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Quelle:Ves/Bayerlein 2005

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Irene Bayerlein
Titel    Mechanismen der Immuninduktion (Rolle des Transkriptionsfaktors NF-κB) und der Immunregulation (Bedeutung von Mastzellen)
Ort    München
Jahr    2005
Anmerkung    Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München
URL    http://edoc.ub.uni-muenchen.de/4677/1/Bayerlein_Irene.pdf

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    7


Fragmente der Quelle:
[1.] Ves/Fragment 029 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 23:12:48 Hindemith
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 29, Zeilen: 1-12
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: 19ff; 11: 1ff
1.1.6.1.5. NFκB

Transkriptionsfaktoren sind ein wichtiges Bindeglied zwischen extrazellulären Signalen und Veränderungen der Genexpression. Sie sind genspezifisch und regulieren die Transkription der Zielgene, indem sie an spezifische Erkennungselemente der DNA binden. Meist erhöhen sie die Transkriptionsrate und damit die Proteinsynthese. Einige davon sind zellspezifisch und wichtig für Zelldifferenzierung und zelluläre Prozesse wie z.B. Proliferation. Andere kommen ubiquitär vor und können damit Wirkung auf ein ganzes System, wie z.B. die Immunantwort, entfalten. NFκB wurde erstmals im Jahre 1986 beschrieben und zwar als nukleärer Faktor, daher NF, der die Expression des κ- Leichtkettengens in murinen B-Lymphozyten reguliert, daher κB [68]. Dieser Name ist allerdings irreführend, da NFκB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten und Granulozyten exprimiert wird, so an der Transkription zahlreicher Gene [beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt.]


68. Sen, R., Baltimore, D. (1986) Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell 46, 705-16.

1.6 Der Transkriptionsfaktor NF-κB

Transkriptionsfaktoren sind ein wichtiges Bindeglied zwischen extrazellulären Signalen und Veränderungen der Genexpression. Sie sind genspezifisch und regulieren die Transkription der Zielgene indem sie an spezifische Erkennungselemente der DNA binden. Meist erhöhen sie die Transkriptionsrate und damit die Proteinsynthese. Einige davon sind zellspezifisch und wichtig für Zelldifferenzierung und zelluläre Prozesse, wie z. B. Proliferation. Andere kommen ubiquitär vor und können damit Wirkung auf ein ganzes System, wie z. B. die Immunantwort, entfalten.

NF-κB wurde 1986 erstmals beschrieben und zwar als nukleärer Faktor, daher NF, der die Expression des κ-Leichtkettengenes in B-Lymphozyten der Maus reguliert, daher κB (Sen und Baltimore 1986). Dieser Name ist allerdings irreführend, da NF-κB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten, Granulozyten und Zellen des ZNS exprimiert wird,

[Seite 11]

an der Transkription zahlreicher Gene beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[2.] Ves/Fragment 030 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 23:16:28 Hindemith
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 30, Zeilen: 1-6
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: letzte Zeilen - 11: 1-8
[Dieser Name ist allerdings irreführend, da NFκB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten und Granulozyten exprimiert wird, so an der Transkription zahlreicher Gene] beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt. Mittlerweile kennt man verschiedene NFκB Proteine. Der Prototyp der induzierbaren Form von NFκB ist ein Heterodimer aus zwei Proteinen: die p65 Untereinheit (auch relA genannt) und die p50 Untereinheit. Andere Untereinheiten wie rel, relB, v-rel und p52 können auch Teile des aktivierten NFκB sein und es ist wahrscheinlich, dass die verschiedenen Formen von NFκB unterschiedliche Gruppen von Zielgenen aktivieren [69].

69. Baldwin, A.S., Jr. (1996) The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. Annu Rev Immunol 14, 649-83.

Dieser Name ist allerdings irreführend, da NF-κB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten, Granulozyten und Zellen des ZNS exprimiert wird,

[Seite 11]

an der Transkription zahlreicher Gene beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt.

