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Quelle:Ves/Gerke 2003

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Tobias Ulrich Gerke
Titel    Inhibition des nukleären Transkriptionsfaktors kappa B (NF-κB) durch die kurzkettige Fettsäure Butyrat
Ort    Würzburg
Jahr    2003
Anmerkung    Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität zu Würzburg
URL    http://d-nb.info/97194993X/34

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    4


Fragmente der Quelle:
[1.] Ves/Fragment 160 24 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 16:26:27 Singulus
Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 160, Zeilen: 24-32
Quelle: Gerke 2003
Seite(n): 82, Zeilen: 6-15f
Die Arbeitsgruppen um Neurath und Rogler konnten in ihren Studien einen deutlich erhöhten nukleären Anteil von NFκB in IEC (Intestinale Epithelzellen) und LPMNC (Lamina propria Makrophagen) sowohl aus Zellkulturen als auch in Biopsien von Patienten mit MC, CU oder einer unspezifischen Kolitis nachweisen [220] [221] [222] [145]. Die Aktivierung von NFκB scheint dabei jedoch nicht, wie ursprünglich angenommen, spezifisch für den MC zu sein [157], vielmehr spielt sie auch bei der CU eine bedeutende Rolle [221]. Rogler et al. konnten in diesem Zusammenhang via Immunhistochemie eine erhöhte Expression der p65-Untereinheit des NFκB-Heterodimers im Rahmen einer aktiven CED aufzeigen [145].

145. Rogler, G., Brand, K., Vogl, D., Page, S., Hofmeister, R., Andus, T., Knuechel, R., Baeuerle, P.A., Scholmerich, J., Gross, V. (1998) Nuclear factor kappaB is activated in macrophages and epithelial cells of inflamed intestinal mucosa. Gastroenterology 115, 357-69.

157. Schreiber, S., Nikolaus, S., Hampe, J. (1998) Activation of nuclear factor kappa B inflammatory bowel disease. Gut 42, 477-84.

220. Neurath, M.F., Pettersson, S. (1997) Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 198, 91-8.

221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004.

222. Neurath, M.F., Becker, C., Barbulescu, K. (1998) Role of NF-kappaB in immune and inflammatory responses in the gut. Gut 43, 856-60.

Diesen Daten entsprechend konnten die Arbeitsgruppen um Neurath et al. [125, 127] und Rogler et al. [150] einen deutlich erhöhten nukleären Anteil von NF-κB in IEC und LPMNC sowohl aus Zellkulturen als auch in Biopsien von Patienten mit MC, CU oder einer unspezifischen Colitis nachweisen. Die Aktivierung von NF-κB scheint dabei jedoch nicht, wie ursprünglich angenommen, spezifisch für den MC zu sein [175], vielmehr spielt sie auch bei der CU eine bedeutende Rolle [83, 127]. Rogler et al. konnten in diesem Zusammenhang via Immunhistochemie eine erhöhte Expression der p65-Untereinheit des NF-κB-Heterodimers im Rahmen einer aktiven CED aufzeigen [150].

83 Jobin C, Haskill S, Mayer L, Panja A, Sartor RB: Evidence for altered regulation of IκBα degradation in human colonic epithelial cells. J Immunol 1997; 158(1):226-234

125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98

127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004

150 Rogler G, Brand K, Vogl D, Page S, Hofmeister R, Andus T, Knuechel R, Baeuerle PA, Schölmerich J, Gross V: Nuclear factor κB is activated in macrophages and epithelial cells of inflamed intestinal mucosa. Gastroenterology 1998; 115(2):357-369

175 Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J: Activation of nuclear factor κB in inflammatory bowel disease. Gut 1998; 42(4):477-484

