. 1983. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science 222: 1337 – 1339.

Rossini, A.A., D.L. Greiner, H.P. Friedmann, J.P. Mordes. 1993. Immunopathogenesis of diabetes mellitus. Diab. Rev. 1: 43 – 75.

Von Meyenburg, H. 1940. Über „Insulitis“ bei Diabetes. Schweiz. Med. Wochenschr. 21: 554 – 557.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[4.] Uta/Fragment 009 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-18 22:03:49 Singulus
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 2, Zeilen: 2:15-30 - 3:1-21
So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Antikörper gegen Tyrosinphosphatasen (IA-2A) und die Glutamatdekarboxylase 65 (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, dass sich bei fehlender genetischer Prädisposition nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar bei geeigneter genetischer Prädisposition erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998).

Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu untersuchen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, dass die Schädigung der Betazellen weniger durch Inselzellantikörper als vielmehr durch Insel-infiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, dass Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Sauerstoffradikale (ROS) und NO auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Reparatur dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al., 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, dass eine pharmakologische Hemmung der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROS (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und dass PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000). Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin [dadurch, dass eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin A, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).]


Burkart V: Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology 2000; 103-129

Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500

Kallmann B, Burkhart V, Kröncke KD, Kolb-Bachofen V, Kolb H: Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 1992; 51: 671-678

Kolb H 1993: Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München 1993: 22-25

Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332

Radons J, Fengler E, Bürkle A, Heller B, Burkart V, Kolb H: Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 1993; 36 (Suppl1): 1270-1277

Radons J, Heller B, Bürkle A, Hartmann B, Rodriguez M-L, Kröncke K-D, Burkart V, Kolb H: Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 199: 1270-1277

Seissler J, de Sonnaville JJ, Morgenthaler NG, Steinbrenner H, Glawe D, Khoo-Morgenthaler UY, Lan MS, Notkins AL, Heine RJ, Scherbaum WA: Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 1998; 8: 891-897

Stiefelhagen P: Präventionsstrategien in der Diabetologie. Der Internist 1998; 11: 1192-1195

Uchigata Y, Yamamoto H, Kawamura A, Okamoto H: Protection by superoxide dismutase, catalase and poly-(ADP-ribose) synthase inhibitors against alloxan- and streptozotocin-induced DNA strand breaks and against the inhibition of proinsulin synthesis. J. Biol. Chem.1982; 257: 6084-6088

[Seite 2]

So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Tyrosinphosphatasen- (IA-2A) und Glutamatdekarboxylase 65-Antikörper (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen mit zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, daß bei fehlender genetischen [sic] Prädisposition sich nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar, bei geeigneter genetischen [sic] Prädisposition, erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998).

Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu erforschen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse auch für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, daß die Schädigung der Betazellen kaum durch Inselzellantikörper, sondern vielmehr, wie

[Seite 3]

bereits oben erwähnt, durch inselinfiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, daß Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Sauerstoffradikale (reactive oxygen intermediates, ROI) und Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Behebung dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al.; 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, daß die pharmakologische Inhibition der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROI (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und daß PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000 (a)).

Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin dadurch, daß eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).


Burkart, V. (a). 2000. Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology. 103 – 129.

Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500.

Kallmann, B., V. Burkhart, K.-D. Kröncke, V. Kolb-Bachofen, H. Kolb. 1992. Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 51: 671 – 678.

Kolb, H. 1993. Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München: 22 – 25.

Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332.

Radons, J., E. Fengler, A. Bürkle, B. Heller, V. Burkart, H. Kolb. 1993. Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 36 (Suppl1): 1270 – 1277.

Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277.

Seissler, J., J.J. de Sonnaville, N.G. Morgenthaler, H. Steinbrenner, D. Glawe, U.Y. Khoo-Morgenthaler, M.S. Lan, A.L. Notkins, R.J. Heine, W.A. Scherbaum. 1998. Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 8: 891 – 897.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[5.] Uta/Fragment 010 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-18 20:08:06 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 10, Zeilen: 1-20
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 3, 4, Zeilen: 3:18-21.25-32 - 4:1-11
[Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin] dadurch, dass eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin A, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).

