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Quelle:Ves/Seyberth 2005

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Angaben zur Quelle [Bearbeiten]

Autor     Tobias Seyberth
Titel    Lipopeptide als TLR Antagonisten – Synthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Lanthionin-basierten Lipopeptiden
Ort    Tübingen
Jahr    2005
Anmerkung    Dissertation der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften
URL    http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/dbt/volltexte/2005/1646/pdf/Doktorarbeit_Tobias_Seyberth.pdf

Literaturverz.   

nein
Fußnoten    nein
Fragmente    2


Fragmente der Quelle:
[1.] Ves/Fragment 027 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-29 22:20:53 WiseWoman
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seyberth 2005, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 27, Zeilen: 1 ff. (kpl.)
Quelle: Seyberth 2005
Seite(n): 23 f., Zeilen: 23 letzte 2 Zeilen, 24: 1 ff.
Die Toll-like Rezeptoren setzen sich aus einer extrazellulären und einer zytoplasmatischen Region zusammen. Aufgrund der Homologien in der zytoplasmatischen Region werden sie zusammen mit den IL-1 Rezeptoren (IL-1R’s) zu einer Rezeptorfamilie zusammengefasst. Die für alle TLR’s und IL-1R’s konservierte Region von ~200 Aminosäuren innerhalb der zytoplasmatischen Region wird Toll/IL-1R (TIR)-Domäne genannt. Sie beinhaltet drei konservierte Bereiche, die für die Signalgebung entscheidend sind. Die Auswertung der Kristallstrukturen der TIR-Domänen von humanem TLR-1 und TLR-2 ergab, dass das durch eine Punktmutation ausgelöste Ausbleiben einer Antwort auf LPS in C3H/HeJ Mäusen nicht durch eine aufgrund der Punktmutation stattfindenden Umorganisation der TIR-Domänenstruktur selbst zustande kommt, sondern durch die Veränderung eines direkten Kontaktpunktes der TIR-Domäne mit anderen Molekülen. [64].

Ves-027-Abb-4.png

Abb. 4: Schematischer Aufbau des extra- und intrazellulären Bereichs der TLR’s im Vergleich zu IL-1R nach Akira et al [59]


59. Akira, S., Uematsu, S., Takeuchi, O. (2006) Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124, 783-801.

64. Xu, Y., Tao, X., Shen, B., Horng, T., Medzhitov, R., Manley, J.L., Tong, L. (2000) Structural basis for signal transduction by the Toll/interleukin-1 receptor domains. Nature 408, 111-5.

Die Toll-like Rezeptoren setzen sich aus einer extrazellulären und einer zytoplasmatischen Region zusammen. Aufgrund der Homologien in der zytoplasmatischen Region werden sie

[S. 24]

zusammen mit den IL-1 Rezeptoren (IL-1R´s) zu einer Rezeptorfamilie zusammengefasst. Die für alle TLR´s und IL-1R´s konservierte Region von ~200 Aminosäuren innerhalb der zytoplasmatischen Region wird Toll/IL-1R (TIR)-Domäne genannt. Sie beinhaltet drei konservierte Bereiche, die für die Signalgebung entscheidend sind. Die Auswertung der Kristallstrukturen der TIR-Domänen von humanem TLR-1 und TLR-2 ergab [124], dass das durch eine Punktmutation ausgelöste Ausbleiben einer Antwort auf LPS in C3H/HeJ Mäusen nicht durch eine aufgrund der Punktmutation stattfindenden Umorganisation der TIR-Domänenstruktur selbst zustande kommt, sondern durch die Veränderung eines direkten Kontaktpunktes der TIR-Domäne mit anderen Molekülen.