Mittlerweile kennt man verschiedene NF-κB Proteine. Der Prototyp der induzierbaren Form von NF-κB ist ein Heterodimer aus zwei Proteinen: die p65 Untereinheit (auch relA genannt) und die p50 Untereinheit. Andere Untereinheiten wie rel, relB, v-rel und p52 können auch Teil des aktivierten NF-κB sein und es ist wahrscheinlich, dass die verschiedenen Formen von NF-κB unterschiedliche Gruppen von Zielgenen aktivieren (Baeuerle und Baltimore 1996; Siebenlist et al. 1994; Li und Verma 2002).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[3.] Ves/Fragment 030 19 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 01:24:33 Hindemith
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 30, Zeilen: 19-32
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 11, Zeilen: 11-13, 14ff
Anders als die meisten Transkriptionsfaktoren liegt NFκB in seiner inaktiven Form nicht im Zellkern an DNA gebunden vor, sondern befindet sich im Zytoplasma unstimulierter Zellen. Mindestens sechs verschiedene IκB Proteine kontrollieren die Aktivität der NFκB Dimere; IκB-α, -β und –ε sind stimulusabhängige Regulatoren. IκB Moleküle maskieren das nukleäre Lokalisierungssignal von NFκB und verhindern die nukleäre Translokation des Faktors. Als Antwort auf pro-inflammatorische Stimuli wird IκB zuerst an seiner N-terminalen Domäne durch den IκB-Kinase-Komplex IKK zweifach phosphoryliert. Im Rahmen der Entzündung ist die Untereinheit IKK-β hauptverantwortlich für IKK- und NFκB-Aktivierung. Danach wird IκB polyubiquitinyliert und zuletzt durch 26S Proteasomen degradiert [71]. Die Degradierung von IκB durch das Proteasom ist essentiell für die NFκB-Aktivierung, da 26S Proteasominhibitoren die nukleäre Translokation von NFκB effizient blockieren, was darauf hinweist, dass weder Phosphorylierung noch Ubiquitinylierung allein für die Dissoziation von IκB und NFκB ausreichen. Nach der Lösung von IκB gelangt NFκB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NFκB [regulierte Gene innerhalb von Minuten nach der Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden.]

71. Baeuerle, P.A., Henkel, T. (1994) Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12, 141-79.

Anders als die meisten anderen Transkriptionsfaktoren liegt NF-κB in seiner inaktiven Form nicht im Zellkern an DNA gebunden vor, sondern befindet sich im Zytoplasma unstimulierter Zellen. Er ist dort an zytoplasmatische inhibitorische Proteine, sogenannte IκBs, gebunden (Baldwin 1996). Mindestens sechs verschiedene IκB Proteine kontrollieren die Aktivität der NF-κB Dimere; IκBα, -β, und –ε sind stimulusabhängige Regulatoren (Ghosh et al. 1998). IκB Moleküle maskieren das nukleäre Lokalisierungssignal von NF-κB und verhindern die nukleäre Translokation des Faktors. Als Antwort auf proinflammatorische Stimuli wird IκB zuerst an seiner N-terminalen Domäne durch den IκB-Kinase-Komplex IKK zweifach phosphoryliert. Im Rahmen der Entzündung ist die Untereinheit IKK-β hauptverantwortlich für IKK- und NF-κB Aktivierung. Danach wird IκB polyubiquitinyliert und zuletzt durch 26S Proteasomen degradiert (Baeuerle und Henkel 1994; Karin und Ben Neriah 2000). Die Degradierung von IκB durch das Proteasom ist essentiell für die NF-κB-Aktivierung, da 26S Proteasominhibitoren die nukleäre Translokation von NF-κB effizient blockieren, was darauf hinweist, dass weder Phosphorylierung noch Ubiquitinylierung allein für die Dissoziation von IκB und NF-κB ausreichen.

Nach der Lösung von IκB gelangt NF-κB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NF-κB regulierte Gene innerhalb von Minuten nach Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[4.] Ves/Fragment 031 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 01:24:37 Hindemith
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 31, Zeilen: 1-8
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 11, 12, Zeilen: 11: 26ff - 12: 1-2
[Nach der Lösung von IκB gelangt NFκB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NFκB] regulierte Gene innerhalb von Minuten nach der Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden. Im Kern initiiert NFκB eine Transkription von mRNA der Gene, die hochaffinen Bindungsmotive für NFκB in ihren Enhancer- oder Promotorregionen besitzen (Konsensussequenz: 5’-GGGRNNYYCC-3’). Für mehr als 60 pro-inflammatorische Gene, die an der Kontrolle von Zelladhäsion, Immunstimulation, Apoptose, Chemoattraktion, Differenzierung, Degradierung extrazellulärer Matrix, Redoxmetabolismus und Mediatorproduktion beteiligt, sind, konnte gezeigt werden, dass sie durch NFκB reguliert werden [72].