Bei pankreastransplantierten Patienten, deren Organ von einem HLA-identischen Spender stammt, kommt es häufig zu einer Insulitis und damit zu einem Diabetesrezidiv (Sibley et al., 1985). Des Weiteren wurde der Fall einer Patientin beschrieben, bei der vier Jahre nach einer Knochenmarkstransplantation von einem an Typ 1 Diabetes erkrankten und ICA-positivem Spender ein klassischer Typ 1 Diabetes auftrat. Die Patientin, die vor der Transplantation ICA-negativ war, wurde im Verlauf ICA-positiv (Lampeter et al., 1993). Diese Hinweise stützen eine Autoimmunhypothese des Typ 1 Diabetes. Dass die zelluläre Immunreaktion für die Betazellschädigung entscheidend ist, zeigte ein Fallbericht über einen Patienten mit M. Bruton. Bei dieser seltenen Erkrankung besitzen die Patienten keine B-Lymphozyten. Dass sich bei einem solchen Patienten trotzdem ein Typ 1 Diabetes entwickeln kann, lässt darauf schließen, dass hauptsächlich die zelluläre Immunantwort für die ß-Zellzerstörung verantwortlich ist (Martin et al., 2001). Insbesondere sind es offenbar Makrophagen, die in diesem Entzündungsprozess eine wichtige Rolle spielen, da sie die ersten Insel-infiltrierenden Zellen sind. Im Tiermodell scheint hierbei NO das Hauptagens der von den Makrophagen freigesetzten toxischen Mediatoren zu sein (Kröncke et al., 1991; Burkart, 2000).


Burkart V: Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology 2000; 103-129

Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332

Kröncke KD, Kolb-Bachofen V, Berschick B, Burkart V, Kolb H: Activated macrophages kill pancreatic syngeneic islet cells via arginine-dependent nitric oxide generation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991; 175: 752-758

Lampeter EF, Homberg M, Quabeck K, Schäfer UW, Wernet P, Bertrams J, Grosse Wilde H, Griess FA, Kolb H: Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-identical siblings by bone marrow transplantation. Lancet 1993; 341: 1243-1244

Martin S, Wolf-Eichbaum D, Duinkerken G, Scherbaum WA, Kolb H, Noordzij JG, Roep BO: Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1036-1040

Sibley RK, Sutherland D, Goetz FC, Michael AF 1985: Recurrent diabetes mellitus in the pancreatic iso- and allograft period. A light and electron microscopic and immunhistochemical analysis of four cases. Lab. Invest.1985; 53: 132-144

[Seite 3]

Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin dadurch, daß eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996). [...]

Auch kommt es häufig bei pankreastransplantierten Patienten, deren Organ von einem HLA-identischen Spender stammt, zu einer Insulitis und damit zu einem Diabetesrezidiv (Sibley et al., 1985). Desweiteren wurde der Fall einer Patientin beschrieben, bei der vier Jahre nach einer Knochenmarkstransplantation, von einem an Typ 1 Diabetes erkrankten und ICA-positivem Spender, ein klassischer Typ 1 Diabetes auftrat. Die Patientin, die vor der Transplantation ICA-negativ war, wurde im Verlauf ICA-positiv (Lampeter et al., 1993). Diese Hinweise stützen eine Autoimmunhypothese des Typ 1 Diabetes.

[Seite 4]

Daß die zelluläre Immunreaktion für die Betazellschädigung entscheidend ist, zeigte ein Fallbericht über einen Patienten mit M. Bruton. Bei dieser seltenen Erkrankung besitzen die Patienten keine B-Lymphozyten. Daß sich bei einem solchen Patienten trotzdem ein Typ 1 Diabetes entwickeln kann zeigt, daß die zelluläre Immunantwort für die ß-Zellzerstörung verantwortlich ist (Martin et al., 2001).

