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Quelle:Ves/Seibold et al 2000

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     F. Seibold, B. Egger, B. Göke
Titel    Neues von der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Was haben wir von Kolitis-Tiermodellen gelernt?
Zeitschrift    Schweizerische medizinische Wochenschrift
Ausgabe    130
Jahr    2000
Seiten    749-55
URL    http://www.smw.ch/docs/pdf/2000_20/2000-20-022.pdf

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    3


Fragmente der Quelle:
[1.] Ves/Fragment 063 12 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 22:49:08 Hindemith
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 63, Zeilen: 12-30
Quelle: Seibold et al 2000
Seite(n): 752, Zeilen: 18 ff.
1.2.1.1. Knockout und transgene Tiere

Die rekombinante DNA-Technologie erlaubt es, solche Gene, von denen vermutet wird, dass sie eine Bedeutung für einen Krankheitsprozess haben, in ein Tier einzuschleusen (transgen) oder zu entfernen (knockout). Somit kann in vivo untersucht werden, welche Bedeutung das entsprechende Gen hat. Die IL-2 Knockout- (IL-2-/-) und IL-10 Knockout-Maus (IL-10-/-) waren die ersten Zytokin-Gen-Knockout-Mausmodelle, bei denen eine Kolitis beschrieben wurde [124]. Nach der Beschreibung von diesen Extremen einer T-Zell Differenzierung in Th1- und Th2-Zellen war es sehr verwunderlich, dass sowohl IL-2-/-Mäuse, denen ein wichtiges Th1-Zytokin fehlt, als auch IL-10-/- Mäuse, denen ein wichtiges Th2-Zytokin fehlt, eine Kolitis entwickeln. IL-2-/- Mäuse entwickeln sich normal bis zu einem Alter von vier Wochen. Anschließend verstirbt die Hälfte der Tiere an einer Anämie. Die übrigen Tiere entwickeln in der zehneten Lebenswoche eine Pankolitis. Histologisch finden sich neben Wandverdickungen große Ulzerationen und Kryptenabszesse. Der Dünndarm wird nicht befallen. Bei den IL-10-/- Mäusen tritt die Krankheitssymptomatik ebenfalls erst mit zunehmendem Alter der Tiere auf und geht mit einer Darmentzündung, die neben dem Kolon auch den Dünndarm umfassen kann, einer Anämie und einer Wachstumsretardierung einher. Die IL-10-/- Maus ist das bisher einzige Tiermodell, bei dem es zu einem segmentalen Befall des Gastrointestinaltraktes kommen kann [125].


124. Sadlack, B., Merz, H., Schorle, H., Schimpl, A., Feller, A.C., Horak, I. (1993) Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 75, 253-61.

125. Rennick, D.M., Fort, M.M. (2000) Lessons from genetically engineered animal models. XII. IL-10-deficient (IL-10(-/-) mice and intestinal inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 278, G829-33.

Knockout- oder transgene Tiere

Die rekombinante DNA-Technologie erlaubt es, solche Gene, von denen vermutet wird, dass sie eine Bedeutung für einen Krankheitsprozess haben, in ein Tier einzuschleusen (transgen) oder zu entfernen (knockout). Somit kann in vivo untersucht werden, welche Bedeutung das entsprechende Gen hat.

[...]

Die IL2-knockout- und IL10-knockout-Maus waren die ersten Zytokin-Gen-knockout- Mausmodelle, bei denen eine Kolitis beschrieben wurde [19, 20]. Nach der Beschreibung von 2 Extremen einer T-Zelldifferenzierung in Th1- und Th2-Zellen war es sehr verwunderlich, dass sowohl IL2–/–-Mäuse, denen ein wichtiges Th1-Zytokin fehlt, als auch IL10–/–- Mäuse, denen ein wichtiges Th2-Zytokin fehlt, eine Kolitis entwickeln.