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[2.] Ves/Fragment 161 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 16:27:50 Singulus
Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 161, Zeilen: 1-13
Quelle: Gerke 2003
Seite(n): 83, 84, Zeilen: 83: 20ff - 84: 1ff
[Da NFκB zum einen über zahlreiche Faktoren] aktiviert wird [223], zum anderen darüber eine deutliche Verstärkung der Entzündungsantwort bewirkt werden kann, stellt dieser Transkriptionsfaktor einen äußerst interessanten Ansatzpunkt für eine mögliche anti-inflammatorische Therapie dar [224]. So gibt es derzeit neben den Antisense-Oligonukleotiden verschiedene Wege, über die effektiv in die NFκB-Signaltransduktionskaskade eingegriffen werden kann. Bei Betrachtung der im Rahmen der Standardtherapie der CED eingesetzten Pharmaka zeigt sich die enorme Bedeutung von NFκB und dessen Translokationshemmung, die ebenfalls für die noch im experimentellen Stadium befindlichen Substanzen eine große Rolle zu spielen scheint. So konnte von der Arbeitsgruppe um Kopp et al. festgestellt werden, dass Acetylsalicylsäure und Natriumsalicylat eine potente Hemmung der NFκB-Aktivierung herbeiführen können [225]. Pierce et al. beschreiben in diesem Zusammenhang eine Inhibition der TNF-α-induzierten NFκB-Aktivierung über eine Hemmung der Phosphorylierung und anschließenden Degradierung von IκBα durch Salicylate [226].

223. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 18, 6853-66.

224. Baeuerle, P.A., Baichwal, V.R. (1997) NF-kappa B as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules. Adv Immunol 65, 111-37.

225. Kopp, E., Ghosh, S. (1994) Inhibition of NF-kappa B by sodium salicylate and aspirin. Science 265, 956-9.

226. Pierce, J.W., Read, M.A., Ding, H., Luscinskas, F.W., Collins, T. (1996) Salicylates inhibit I kappa B-alpha phosphorylation, endothelial-leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration. J Immunol 156, 3961-9.

Da NF-κB zum einen über zahlreiche Faktoren aktiviert wird [134], zum anderen darüber eine deutliche Verstärkung der Entzündungsantwort bewirkt werden kann, stellt dieser Transkriptionsfaktor einen äußerst interessanten Ansatzpunkt für eine mögliche antiinflammatorische Therapie dar [8]. So gibt es derzeit neben den bereits zuvor beschriebenen Antisense-Oligonukleotiden verschiedene Wege, über die effektiv in die NF-κB-Signaltransduktionskaskade eingegriffen werden kann. Bei Betrachtung der im Rahmen der Standardtherapie der CED eingesetzten Pharmaka zeigt sich

[Seite 84]

die enorme Bedeutung von NF-κB und dessen Translokationshemmung, die ebenfalls für die noch im experimentellen Stadium befindlichen Substanzen eine große Rolle zu spielen scheint. So konnte von der Arbeitgruppe um Kopp et al. herausgestellt werden, daß Azetylsalizylsäure und Natriumsalizylat eine potente Hemmung der NF-κB-Aktivierung herbeiführen können [92]. Pierce et al. beschreiben in diesem Zusammenhang eine Inhibition der TNFα-induzierten NF-κB-Aktivierung über eine Hemmung der Phosphorylierung und anschließenden Degradierung von IκBα durch Salizylate [140].


8 Baeuerle PA, Baichwal VR: NF-κB as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules. Adv Immunol 1997; 65:111-137

92 Kopp E, Ghosh S: Inhibition of NF-κB by sodium salicylate and aspirin. Science 1994; 265(5174):956-959

134 Pahl HL: Activators and target genes of Rel/NF-κB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49):6853-6866

140 Pierce JW, Read MA, Ding H, Luscinskas FW, Collins T: Salicylates inhibit IκB-α phosphorylation, endothelial-leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration. J Immunol 1996; 156(10):3961-3969

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[3.] Ves/Fragment 162 20 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 16:29:25 Singulus
Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 162, Zeilen: 20-33
Quelle: Gerke 2003
Seite(n): 82, 83, Zeilen: 82: 16ff - 83: 1ff
Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NFκB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [221]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NFκB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC. Die aktivierten NFκB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [223] [232], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65-Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α in LPMNC begleitet wurde [233]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotides zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit [erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe.]