Insbesondere sind es offenbar Makrophagen, die in diesem Entzündungsprozeß eine Hauptrolle spielen, in dem sie die ersten inselinfiltrienden Zellen sind und zusätzlich als Regulator der T-Lymphozyten mediierten Immunantwort gegen Inselzellen fungieren. Im Tiermodell scheint NO hierbei das Hauptagens der von den Makrophagen freigesetzten toxischen Mediatoren zu sein (Kröncke et al., 1991; Burkart, 2000 (a)).


Burkart, V. (a). 2000. Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology. 103 – 129.

Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332.

Kröncke K.D., V. Kolb-Bachofen, B. Berschick, V. Burkart, H. Kolb.1991. Activated macrophages kill pancreatic syngeneic islet cells via arginine-dependent nitric oxide generation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175: 752 – 758.

Lampeter, E.F., M. Homberg, K. Quabeck, U.W. Schäfer, P. Wernet, J. Bertrams, H. Grosse Wilde, F.A. Griess, H. Kolb. 1993. Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-identical siblings by bone marrow transplantation. Lancet 341: 1243 – 1244.

Martin, S., D. Wolf-Eichbaum, G. Duinkerken, W.A. Scherbaum, H. Kolb, J.G. Noordzij, B.O. Roep. 2001. Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency. N. Engl. J. Med. 345: 1036 -1040.

Sibley, R.K., D. Sutherland, F.C. Goetz, A.F. Michael. 1985. Recurrent diabetes mellitus in the pancreatic iso- and allograft period. A light and electron microscopic and immunhistochemical analysis of four cases. Lab. Invest. 53: 132 – 144.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[6.] Uta/Fragment 018 03 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-17 12:19:59 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 18, Zeilen: 3-9, 12-14
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 11, Zeilen: 1-8
1.7 Aufgabenstellung

Bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 geht man heute davon aus, dass es sich um einen autoimmunen Prozess handelt, durch den inselinfiltrierende Immunzellen wie z. B. Makrophagen Betainselzellen schädigen und schließlich zerstören. Einer der Hauptmediatoren, der zu einer Zerstörung der Betazelle führt, scheint das im Verlauf einer Insulitis von aktivierten Makrophagen produzierte NO zu sein. [...]

Durch Hemmung der iNOS, die auch in Makrophagen nachweisbar ist, gelang es in der Vergangenheit bereits das Krankheitsbild im Tiermodell zu verzögern (Wu, 1995).


Wu G: Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NG-monomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes 1995; 44: 360-364

1.9 Ziel der Arbeit

Bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 geht man heute davon aus, daß es sich um einen autoimmunen Prozeß handelt, durch den inselinfiltrierende Immunzellen Betazellen schädigen und schließlich zerstören. Einer der Hauptmediatoren, der zu einer Zerstörung der Betazelle führt, scheint das im Verlauf einer Insulitis von aktivierten Makrophagen produzierte NO zu sein. Durch Inhibition der iNOS, die auch in Makrophagen nachweisbar ist, gelang es in der Vergangenheit bereits das Krankheitsbild im Tiermodell zu verzögern.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[7.] Uta/Fragment 068 13 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-17 17:23:00 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 68, Zeilen: 13-16
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 5, Zeilen: 18-21
Zudem gilt das durch eine iNOS gebildete NO, das über einen längeren Zeitraum und in höheren Dosen gebildet wird (Marletta et al., 1988), als ein für die Zytotoxizität von aktivierten Makrophagen verantwortliches Agens (Hibbs et al., 1988; Xie und Nathan, 1994).

Hibbs JB Jr., Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM: Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988; 157, 87-94.

Marletta MA, Yoon PS, Iyengar R, Leaf CD, Wishnok JS: Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate. Biochemistry 1988; 27: 8706-8711

Xie QW, Nathan C: The high-output nitric oxide pathway: role and regulation. J. Leukoc. Biol. 1994; 56: 576-582

Dahingegen gilt das durch iNOS gebildete NO, das über einen längeren Zeitraum und in höheren Dosen gebildet wird (Marletta et al., 1988), als ein für die Zytotoxizität von aktivierten Makrophagen verantwortliche [sic] Agens (Hibbs et al., 1988; Xie und Nathan, 1994).

