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Quelle:Ves/Osthoff 2005

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Mirjam Osthoff
Titel    Positionelle und funktionelle Kandidatengene bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Ort    München
Jahr    2005
Anmerkung    Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München
URL    http://edoc.ub.uni-muenchen.de/3181/1/Osthoff_Mirjam.pdf

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    4


Fragmente der Quelle:
[1.] Ves/Fragment 152 02 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 14:02:44 Schumann
Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 152, Zeilen: 2 ff. (komplett)
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 55-56, Zeilen: 2 ff.; 1 ff.
NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus auf dem Chromosom 16^ C , der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten genetische [sic] Kopplungsregionen zeigt [155]. Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NFκB ein Kandidatengenürf [sic] Morbus Crohn [156]. In unseren Untersuchung wiesen 20,8 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 1007 auf, während nur 3,8 % der CU Patienten Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn [10] [11] [12] [254].

Der 1007insC Mutation kommt eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu [12]. Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins [11] [12]. Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NFκB Aktivierung [156]. Das verkürzte Protein zeigt nach Stimulation mit Lipopolysaccariden [sic] eine verminderte NFκB Aktivierung und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wieder [sic] [11] [256]. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt, ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 1007insC bedingte verminderte NFκB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei MC Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NFκB in der Lamina propria gesehen werden [157]. Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NFκB zu aktivieren [156]. Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert [156]. Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, zeigen keine NFκB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid [156]. Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen und als Antigen-präsentierende Zellen fungieren, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen. Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden [Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden.]

NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus, der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten Kopplungsregionen zeigt (28). Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NF-κB ein Kandidatengen für Morbus Crohn (77).

In unseren Untersuchung wiesen 23 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 3020 auf, während nur 4 % der Colitis ulcerosa und 3% der Kontrollen Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn (65, 73, 114).

[...]

Der 3020insC Mutation kommt somit eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu (65). Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins (65,73,114). Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NF-κB Aktivierung (77). Das verkürzte Protein zeigte nach Stimulation mit Lipopolysacchariden eine verminderte NF-κB Aktivierung (114) und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wider. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 3020insC bedingte verminderte NF-κB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei Crohn-Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NF-κB in der Lamina propria gesehen werden (148). Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NF-κB zu aktivieren (77). Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert (60,78). Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, zeigen keine NF-κB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid

[Seite 56]

(78). Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen (114). Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020" wird durch "1007" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

[2.] Ves/Fragment 153 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-22 21:52:21 Singulus
Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 153, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 56-57, Zeilen: 4 ff.;1 ff.
[Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden] Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD15-/- (NOD2-/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 (TLR-2) Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen. Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NFκB [59]. Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch TLR-2 vermittelte Zytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantwort ausübt [158]. Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 1007insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist [25] [159]. Weiterhin zeigen Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten [160], ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2. Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine pro-inflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende anti-inflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Ferner wirken NOD2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen aus [161]. Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden [162] [163], geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht entzündlich veränderter Schleimhaut, die eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist [29]. Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und –lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten [164]. Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit

antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in der Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben [165]. In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2 [Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166].]


29. Swidsinski, A., Ladhoff, A., Pernthaler, A., Swidsinski, S., Loening-Baucke, V., Ortner, M., Weber, J., Hoffmann, U., Schreiber, S., Dietel, M., Lochs, H. (2002) Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44-54.

162. Torok, H.P., Glas, J., Lohse, P., Folwaczny, C. (2003) Alterations of the CARD15/NOD2 gene and the impact on management and treatment of Crohn's disease patients. Dig Dis 21, 339-45.

163. Folwaczny, C., Glas, J., Torok, H.P. (2003) Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 621-6.

164. Klemm, P., Schembri, M.A. (2000) Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol 290, 27-35.

165. Fellermann, K., Wehkamp, J., Herrlinger, K.R., Stange, E.F. (2003) Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 627-34.

166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6.

Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD 15-/-(NOD2 -/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen (172). Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NF-κB (4,5). Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch Toll­-like Rezeptor 2 vermittelte Cytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantworten ausübt (172). Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 3020insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist (56,139). Weiterhin zeigten Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des antiinflammatorischen Cytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten (112), ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2 (165). Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine proinflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende antiinflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Neben seiner Rolle als Aktivator von NF-κB besitzt NOD 2 auch eine Funktion in der Regulation der Apoptose (76). Demnach ließe sich die Diskrepanz zwischen verminderter Aktivierung von NF-κB durch das mutierte NOD 2 Protein und der Überexpression von NF-κB bei Morbus Crohn auch dadurch erklären, das [sic] die NOD 2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen ausüben (103). Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden (50), geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht

[Seite 57]

entzündlich veränderter Schleimhaut, und eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist (160). Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und -lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten (86). Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben (47). In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (15) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht.


15) Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP, Chamaillard M, Chareyre F, De Lagausie P, Yang C, Desreumaux P, Giovannini M, Cezard JP, Zouali H, Emilie D, Peuchmaur M. Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut (2003) 52, 840-846.

47) Fellermann K, Wehkamp J, Herrlinger KR, Stange EF. Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol (2003) 15, 627-634.

50) Folwaczny C, Glas J, Török HP. Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Heatol [sic] (2003) 15, 621-626.

86) Klemm P, Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol (2000) 290, 27-35.

160) Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology (2002) 122, 44-54.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

[3.] Ves/Fragment 154 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-22 23:41:24 Singulus
Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 154, Zeilen: 1-27;30-32
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 57-58, 60, Zeilen: 8 ff.; 1 ff.; 3 ff.
[In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2] Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166]. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 1007insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu [167]. Neben der 1007insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn [14] [10] [168]. In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 1007insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NFκB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden. Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlichen-destruktiven Prozess mündet.

In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken [14]. Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen [169] [170]. Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbare [sic] Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei europäischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden [171]. Demnach scheinen die häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen. Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich [13]. Lediglich 3,8 % der Patienten mit Colitis ulcerosa aus unserem Kollektiv waren Träger der Insertionsmutation im NOD2 Gen. Keiner dieser Patienten war homozygot für die 1007insC Mutation. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit Resultaten anderer Studiengruppen [12] [10] [11]. In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 1007insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition [für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.]


10. Hugot, J.P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cezard, J.P., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C.A., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Cortot, A., Modigliani, R., Laurent-Puig, P., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Colombel, J.F., Sahbatou, M., Thomas, G. (2001) Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 599-603.

13. Hampe, J., Grebe, J., Nikolaus, S., Solberg, C., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Jahnsen, J., Moum, B., Klump, B., Krawczak, M., Mirza, M.M., Foelsch, U.R., Vatn, M., Schreiber, S. (2002) Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet 359, 1661-5.

14. Cuthbert, A.P., Fisher, S.A., Mirza, M.M., King, K., Hampe, J., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Sanderson, J., Forbes, A., Mansfield, J., Schreiber, S., Lewis, C.M., Mathew, C.G. (2002) The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 867-74.

166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6.

168. Lesage, S., Zouali, H., Cezard, J.P., Colombel, J.F., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Modigliani, R., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Merlin, F., Chamaillard, M., Jannot, A.S., Thomas, G., Hugot, J.P. (2002) CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 70, 845-57.

167. Hisamatsu, T., Suzuki, M., Podolsky, D.K. (2003) Interferon-gamma augments CARD4/NOD1 gene and protein expression through interferon regulatory factor-1 in intestinal epithelial cells. J Biol Chem 278, 32962-8.

169. Inoue, N., Tamura, K., Kinouchi, Y., Fukuda, Y., Takahashi, S., Ogura, Y., Inohara, N., Nunez, G., Kishi, Y., Koike, Y., Shimosegawa, T., Shimoyama, T., Hibi, T. (2002) Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology 123, 86-91.