221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004.

223. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 18, 6853-66.

232. Schmitz, M.L., Baeuerle, P.A. (1995) Multi-step activation of NF-kappa B/Rel transcription factors. Immunobiology 193, 116-27.

233. Neurath, M.F., Fuss, I., Schurmann, G., Pettersson, S., Arnold, K., Muller-Lobeck, H., Strober, W., Herfarth, C., Buschenfelde, K.H. (1998) Cytokine gene transcription by NF-kappa B family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 859, 149-59.

Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NF-κB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [127]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NF-κB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC [125, 127]. Die aktivierten NF-κB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [134, 171], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65- Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6

[Seite 83]

und TNFα in LPMNC begleitet wurde [128]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome [125, 127]. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe [125].


125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98

127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004

128 Neurath MF, Fuss I, Schürmann G, Pettersson S, Arnold K, Müller- Lobeck H, Strober W, Herfarth C, Meyer zum Büschenfelde KH: Cytokine gene transcription by NF-κB family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 1998; 859:149- 159

134 Pahl HL: Activators and target genes of Rel/NF-κB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49):6853-6866

171 Schmitz ML, dos Santos Silva MA, Baeuerle PA: Transactivation domain 2 (TA2) of p65 NF-κB. Similarity to TA1 and phorbol esterstimulated activity and phosphorylation in intact cells. J Biol Chem 1995; 270(26):15576-15584

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Bis auf leichte Unterschiede in den angegebenen Quellen identisch.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[4.] Ves/Fragment 163 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 16:31:14 Singulus
Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves

Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 163, Zeilen: 1-11
Quelle: Gerke 2003
Seite(n): 83, Zeilen: 7ff
Das therapeutische Potential der p65-Blockade mit Antisense-Oligonukleotiden konnte auch im Vergleich mit der einmaligen oder täglichen Gabe eins [sic] Glukokortikoids bei der TNBS-induzierten Kolitis herausgestellt werden. Im Gegensatz hierzu waren Non-Sense-Oligonukleotide in allen Kontrolluntersuchungen nicht effektiv, die Entzündungsreaktion zu verringern. Ebenfalls von der Arbeitsgruppe um Neurath et al. wurde die Bedeutung von NFκB p65 in IL-10-Knockout- Mäusen als Modell für eine chronische Darmentzündung nachgewiesen [36] [221]. Auch hier zeigte sich eine deutlich überhöhte NFκB-DNA-Bindungsaktivität und p65-Proteinexpression in LPMNC; die intravenöse bzw. intraluminale Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids führte hier ebenso wie bei der TNBS-induzierten Kolitis zu einer deutliche [sic] Abschwächung der Symptome.

36. Kuhn, R., Lohler, J., Rennick, D., Rajewsky, K., Muller, W. (1993) Interleukin-10- deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 75, 263-74.

221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004.

Das therapeutische Potential der p65-Blockade mit Antisense- Oligonukleotiden konnte auch im Vergleich mit der einmaligen oder täglichen Gabe eines Glukokortikoids bei der TNBS-induzierten Kolitis herausgestellt werden [127]. Im Gegensatz hierzu waren Non-Sense- Oligonukleotide in allen Kontrolluntersuchungen nicht effektiv, die Entzündungsreaktion zu verringern [125]. Ebenfalls von der Arbeitsgruppe um Neurath et al. wurde die Bedeutung von NF-κB p65 in IL-10-Knockout-Mäusen als Modell für eine chronische Darmentzündung nachgewiesen [96, 127]. Auch hier zeigte sich eine deutlich überhöhte NF-κB-DNA-Bindungsaktivität und p65-Proteinexpression in LPMNC; die intravenöse bzw. intraluminale Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids führte hier ebenso wie bei der TNBS-induzierten Kolitis zu einer deutlichen Abschwächung der Symptome.

96 Kühn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K, Muller W: Interleukin- 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75(2):263-274

125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98

127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

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