Hibbs Jr., J.B., R.R. Taintor, Z. Vavrin, E.M. Rachlin. 1988. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem. Biophys. Res. Commun. 157:87 – 94.

Marletta, M.A., P.S. Yoon, R. Iyengar, C.D. Leaf, J.S. Wishnok. 1988. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate. Biochemistry 27: 8706 – 8711.

Xie, Q.W., C. Nathan. 1994. The high-output nitric oxide pathway: role and regulation. J. Leukoc. Biol. 56: 576 – 582.

Anmerkungen

Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003)

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[8.] Uta/Fragment 070 17 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-17 17:59:05 Singulus
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 70, Zeilen: 17-21
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 6, Zeilen: 24-28
Auch können Betazellen selbst NO produzieren. So kann durch das Zytokin IL-1β in Inselzellen eine Expression der iNOS bewirkt werden (Welsh (a) und Sandler, 1992), wenngleich eine iNOS-Aktivierung humaner Inselzellen durch Kombinationen aus zwei, IL-1β und γ-IFN, bzw. drei, IL-1β, γ-IFN und TNF-α, Zytokinen noch potenziert wird (Corbett et al., 1993).

Corbett JA, Sweetland MA, Wang JL, Lancaster Jr. JR, McDaniel ML: Nitric oxide mediates cytokine-induced inhibition of insulin secretion by human islets of Langerhans. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993; 90: 1731-1735

Welsh, W.J.(a), Sandler S: Interleukin-1ß [sic] induces nitric oxide production and inhibits the activity of aconitase without decreasing glucose oxidation rates in isolated mouse pancreatic islets. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 182: 333-340.

Weiterhin können Betazellen selbst NO produzieren können [sic]. So kann durch das Zytokin IL-1ß [sic] in Inselzellen eine Expression von iNOS bewirkt werden (Welsh (a) und Sandler, 1992), wenngleich eine iNOS-Aktivierung humaner Inselzellen durch Kombinationen aus zwei, IL-1ß [sic] und IFN-γ, bzw. drei, IL-1ß [sic], IFN-γ und TNF-α, Zytokinen noch potenziert wird (Corbett et al., 1993).

Corbett, J.A., M.A. Sweetland, J.L: [sic] Wang, J.R. Lancaster Jr., M.L. McDaniel. 1993. Nitric oxide mediates cytokine-induced inhibition of insulin secretion by human islets of Langerhans. Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1731 – 1735.

Welsh, W.J.(a), Sandler, S. 1992. Interleukin-1ß [sic] induces nitric oxide production and inhibits the activity of aconitase without decreasing glucose oxidation rates in isolated mouse pancreatic islets. Biochem. Biophys. Res. Commun. 182: 333 – 340.

Anmerkungen

Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003). Beim Literaturverweis zu (Welsh (a) und Sandler, 1992) ist das falsche Zeichen "ß", statt richtig "β", verblieben; im Fließtext wurde dies noch korrigiert.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[9.] Uta/Fragment 077 14 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-21 01:50:07 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 77, Zeilen: 14-21
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 5, Zeilen: 26-33
Des Weiteren wurde bereits gezeigt, dass NO auch in der Lage ist, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition der oxidativen Phosphorylierung zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994). In der Folge kommt es zur Peroxidiation von Lipiden, zur Inaktivierung von eisen-schwefelhaltigen Atmungskettenenzymen, zur Hemmung der mitochondrialen Mangan-Superoxid-Dismutase (White et al., 1996) sowie zum Kalziumausstrom aus den Mitochondrien in das Zytosol durch Beeinflussung von Ionenkanälen (Nishikawa et al., 1996; Richter et al., 1994).