IL2–/–-Mäuse entwickeln sich normal bis zu einem Alter von 4 Wochen. Die Hälfte der Tiere verstirbt dann an einer Anämie. Die übrigen Tiere entwickeln in der 10. Lebenswoche eine Pankolitis. Histologisch finden sich neben Wandverdickung, groben Ulzerationen und Muzin-Verlust auch Kryptenabszesse. Der Dünndarm wird nicht befallen. Es finden sich Anti-Kolon-Antikörper.

Bei den IL10–/–-Mäusen tritt die Krankheitssymptomatik ebenfalls erst mit zunehmendem Alter der Tiere auf und geht mit einer Darmentzündung, die neben dem Kolon auch den Dünndarm umfassen kann, einer Anämie und einer Wachstumsretardierung einher.

Die IL10–/–-Maus ist das einzige Tiermodell, bei dem es zu einem segmentalen Befall des Gastrointestinaltrakts kommen kann.


19 Sadlack B, Merz H, Schorle H, Schimpl A, Feller AC, Horak I. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 1993;75:253–61.

20 Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. Interleukin- 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993;75:263–74.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[2.] Ves/Fragment 064 03 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 22:49:22 Hindemith
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 64, Zeilen: 3-27
Quelle: Seibold et al 2000
Seite(n): 751, 752, 753, Zeilen: 751: l. Spalte 9 ff.; 752: l. Spalte: 5 ff.: 753: l. Spalte: 1 ff.
Diese Modelle zeigen, dass Störungen des komplexen Zytokin-Gleichgewichts zu einer Kolitis führen können. Auch spielt die überschiessende Immunreaktion gegenüber der intestinalen Flora eine wichtige Rolle, da keimfrei aufgezogene Tiere wiederum nicht erkranken. Unterdessen wurden weitere Knockout und transgene Mäuse mit Kolitiden beschrieben, die weniger verbreitet sind: T-Zell-Rezeptor-Knockout-Mäuse, Gai2-Knockout-Mäuse, TGF-β1-/--Mäuse, N-cadherintransgene- Mäuse, MHC-Klasse-II-/--Mäuse, CD3-ε-26-transgene-Mäuse, STAT-4-transgene- Mäuse, MDR1α-Knockout-Mäuse und viele mehr [126].

1.2.1.2. Spontane Kolitiden

Spontane Kolitiden wären ein Idealmodell für CED. Bislang wurden in der Natur jedoch keine Tiere mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Ein Tier, das in Gefangenschaft eine Kolitis entwickelt, ist der Cottontop Tamarin. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit eignet sich jedoch dieses Affenmodell nicht für groß angelegte Versuchsreihen. Ein spontanes Mausmodell ist die C3H/HeJBir-Maus, die in einem Inzucht- Programm von Mäusen, die für Kolitiden und perianale Ulzerationen anfällig waren, entstand. Die Kolitis ist vor allem im rechtsseitigen Kolon und im Zökum lokalisiert. Sie tritt meistens in der dritten bis sechsten Lebenswoche auf und ist zu diesem Zeitpunkt auch maximal ausgeprägt. Bei diesem Modell gibt es aber keinen Verlauf in Erkrankungsschüben. Auch diese Tiere erkranken nicht in keimfreier Umgebung [127].

1.2.1.3. Chemisch induzierte Kolitiden

Vorteile der chemisch induzierten Kolitiden sind die gute Reproduzierbarkeit und die einfache Verfügbarkeit. Diese Modelle spielen eine wesentliche Rolle bei der Erforschung intestinaler Entzündungsvorgänge. Häufig verwendete Tiermodelle sind:

  • TNBS-Kolitis
  • Indometacin-induzierte Kolitis
  • DSS-Kolitis
  • PGPS-Kolitis

126. Elson, C.O., Konrad, A., Cong, Y., Weaver, C.T. (2004) Gene disruption and immunity in experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 10 Suppl 1, S25-8.

127. Sundberg, J.P., Elson, C.O., Bedigian, H., Birkenmeier, E.H. (1994) Spontaneous, heritable colitis in a new substrain of C3H/HeJ mice. Gastroenterology 107, 1726-35.