Seyberth-024-Abb-8.png

Abb. 8 Schematischer Aufbau des extra- und intrazellulären Bereichs der TLR´s im Vergleich zu IL-1R [125]


124. Y. Xu, X. Tao, B. Shen, T. Horng, R. Medzhitov, J. L. Manley, L. Tong, Nature 2000, 408, 111-115.

125. S. Akira, K. Takeda, Nature Rev.Immun. 2004', 4, 499-511.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02), WiseWoman

[2.] Ves/Fragment 028 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-07-01 14:48:30 Schumann
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seyberth 2005, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
SleepyHollow02
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 28, Zeilen: 1-20
Quelle: Seyberth 2005
Seite(n): 25-27, Zeilen: 25: 2 ff.; 26: 7ff; 27: 14 f.
Nach der Erkennung eines Liganden durch den TLR wird über die Interaktion der intrazellulären Domäne des Rezeptors mit einem TIR-Domänen enthaltenden Adaptermolekül die Signaltransduktion eingeleitet. Myeloid Differentiation factor 88 (MyD88) ist das bislang am besten charakterisierte TIR-Domänen enthaltende Adaptermolekül, das von fast allen TLR’s für die Signaltransduktion genutzt wird, MyD88 verbindet die TLR’s mit der IL-Rezeptor assoziierten Kinase (IRAK)-1 und –4, die den Tumor-Nekrose-Faktor Rezeptor assoziierten Faktor-6 (TRAF-6) aktivieren. An dieser Stelle teilt sich die intrazelluläre Signalkaskade auf. TRAF-6 seinerseits aktiviert Mitogen-aktivierte Protein Kinase durch eine Reihe von Phosphorylierungsreaktionen, die Mitogen-aktivierte Protein Kinase (MAP3K) beinhaltet. Dieser Signalweg resultiert in der Phosphorylierung von IκB, welches die Kernlokalisations-Sequenz des Transkriptionsfaktors Nuklear Faktor kappa B (NFκB, siehe unten) maskiert. Nach Lösung von inhibitorisch wirksamen IκB kommt es zur Translokation von NFκB in den Zellkern. Dies führt zur Transkription verschiedener pro-inflammatorischer und regulatorischer Gene [63]. Die so induzierte Produktion von Zytokinen beinhaltet unter anderem TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12. TIRAP (TIR domain containing protein) ist für den MyD88 abhängigen Signalweg von TLR-2 und TLR-4 erforderlich [65]. TRIF ist für den TLR-3 und TLR-4 induzierten, MyD88 unabhängigen Signalweg, der letztendlich zur Produktion von IFN-β führt, von essentieller Bedeutung [66]. TRAM ist spezifisch an der TLR-4 vermittelten Aktivierung des MyD88 unabhängigen, TRIF abhängigen Signalwegs beteiligt. Nach der Erkennung eines Liganden durch den TLR wird über die Interaktion der intrazellulären Domäne des Rezeptors mit einem TIR-Domänen enthaltenden Adaptermolekül die Signaltransduktion eingeleitet. MyD88 ist das bislang am besten charakterisierte TIR-Domänen enthaltende Adaptermolekül [126], das von allen TLR´s für die Signaltransduktion genutzt wird. MyD88 verbindet die TLR´s mit den IL-Rezeptor assoziierten Kinasen (IRAK)-1 und -4, die den Tumor-Nekrosis-Faktor Rezeptor assoziierten Faktor-6 (TRAF-6) aktivieren. TRAF-6 seinerseits aktiviert Mitogen-aktivierte Protein Kinase durch eine Reihe von Phosphorylierungsreaktionen, die Mitogen-aktivierte Protein Kinase Kinase Kinase (MAP3K) beinhaltet. Dieser Signalweg resultiert in der Phosphorylierung von I-κB, welches die Kernlokalisations-Sequenz des NF-κB maskiert. Nach der Phosphorylierung wird I-κB abgebaut und NF-κB wandert in den Zellkern, wo es die Transkription mehrerer proinflammatorischer Gene aktiviert. Die so induzierte Produktion von Cytokinen beinhaltet Tumor-Nekrose-Faktor TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12.

Folglich ist TIRAP nur für den MyD88 abhängigen Signalweg von TLR-2 und TLR-4 erforderlich.

[Seite 26]

Der Einsatz von zwei unabhängig generierten Stämmen Trif-mutierter Mäuse zeigte letztlich die essentielle Bedeutung von TRIF für den TLR-3 und TLR-4 induzierten, MyD88 unabhängigen Signalweg, der letztendlich zur Produktion von IFN-β führt [132;133].

[Seite 27]

Folglich ist TRAM spezifisch nur an der TLR-4 vermittelten Aktivierung des MyD88 unabhängigen, TRIF abhängigen Signalwegs beteiligt.

Anmerkungen

Kein Hinweis auf die Quelle.

Sichter
(SleepyHollow02) Singulus

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