Nishikawa M, Sato EF, Utsumi K, Inoue M: Oxygendependent regulation of energy metabolism in ascites tumor cells by nitric oxide. Cancer Res. 1996; 56: 4535-4540

Radons J, Fengler E, Bürkle A, Heller B, Burkart V, Kolb H: Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 1993; 36 (Suppl1): 1270-1277

Richter C, Gogvadze V, Schlapbach R, Schweizer M, Schlegel J: Nitric oxide kills hepatocytes by mobilizing mitochondrial calcium. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 205: 1143-1150

White CR, Darley UV, Berrington WR, McAdams M, Gore JZ, Thompson JA, Parks DA, Tarpey MM, Freeman BA: Circulating plasma xanthine oxidase contributes to vascular dysfunction in hypercholesterolemic rabbits. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 8745-8749

Neben der direkten DNA-Schädigung (Fehsel et al., 1993) ist NO aber auch in der Lage, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition des oxidativen Stoffwechsels zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994). In der Folge kommt es zur Peroxidierung von Lipiden, zur Inaktivierung von eisen-schwefelhaltigen Atmungskettenenzymen, zur Hemmung der mitochondrialen Mangan-Superoxid-Dismutase (White et al., 1996) sowie zum Kalziumausstrom aus den Mitochondrien in das Zytosol durch Beeinflussung von Ionenkanälen (Nishikawa et al., 1996; Richter et al., 1994).

Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500.

Granger, D.L., R.R. Taintor, J.L.Cook, J.B. Hibbs. 1980. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. J. Clin. Invest. 65: 357 – 370.

Nishikawa, M., E.F. Sato, K. Utsumi, M. Inoue. 1996. Oxygendependent regulation of energy metabolism in ascites tumor cells by nitric oxide. Cancer Res. 56: 4535 – 4540.

Radons, J., E. Fengler, A. Bürkle, B. Heller, V. Burkart, H. Kolb. 1993. Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 36 (Suppl1): 1270 – 1277.

Richter, C., V. Gogvadze, R. Schlapbach, M. Schweizer, J. Schlegel. 1994. Nitric oxide kills hepatocytes by mobilizing mitochondrial calcium. Biochem. Biophys. Res. Commun. 205: 1143 – 1150.

White, C.R., U.V. Darley, W.R. Berrington, M. McAdams, J.Z. Gore, J.A: Thompson, D.A. Parks, M.M. Tarpey, B.A. Freeman. 1996. Circulating plasma xanthine oxidase contributes to vascular dysfunction in hypercholesterolemic rabbits. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 8745 – 8749.

Anmerkungen

Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003)

Der Literaturnachweis für Granger et al., 1980, fehlt in Uta.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[10.] Uta/Fragment 080 04 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-21 01:47:32 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 80, Zeilen: 4-32
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5:22-29; 6:1-15-23
Neben der Störung der Zinkhomöostase, des Glutathionstoffwechsels und der mitochondrialen Funktion durch NO konnte gezeigt werden, dass hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen (Fehsel et al., 1993). Diese können zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einschränken, dass es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken (Eizirik et al., 1996).

Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und McDaniel, 1992).

Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, dass das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie IL-1β (Mandrup-Poulsen et al., 1986 und 1990; Pukel et al.,1988), TNF-α (Rothe et al., 1990) oder ROS synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression der iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993).

Auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln sind in der Lage, nach Behandlung mit IL-1β, TNF-α und γ-IFN große Mengen an NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so dass das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Das [sic] eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kapillaren von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (Suschek et al.,1994).


Burkart V, Koike T, Brenner HH, Kolb H: Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 1992; 35:1028-1034

Corbett JA, McDaniel ML: Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes 1992; 41:897-903

Eizirik DL, Flodström M, Karlsen AE, Welsh N: The harmony of the spheres: inducible nitric oxide synthase and related genes in pancreatic beta cells. Diabetologia 1996; 39: 875-890

Eizirik DL, Delaney CA, Green MH, Cunningham JM, Thorpe JR, Pipeleers DG, Hellerstrom C, Green IC: Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol.1996; 118: 71-83

Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500

Hanenberg H, Kolb-Bachofen V, Kantwerk-Funke G, Kolb H: Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 1989; 32: 126-134

Heitmeier MR, Scarim AL, Corbett JA: Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 1997; 272: 13697-13704

Kleemann R, Rothe H, Kolb-Bachofen V, Xie QW, Nathan C, Martin S, Kolb H: Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett.1993; 328(1-2): 9-12.