[Seite 751]

Chemisch induzierte Kolitiden

Vorteile der chemisch induzierten Kolitiden sind die gute Reproduzierbarkeit und die einfache Verfügbarkeit. Diese Modelle spielen eine wesentliche Rolle bei der Erforschung intestinaler Entzündungsvorgänge. Ein häufig verwendetes Kolitis-Tiermodell ist die TNBS-Kolitis. [...]

[...]

Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. [...]

Ein häufig verwendetes Modell ist die Natrium- Dextransulfat-Kolitis, (DSS-Kolitis). [...]

Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fagestellungen geeignet, ist die PGPS-Kolitis. [...]


Spontane Kolitiden

Spontane Kolitiden wären ein Idealmodell für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Bislang wurden in der Natur jedoch keine Tiere mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Ein Tier, das in Gefangenschaft, jedoch nicht in seinem natürlichen Habitat eine Kolitis entwickelt, ist der Cottontop Tamarin. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit eignete sich jedoch dieses Affenmodell nicht für gross angelegte Versuchsreihen, obwohl es sich aufgrund des spontanen, schubweise verlaufenden Krankheitsverlaufs um ein hervorragendes Modell handelt.

[Seite 752]

Ein spontanes Mausmodell, welches zu einem deutlichen Wissenszuwachs über die Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führte, ist die C3H/HeJBir-Maus, die in einem Inzucht-Zuchtprogramm von Mäusen, die für Kolitiden und perianale Ulzerationen anfällig waren, entstand [16]. Die Kolitis ist vor allem im rechtsseitigen Kolon und betont im Zökum lokalisiert. Histologisch finden sich akute und chronische Entzündungszeichen mit Kryptenabszessen, Ulzerationen und submuköser Narbenbildung. Die Kolitis tritt meistens in der 3. bis 6. Lebenswoche auf und ist zu diesem Zeitpunkt auch maximal ausgeprägt. Im Gegensatz zu menschlichen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aber gibt es bei diesem Modell keinen schubweisen Verlauf der Erkrankung. [...]

[...]

[...] Diese Modelle zeigen, dass Störungen des komplexen Zytokin-Gleichgewichts zu einer Kolitis führen können. Wegen der Redundanz einiger Zyto-

[Seite 753]

kine kommt es jedoch nicht bei allen Zytokindefizienten Tieren zur Erkrankung. Auch bei diesen Modellen spielt die überschiessende Immunreaktion gegenüber der intestinalen Bakterienflora eine wichtige Rolle, da keimfrei aufgezogene Tiere wiederum nicht erkranken. Unterdessen wurden weitere Knockout- und transgene Mäuse mit Kolitiden beschrieben, die obwohl weniger verbreitet, aus Gründen der Vollständigkeit hier aufgelistet sind: T-Zellrezeptor- Knockout-Mäuse (alpha- oder beta-Knockout), Gai2-Knockout-Maus, TGF- β1–/–-, N-cadherin-transgene Maus, MHCKlasse- II–/–-, CD3-epsilon-26-transgene Maus [8, 21].


8 Elson CO, Sartor RB, Tennyson GS, Ridell RH. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;109:1344–67.

16 Sundberg JP, Elson CO, Bedigian H, Birkenmeier EH. Spontaneous, heritable colitis in a new substrain of C3H/HeJ mice. Gastroenterology 1994;107:1726–35.