170. Yamazaki, K., Takazoe, M., Tanaka, T., Kazumori, T., Nakamura, Y. (2002) Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet 47, 469-72.

171. Bonen, D.K., Ogura, Y., Nicolae, D.L., Inohara, N., Saab, L., Tanabe, T., Chen, F.F., Foster, S.J., Duerr, R.H., Brant, S.R., Cho, J.H., Nunez, G. (2003) Crohn's diseaseassociated NOD2 variants share a signaling defect in response to lipopolysaccharide and peptidoglycan. Gastroenterology 124, 140-6.

In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (l5) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 3020insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu (72). [...]

Neben der 3020insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn (34, 73, 90, ll4). In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 3020insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NF-κB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden (2l).

Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen [...] die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlich-destruktiven Prozess mündet.

[Seite 58]

In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken (34).

Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen (79, l76). Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbaren Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei kaukasischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden (20). Demnach scheinen die drei häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen.

Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich (67).

[...]

[Seite 60]

In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 3020insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.



15) Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP, Chamaillard M, Chareyre F, De Lagausie P, Yang C, Desreumaux P, Giovannini M, Cezard JP, Zouali H, Emilie D, Peuchmaur M. Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut (2003) 52, 840-846.

20) Bonen DK, CHO [sic] JH. The Genetics of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2003) 124, 521-536.

34) Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG. The Contribution of NOD2 Gene Mutations to the Risk and Site of Disease in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2002) 122, 867-874.

67) Hampe J, Schreiber S, Shaw SH, Lau KF, Bridger S, Macpherson AJ, Cardon LR, Sakul H, Harris TJ, Buckler A, Hall J, Stokkers P, van Deventer SJ, Nürnberg P, Mirza MM, Lee JC, Lennard-Jones JE, Mathew CG, Curran ME. A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large European cohort. Am J Hum Genet. 1999 64:808-816.

72) Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, Nadeau WJ, McCormick BA, Podolsky DK. CARD15/NOD2 Functions as an Antibacterial Factor in Human Intestinal Epithelial Cells. Gastroenterology (2003) 124:993-1000.

73) Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001) 411, 599-603.

79) Inoue N, Tamura K, Kinouchi Y, Fukuda Y, Takahashi S, Ogura Y, Inohara N, Nunez G, Kishi Y, Koike Y, Shimosegawa T, Shimoyama T, Hibi T. Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology (2002) 123, 86-91.

114) Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar J-P, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Núñez G, Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001). 603-606.

168) Lesage S, Zouali H, Cézard J-P and the EPWG-IBD-Group, Colombel J-F and the EPIMAD group, Belaiche J and the GETAID group, Almer S, Tysk C, O'Morain C, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Modigliani R, Gower-Rousseau C, Macry J, Merlin F, Chamaillard M, Jannot A-S, Thomas G, Hugot J-P. CARD15/NOD2 Mutational Analysis and Genotype-Phenotype Correlation in 612 Patients with Inflammatory Bowel Disease. Am J Hum Genet (2002) 70, 845-857.

176) Yamazaki K, Takazoe M, Tanaka T, Kazumori T, Nakamura Y. Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet (2002) 47, 469-72.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

[4.] Ves/Fragment 155 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-21 14:04:06 Schumann
Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 155, Zeilen: 1-2
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 60, Zeilen: 3 ff.
[In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 1007insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für] Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt. Die Beteiligung von NOD2 in der Pathogenese der Colitis ulcerosa erscheint unwahrscheinlich. In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 3020insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt. [...] Die Beteiligung von NOD2 in der Pathogenese der Colitis ulcerosa erscheint unwahrscheinlich.
Anmerkungen

Die Quelle ist nicht angegeben. "3020insC" ist durch "1007insC" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

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