Kolb H, Kolb-Bachofen V: Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 1992; 35: 796-797

Lee KU, Amano K, Yoon JW: Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 1988; 37: 989-991

Mandrup-Poulsen T, Bendtzen K, Nerup J, Dinarello CA, Svenson M, Nielsen JH: Affinity-purified human interleukin I is cytotoxic to isolated islets of Langerhans. Diabetologia. 1986 Jan; 29(1): 63-7

Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, Wogensen LD, Molvig J, Pociot F, Johanesen J, Nerup J: Cytokine and free radicals as effector molecules in the destruction of pancreatic beta cells. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1990; 164: 169-193

Pukel C, Baquerizo H, Rabinovitch A: Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 1988; 37: 133-136.

Rothe H, Fehsel K, Kolb H:Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia 1990; 33: 573-575

Steiner L, Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 1997; 40: 150-155

Suschek C, Fehsel K, Kröncke KD, Sommer A, Kolb-Bachofen V: Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. 1994; 145: 685-695

[Seite 5]

Es konnte gezeigt werden, daß hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen und zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einzuschränken, daß es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken können (Eizirik et al., 1996). Neben der direkten DNASchädigung (Fehsel et al., 1993) ist NO aber auch in der Lage, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition des oxidativen Stoffwechsels zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994).

[Seite 6]

Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und Mc Daniel, 1992).

Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, daß das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie Interleukin-1ß (IL-1ß) (Mandrup-Poulsen et al., 1990; Nerup et al., 1986; Pukel et al., 1988), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) (Rothe et al., 1990) oder ROI synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression von iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993).

Mittlerweile hat sich herausgestellt, daß auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln in der Lage sind, nach Behandlung mit IL-1ß, TNF-α und Interferon-γ (IFN-γ) große Mengen NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so daß das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Daß eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kappilaren [sic] von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (1994).


Burkart, V., T. Koike, H.-H. Brenner, H. Kolb. 1992. Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 35:1028 – 1034.

Corbett, J.A., M.L. McDaniel. 1992. Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes. 41:897 – 903.

Eizirik, D.L., C.A. Delaney, M.H. Green, J.M. Cunningham, J.R. Thorpe, D.G. Pipeleers, C. Hellerstrom, I.C. Green. 1996. Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol. 118: 71 – 83.

Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500.

Granger, D.L., R.R. Taintor, J.L.Cook, J.B. Hibbs. 1980. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. J. Clin. Invest. 65: 357 – 370.

Hanenberg, H., V. Kolb-Bachofen, G. Kantwerk-Funke, H. Kolb. 1989. Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 32: 126 – 134.

Heitmeier, M.R., A.L. Scarim, J.A. Corbett. 1997. Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 272: 13697 – 13704.

Kleemann, R., H. Rothe, V. Kolb-Bachofen, Q.W. Xie, C. Nathan, S. Martin, H. Kolb. 1993. Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett. 328(1-2): 9 – 12.

Kolb, H., V. Kolb-Bachofen. 1992. Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 35: 796 – 797.

Lee, K.-U., K. Amano, J.-W- Yoon. 1988. Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 37:989 – 991.

Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig. 1986. Effector mechanism in type 1 diabetes mellitus. Annu. Inst. Pasteur. 137 D: 463 – 468.

Pukel, C., H. Baquerizo, A. Rabinovitch. 1988. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 37: 133 – 136.

Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADP-ribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277.

Rothe, H., K. Fehsel, H. Kolb. 1990. Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia. 33:573 – 575.

Steiner, L., K.D. Kröncke, K. Fehsel, V. Kolb-Bachofen. 1997. Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 40: 150 – 155.

Suschek, C, K. Fehsel, K.D. Kroncke, A. Sommer, V. Kolb-Bachofen. 1994. Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. .145: 685 – 695.