21 Rudolph U, Finegold MJ, Rich SS, Harriman GR, Srinivasan Y, Brabet P, et al. Ulcerative colitis and adenocarcinoma of the colon in G alpha i2-deficient mice. Nat Genet 1995;10: 141–8.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

[3.] Ves/Fragment 065 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-20 22:49:26 Hindemith
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 65, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Seibold et al 2000
Seite(n): 751, Zeilen: 751: l. Spalte: 14 ff.; 753: 9 ff.
Die TNBS-Kolitis wird durch wiederholte Gabe von Klysmen mit dem kontaktsensibilisierenden Allergen Trinitrobenzolschwefelsäure (TNBS) induziert. Bei Mäusen kommt es durch TNBS-Gabe zu einer klassischen Immunreaktion vom verzögerten Typ, welche T-Zell vermittelt ist [128]. Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. Indometacin führt zu Ulzerationen im Dünn- und Dickdarm, die für maximal sieben Tage anhalten kann. Für die Chronifizierung sind offensichtlich Bakterien im Darm verantwortlich, da eine antibiotische Therapie die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflusst. Ein sehr häufig verwendetes Modell ist die Natrium- Dextransulfat-Kolitis (DSS-Kolitis). Die kontinuierliche Gabe von 5%igem Dextransodiumsulfat im Trinkwasser über eine Woche führt bei Mäusen und Ratten zu einer Kolitis. Durch die repetitive Gabe von drei Zyklen Dextransodiumsulfat kann eine chronische Kolitis induziert werden, die sich histologisch durch Ulzerationen, Verlust der Krypten und Makrophagen- und Lymphozyteninfiltration auszeichnet. Die Kolitis entsteht wahrscheinlich über einen toxischen Effekt mit nachfolgender Entzündung und Zerstörung der Mukosa. Sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Kolitis kommt es zu Fissuren und zur fokalen Entzündung, sodass dieses Modell Parallelen zum Morbus Crohn aufweist [129]. Aufgrund seiner guten Reproduzierbarkeit kann das Modell zur Evaluierung der Wirkung von neuen Therapeutika eingesetzt werden. Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fragestellungen geeignet, ist die PGPS-Kolitis. Bei dieser handelt es sich um eine durch Peptidoglykanpolysaccharide induzierte Kolitis, die nach intramuraler Injektion dieser bakteriellen Zellwandprodukte induziert werden kann. Dies kann als ein wichtiger Hinweis für die Bedeutung bakterieller Antigene in der Pathogenese der CED gewertet werden [130].

1.2.1.4. Immunologisch konstruierte Mäuse

Im Zusammenhang mit der überschiessenden Immunreaktion gegenüber bakteriellen Antigenen wurde vermutet, dass Gedächtnis-T-Zellen eine andere Funktion als naive T-Zellen haben. Werden Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (= SCID) mit naiven CD4+-T-Zellen (CD45RBhi) rekonstituiert, entwickelt sich eine schwere Kolitis. Werden diesen Tieren aber gleichzeitig noch CD45RBlow Zellen (Gedächtnis-T-Zellen) transferiert, entsteht diese Kolitis nicht. Werden die Tiere keimfrei gehalten, erkranken sie ebenfalls nicht [131].


128. Elson, C.O., Sartor, R.B., Tennyson, G.S., Riddell, R.H. (1995) Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 109, 1344-67.

129. Okayasu, I., Hatakeyama, S., Yamada, M., Ohkusa, T., Inagaki, Y., Nakaya, R. (1990) A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 98, 694-702.

130. Sartor, R.B., Cromartie, W.J., Powell, D.W., Schwab, J.H. (1985) Granulomatous enterocolitis induced in rats by purified bacterial cell wall fragments. Gastroenterology 89, 587-95.

131. Powrie, F., Leach, M.W. (1995) Genetic and spontaneous models of inflammatory bowel disease in rodents: evidence for abnormalities in mucosal immune regulation. Ther Immunol 2, 115-23.

Ein häufig verwendetes Kolitis-Tiermodell ist die TNBS-Kolitis. Die chronische Kolitis wird dabei durch wiederholte Klysmen mit dem kontaktsensibilisierenden Allergen Nitrobenzolschwefelsäure (TNBS) induziert.

Bei Mäusen kommt es durch TNBS-Gabe zu einer klassischen Immunreaktion vom verzögerten Typ, welche T-Zell-vermittelt ist. [...] [8, 9].

Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. Indometacin führt zu Ulzerationen im Dünn- und Dickdarm, die für maximal 7 Tage, bei Inzucht-Lewis-Ratten sogar über 70 Tage, anhalten kann. [...] Für die Chronizität sind offensichtlich Bakterien im Darm verantwortlich, da eine antibiotische Therapie die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflusst [10]. Ein häufig verwendetes Modell ist die Natrium-Dextransulfat-Kolitis, (DSS-Kolitis). Die kontinuierliche Gabe von 5prozentigem Dextransulfat im Trinkwasser über eine Woche führt bei Mäusen und Ratten zu einer Kolitis. Durch die repetitive Gabe von Dextransulfat kann eine chronische Kolitis induziert werden, die sich histologisch durch Ulzerationen, Verlust der Krypten und Makrophagen- und Lymphozyteninfiltration auszeichnet. [...]

Die Kolitis entsteht wahrscheinlich über einen toxischen Effekt mit nachfolgender Entzündung und Zerstörung der Mukosa. Bacteroides- Arten sollen eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess spielen. Sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Kolitis kommt es zu Fissuren und zur fokalen Entzündung, so dass dieses Modell Parallelen zum M. Crohn aufweist [11]. Aufgrund seiner guten Reproduzierbarkeit kann das Modell zur Evaluierung der Wirkung von neuen Therapeutika eingesetzt werden [12].

Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fagestellungen geeignet, ist die PGPSKolitis. Bei dieser handelt es sich um eine durch Peptidoglykanpolysaccharide induzierte Kolitis, die nach intramuraler Injektion dieser bakteriellen Zellwandprodukte induziert werden kann. Dies ist als ein wichtiger Hinweis für die Bedeutung bakterieller Antigene in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu werten. [...] [13, 14].

[Seite 753]

Immunologisch konstruierte Mäuse

Im Zusammenhang mit der überschiessenden Immunreaktion gegenüber bakteriellen Antigenen wurde vermutet, dass Memory-T-Zellen eine andere Funktion als naive T-Zellen haben. Werden Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (= SCID) mit naiven CD4-T-Zellen (CD45RBhi) rekonstituiert, entwickelt sich eine schwere Kolitis, an der die Tiere verenden. Werden diesen Tieren aber gleichzeitig noch CD45RBlo-Zellen (Memory-T-Zellen) transferiert, entsteht diese Kolitis nicht. Die gleichzeitige Gabe von anti-TGFβ kann jedoch die protektive Wirkung der CD45RBlo-Zellen wieder aufheben. Werden die Tiere keimfrei gehalten, erkranken sie nicht [22].


8 Elson CO, Sartor RB, Tennyson GS, Ridell RH. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;109:1344–67.

9 Beagley KW, Black CA, Elson CO. Strain differences in susceptibility to TNBS-induced colitis. Gastroenterology 1991; 100:A560.

10 Yamada T, Deitch E, Specian RD, Perry MA, Sartor RB, Grisham UB, et al. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin. Inflammation 1993; 17:641–62.

11 Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, Ohkusa T, Inagaki Y, Nakaya R. A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 1990;98:694–702.

12 Egger B, Procaccino F, Sarosi I, Tolmos J, Büchler MW, Eysselein VE. Keratinocyte growth factor ameliorates dextran sodium sulfate induced colitis in mice. Dig Dis Sci 1999;44: 836–44.

13 Sartor RB, Cromartie WJ, Powell DW, Schwab JH. Granulomatous enterocolitis induced in rats by purified bacterial cell wall fragments. Gastroenterology 1985;89:587–95.

14 Glazier A, Tutschka PJ, Farmer ER, Santos GW. Graft versus host disease in cyclosporin A-treated rats after syngeneic and autologous bone marrow reconstitution. J Exp Med 1983;158:1–9.

22 Powrie F, Carlino J, Leach MW, Mauze S, Coffman RL. A critical role for transforming growth factor-β but not interleukin-4 in the suppression of T helper type1-mediated colitis by CD45RBlow CD4+ T cells. J Exp Med 1996;183: 2669–74.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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