72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71.

Nach der Lösung von IκB gelangt NF-κB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NF-κB regulierte Gene innerhalb von Minuten nach Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden. Im Kern initiiert NF-κB schnell eine Transkription von mRNA der Gene, die hochaffine Bindungsmotive für NF-κB in ihren Enhancer- oder Promotorregionen besitzen (Konsensussequenz: 5’-GGGRNNYYCC-3’) (Grimm und Baeuerle 1993). Für mehr als 60 proinflammatorische Gene, die an der Kontrolle von Zelladhäsion, Immunstimulation, Apoptose, Chemoattraktion, Differenzierung, Degradierung extrazellulärer Matrix, Redox-

[Seite 12]

metabolismus und Mediatorproduktion beteiligt sind, konnte gezeigt werden, dass sie durch NF-κB reguliert werden (Barnes und Karin 1997; Tak und Firestein 2001).

Anmerkungen

Fortsetzung von der Vorseite.

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[5.] Ves/Fragment 032 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 23:12:51 Hindemith
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 32, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 12, Zeilen: 3ff
Ves 032a diss.png

Abb. 6: Schematisch Darstellung von NFκB als Schaltstelle in der Entzündungsreaktion Im Rahmen der Aktivierung von NFκB kommt es zu einer Phosphorylierung, Ubiquitinylierung und einem proteolytischen Abbau des inhibitorischen Proteins IκB durch IκB-Kinasen und 26S Proteasomen. Freies NFκB (p50/p65) dringt dann in den Kern ein und initiiert die Transkription von Genen mit entsprechender Konsensussequenz in ihrer Promotorregion. Die Aktivierung von NFκB kann durch eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren erfolgen und führt in der Folge zur Genexpression zahlreicher inflammatorischer Proteine. Da einige dieser Proteine – wie hier für IL-1β und IL-6 gezeigt – sowohl NFκB aktivieren als auch durch NFκB reguliert sind, kann es zu einer positiven Rückkopplung auf die Transkription für Entzündungsmediatoren kodierender Gene kommen. Eine Regulierung der NFκB-Antwort kann durch die NFκB-abhängige Expression von IκB erfolgen.

Ves 032a source.png

Abbildung 3 Schematische Darstellung von NF-κB als Schaltstelle in der Entzündungsreaktion Im Rahmen der Aktivierung von NF-κB kommt es zu einer Phosphorylierung, Ubiquitinylierung und einem proteolytischen Abbau des inhibitorischen Proteins IκB durch IκB-Kinasen und 26 S Proteasomen. Freies NF-κB (p50/p65) dringt dann in den Kern ein und initiiert die Transkription von Genen mit entsprechender Konsensussequenz in ihrer Promotorregion. Die Aktivierung von NF-κB kann durch eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren erfolgen und führt in der Folge zur Genexpression zahlreicher inflammatorischer Proteine. Da einige dieser Proteine – wie hier für IL-1β und IL-6 gezeigt – sowohl NF-κB aktivieren als auch durch NF-κB reguliert sind, kann es zu einer positiven Rückkopplung auf die Transkription für Entzündungsmediatoren kodierender Gene kommen. Eine Regulierung der NF-κB-Antwort kann durch die NF-κB-abhängige Expression von IκB erfolgen.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[6.] Ves/Fragment 159 09 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 20:18:58 Singulus
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 159, Zeilen: 9-32
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 58, 59, 61, Zeilen: 58: 13 ff.; 59: 1 ff.; 61: 3 ff.
NFκB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren [71]. NFκB liegt zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor [199] [200]. Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierenden Eigenschaften besitzt. Eine Überexpression von p50 kann die Expression NFκB abhängiger Gene sogar erniedrigen [201]. Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NFκB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NFκB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig [202] [203]. Kaltschmidt et al. konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NFκB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 [199] [204].