Anmerkungen

Im Teil "Synopse und Ausblick"; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003)

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

[11.] Uta/Fragment 081 17 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-18 18:45:13 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 81, Zeilen: 17-24
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 6, 7, Zeilen: 6:29-30 - 7:1-5
Die Wichtigkeit von NO im Entstehungsprozeß des Typ 1 Diabetes wird dadurch untermauert, daß es in Tiermodellen gelang, durch Inhibitoren der NO-Synthase wie N-Methyl-L-Arginin (L-NMA) den Krankheitsbeginn zu verzögern (Wu, 1995) oder die Hyperglykämie bzw. das Ausmaß der Insulitis zu reduzieren (Lukic et al., 1991). Auch die orale Gabe von N-Nitro-L-Arginin Methylester erbrachte ähnliche Ergebnisse (Kolb et al., 1991; Lindsay et al., 1995; Papaccio et al., 1995). Eine Verhinderung der Erkrankung mit Manifestation des Typ 1 Diabetes konnte hierdurch jedoch nicht erzielt werden.

Kolb H, Kiesel U, Kröncke KD, Kolb-Bachofen V: Supression of low dose streptozotocin-induced diabetes in mice by administration of a nitric oxide synthase inhibitor. Life Sci.1991; 49(25): PL213-7.

Lindsay RM, Smith W, Rossiter SP, McIntyre MA, Williams BC, Baird JD: N omega-nitro-L-arginine methyl ester reduces the incidence of IDDM in BB/E rats. Diabetes 1995; 44: 365-368

Lukic ML, Stosic-Grujicic S, Ostojic N, Chan WL, Liew FY 1991:. Inhibition of nitric oxid generation affects the induction of diabetes by streptozotocin in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun.1991; 178: 913-920

Papaccio G, Esposito V, Latronico MVG, Pisanti FA: Administration of nitric oxide synthase does not supress low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. Int. J. Pancreatol. 1995; 17: 63-68

Wu G: Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NGmonomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes 1995; 44: 360-364

[Seite 6]

Die Wichtigkeit von NO im Entstehungsprozeß des Typ 1 Diabetes wird dadurch untermauert, daß es in Tiermodellen gelang, durch Inhibitoren der NO-Synthase wie

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N-methyl-L-Arginin (L-NMA) den Krankheitsbeginn zu verzögern (Wu, 1995) oder die Hyperglykämie bzw. das Ausmaß der Insulitis zu reduzieren (Lukic et al., 1991). Auch die orale Gabe von N-Nitro-L-Arginin Methylester erbrachte ähnliche Ergebnisse (Kolb (b) et al., 1991; Lindsay et al., 1995; Papaccio et al., 1995). Eine Verhinderung der Erkrankung konnte hierdurch jedoch nicht erzielt werden.


Kolb, H. (b), U. Kiesel, K.-D. Kröncke, V. Kolb-Bachofen. 1991. Supression of low dose streptozotocin-induced diabetes in mice by administration of a nitric oxide synthase inhibitor. Life Sci. 25: PL-213.

Lindsay, R.M., W. Smith, S.P. Rossiter, M.A. McIntyre, B.C. Williams, J.D. Baird. 1995. N omega-nitro-L-arginine methyl ester reduces the incidence of IDDM in BB/E rats. Diabetes. 44: 365 - 368.

Lukic, M.L., S. Stosic-Grujicic, N. Ostojic, W.L. Chan, F.Y. Liew. 1991. Inhibition of nitric oxid generation affects the induction of diabetes by streptozotocin in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 178: 913 - 920.

Papaccio, G., V. Esposito, M.V.G. Latronico, F.A. Pisanti. 1995. Administration of nitric oxide synthase does not supress low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. Int. J. Pancreatol. 17: 63 - 68.

Wu, G. 1995. Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NGmonomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes. 44: 360 – 364.

Anmerkungen

Im Teil "Synopse und Ausblick"; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003)

Sichter
(Graf Isolan) Schumann

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