Die NFκB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann [72] [205]. Bohrer et al. fanden hohe NFκB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten [206]. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NFκB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen [207] [208] [209]. Folglich ist NFκB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine anti-inflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische [Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].]


71. Baeuerle, P.A., Henkel, T. (1994) Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12, 141-79.

72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71.

199. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Lannes-Vieira, J., Kreutzberg, G.W., Wekerle, H., Baeuerle, P.A., Gehrmann, J. (1994) Transcription factor NF-kappa B is activated in microglia during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 55, 99-106.

200. McDonald, P.P., Bald, A., Cassatella, M.A. (1997) Activation of the NF-kappaB pathway by inflammatory stimuli in human neutrophils. Blood 89, 3421-33.

201. Karin, M., Ben-Neriah, Y. (2000) Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity. Annu Rev Immunol 18, 621-63.

202. Kieran, M., Blank, V., Logeat, F., Vandekerckhove, J., Lottspeich, F., Le Bail, O., Urban, M.B., Kourilsky, P., Baeuerle, P.A., Israel, A. (1990) The DNA binding subunit of NF-kappa B is identical to factor KBF1 and homologous to the rel oncogene product. Cell 62, 1007-18.

203. Nolan, G.P., Ghosh, S., Liou, H.C., Tempst, P., Baltimore, D. (1991) DNA binding and I kappa B inhibition of the cloned p65 subunit of NF-kappa B, a rel-related polypeptide. Cell 64, 961-9.

204. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Henkel, T., Stockinger, H., Baeuerle, P.A. (1995) Selective recognition of the activated form of transcription factor NF-kappa B by a monoclonal antibody. Biol Chem Hoppe Seyler 376, 9-16.

205. Christman, J.W., Lancaster, L.H., Blackwell, T.S. (1998) Nuclear factor kappa B: a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new target for therapy. Intensive Care Med 24, 1131-8.

206. Bohrer, H., Qiu, F., Zimmermann, T., Zhang, Y., Jllmer, T., Mannel, D., Bottiger, B.W., Stern, D.M., Waldherr, R., Saeger, H.D., Ziegler, R., Bierhaus, A., Martin, E., Nawroth, P.P. (1997) Role of NFkappaB in the mortality of sepsis. J Clin Invest 100, 972-85.

207. Paterson, R.L., Galley, H.F., Dhillon, J.K., Webster, N.R. (2000) Increased nuclear factor kappa B activation in critically ill patients who die. Crit Care Med 28, 1047-51.

208. Arnalich, F., Garcia-Palomero, E., Lopez, J., Jimenez, M., Madero, R., Renart, J., Vazquez, J.J., Montiel, C. (2000) Predictive value of nuclear factor kappaB activity and plasma cytokine levels in patients with sepsis. Infect Immun 68, 1942-5.

209. Foulds, S., Galustian, C., Mansfield, A.O., Schachter, M. (2001) Transcription factor NF kappa B expression and postsurgical organ dysfunction. Ann Surg 233, 70-8.

210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26.

211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93.

NF-κB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren (Baeuerle und Henkel 1994). [...] Sowohl im Gehirn als auch in Granulozyten - Zellen, die den Hauptanteil des Infiltrates bei einer akuten Pneumokokkenmeningitis bilden - liegt NF-κB zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor (Kaltschmidt et al. 1994b; McDonald et al. 1997). Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierende Eigenschaften besitzt. Überexpression von p50 kann die Expression NF-κB abhängiger Gene sogar erniedrigen (Karin und Ben Neriah 2000).

Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NF-κB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NF-κB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig (Kieran et al. 1990; Nolan et al. 1991).

[Seite 59]

Kaltschmidt et al. (1994a; 1995) konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NF-κB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 (Kaltschmidt et al. 1994a; 1995).

[Seite 61]

Die NF-κB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann (Barnes und Karin 1997; Christman et al. 1998). Böhrer et al. (1997) fanden hohe NF-κB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NF-κB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen (Paterson et al. 2000; Arnalich et al. 2000; Foulds et al. 2001). Folglich ist NF-κB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine antiinflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[7.] Ves/Fragment 160 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-01 14:50:10 Schumann
Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 160, Zeilen: 1-24
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 61, 63, 64, 65, Zeilen: 61: 12 ff.; 63: letzte Zeilen; 64: 1 ff.; 65: 7 ff.
[Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische] Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].

Ein Hauptteil der anti-inflammatorische [sic] Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NFκB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen [212]. Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NFκB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NFκB-Aktivierung auch Gefahren. NFκB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose [213]. Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NFκB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber mulitfokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen [214], allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung [215]. Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NFκB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NFκB nicht redundant ist [216] [217] [218]. Eine Grundaktivität von NFκB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist [219]. Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NFκB-Aktivierung eingreift.


72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71.

210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26

211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93.

212. Wang, P., Wu, P., Siegel, M.I., Egan, R.W., Billah, M.M. (1995) Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. J Biol Chem 270, 9558-63.

213. Beg, A.A., Sha, W.C., Bronson, R.T., Baltimore, D. (1995) Constitutive NF-kappa B activation, enhanced granulopoiesis, and neonatal lethality in I kappa B alphadeficient mice. Genes Dev 9, 2736-46.

214. Sha, W.C., Liou, H.C., Tuomanen, E.I., Baltimore, D. (1995) Targeted disruption of the p50 subunit of NF-kappa B leads to multifocal defects in immune responses. Cell 80, 321-30.

215. Hilliard, B., Samoilova, E.B., Liu, T.S., Rostami, A., Chen, Y. (1999) Experimental autoimmune encephalomyelitis in NF-kappa B-deficient mice:roles of NF-kappa B in the activation and differentiation of autoreactive T cells. J Immunol 163, 2937-43.

216. Doffinger, R., Smahi, A., Bessia, C., Geissmann, F., Feinberg, J., Durandy, A., Bodemer, C., Kenwrick, S., Dupuis-Girod, S., Blanche, S., Wood, P., Rabia, S.H., Headon, D.J., Overbeek, P.A., Le Deist, F., Holland, S.M., Belani, K., Kumararatne, D.S., Fischer, A., Shapiro, R., Conley, M.E., Reimund, E., Kalhoff, H., Abinun, M., Munnich, A., Israel, A., Courtois, G., Casanova, J.L. (2001) X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 27, 277-85.

217. Zonana, J., Elder, M.E., Schneider, L.C., Orlow, S.J., Moss, C., Golabi, M., Shapira, S.K., Farndon, P.A., Wara, D.W., Emmal, S.A., Ferguson, B.M. (2000) A novel Xlinked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectodermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKK-gamma (NEMO). Am J Hum Genet 67, 1555-62.

218. Smahi, A., Courtois, G., Vabres, P., Yamaoka, S., Heuertz, S., Munnich, A., Israel, A., Heiss, N.S., Klauck, S.M., Kioschis, P., Wiemann, S., Poustka, A., Esposito, T., Bardaro, T., Gianfrancesco, F., Ciccodicola, A., D'Urso, M., Woffendin, H., Jakins, T., Donnai, D., Stewart, H., Kenwrick, S.J., Aradhya, S., Yamagata, T., Levy, M., Lewis, R.A., Nelson, D.L. (2000) Genomic rearrangement in NEMO impairs NFkappaB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium. Nature 405, 466-72.

219. Senftleben, U. (2003) NF-kappaB in critical diseases: a bad guy? Intensive Care Med 29, 1873-6.

Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004).

[Seite 63]

Ein Hauptteil der antiinflammatorischen Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NF-κB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres

[Seite 64]

führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen (Wang et al. 1995).

[...]

Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NF-κB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NF-κB-Aktivierung verschiedene Gefahren. NF-κB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose (Beg et al. 1995). Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NF-κB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber multifokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen (Sha et al. 1995), allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung (Hilliard et al. 1999; Schneider et al. 1999). [...]

Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NF-κB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NF-κB nicht redundant ist.

[Seite 65]

Eine Grundaktivität von NF-κB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist (Senftleben 2003). Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NF-κB-Aktivierung eingreift.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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