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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 31, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Blume 2003
Seite(n): 24,25, Zeilen: 10ff;1ff
[Durch einen Antiport von CMP und] CMP-Neu5Ac gelangt der Nucleotidzucker in den Golgi-Apparat (Eckardt et al., 1996). Im trans-Golgi-Netzwerk wird Neu5Ac durch zahlreiche spezifische Sialyltransferasen unter Abspaltung von CMP auf Oligosaccharidketten von N-Glycanen, O-Glycanen oder auch Glycolipiden übertragen (Harduin-Lepers et al., 1995). Die fertig prozessierten Proteine und Lipide werden anschließend von speziellen Transfervesikeln zu ihren Bestimmungsorten gebracht.

1.6. Das Schlüsselenzym der Sialinsäurebiosynthese

Die UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase (GNE) ist ein bifunktionelles Enzym und katalysiert die ersten beiden Schritte der Sialinsäurebiosynthese. Die Enzymaktivitäten wurden früher unabhängig voneinander beschrieben. Die UDPGlcNAc-2-Epimerase wurde von Cardini und Leloir (1957) entdeckt, die von ihr katalysierte Reaktion von Comb und Roseman (1958) erstmals korrekt beschrieben. Die ManNAc-Kinase wurde unabhängig von Gosh und Roseman (1961) bzw. Warren und Felsenfeld (1961) nachgewiesen. Später konnte gezeigt werden, daß sowohl die subzelluläre Lokalisation als auch die Gewebeverteilung der beiden Enzyme identisch ist (Van Rinsum et al., 1983). Die Expression der beiden Enzymaktivitäten auf einem Polypeptid und die damit verbundene Bifunktionalität konnte 1997 in unserer Arbeitsgruppe nachgewiesen werden (Hinderlich et al., 1997; Stäsche et al., 1997).

Trotz ihrer Bedeutung für den Stoffwechsel der Sialinsäuren konnten die UDPGlcNAc-2-Epimerase (Spivak und Roseman, 1966; Sommar und Ellis, 1972a; Kikuchi und Tsuiki, 1973) bzw. ManNAc-Kinase (Kundig et al., 1966) lange Zeit aus verschiedenen Quellen nur partiell angereichert werden und verhielten sich instabil. Erst 1997 gelang es, eine stabile und homogene Fraktion aus Rattenleber zu gewinnen. Dieses Enzym wurde sowohl als Hexamer als auch als Dimer aus 75 kDa-Untereinheiten mit unterschiedlichen Enzymaktivitäten beschrieben (Hinderlich et al., 1997). Kornfeld et al. (1964) zeigten, daß dieses Enzym außerdem einer strengen Feedback-Inhibierung durch CMP-Neu5Ac unterliegt (Abb. 12). Bei einer CMPNeu5Ac-Konzentration von 60 μM zeigt das Enzym keine Aktivität mehr. Zusätzlich wird das Enzym durch die Proteinkinase C phosphoryliert, was zu einem Anstieg der Epimerase-Aktivität führt (Horstkorte et al., 2000). Die komplexe Regulation durch verschiedene Mechanismen, wie es für die UDP-GlcNAc-2-Epimerase gezeigt wurde, ist typisch für das Schlüsselenzym eines Stoffwechselweges. Damit kommt [der UDP-GlcNAc-2-Epimerase die zentrale regulatorische Rolle für die Sialinsäure-Biosynthese zu.]

Durch einen Antiport von CMP und CMP-Neu5Ac gelangt der Nukleotidzucker in den Golgi-Apparat. Dieser spezifische Transporter konnte von Eckardt et al. (1996) kloniert und molekular charakterisiert werden. Im trans-Golgi-Netzwerk wird Neu5Ac durch zahlreiche spezifische Sialyltransferasen unter Abspaltung von CMP auf Oligosaccharidketten von N-Glycanen, O-Glycanen oder auch Gangliosiden übertragen (Harduin-Lepers et al., 1995). [...] Die fertig prozessierten Proteine und Lipide werden anschließend von speziellen Transfervesikeln zu ihren Bestimmungsorten gebracht.

1.4 Das Schlüsselenzym der Sialinsäurebiosynthese, die UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase

Die ersten beiden Schritte der Sialinsäurebiosynthese werden von der UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase (EC 5.1.3.14/2.7.1.60) katalysiert. Daß diese Aufgabe von einem bifunktionellen Enzym übernommen wird, ist erst kürzlich gezeigt worden (Hinderlich et al., 1997; Stäsche et al., 1997). Zuvor wurden die Enzymaktivitäten unabhängig voneinander beschrieben. Die UDP-GlcNAc-2-Epimerase wurde von Cardini und Leloir (1957) entdeckt, die von ihr katalysierte Reaktion von Comb und Roseman (1958) erstmals korrekt beschrieben. Die ManNAc-Kinase wurde 1961 unabhängig von Gosh und Roseman (1961) bzw. Warren und Felsenfeld (1961) nachgewiesen. Später konnte gezeigt werden, daß sowohl die subzelluläre Lokalisation als auch die Gewebeverteilung der beiden Enzyme identisch ist (Van Rinsum et al.,

[S. 25]

1983). Stäsche et al. (1997) und Hinderlich et al. (1997) konnten schließlich zeigen, daß beide Enzymaktivitäten auf einem Polypeptid als bifunktionelles Enzym exprimiert werden.

Trotz ihrer Bedeutung für den Stoffwechsel der Sialinsäure konnten UDP-GlcNAc-2- Epimerase (Spivak und Roseman, 1966; Sommar und Ellis, 1972a; Kikuchi und Tsuiki, 1973) bzw. ManNAc-Kinase (Kundig et al., 1966) lange Zeit aus verschiedenen Quellen nur partiell angereichert werden und verhielten sich instabil. Erst 1997 gelang es, eine stabile und homogene Fraktion aus Rattenleber zu gewinnen (Hinderlich et al., 1997). [...] Dies deutet darauf hin, daß die UDP-GlcNAc-2-Epimerase-Aktivität durch verschiedene oligomere Strukturen reguliert werden kann. Kornfeld et al. (1964) zeigten, daß dieses Enzym außerdem einer strengen Feedback-Inhibierung durch CMP-Neu5Ac unterliegt. Zusätzlich wird das Enzym durch die Proteinkinase C phosphoryliert, was zu einem Anstieg der Epimeraseaktivität führt (Horstkorte et al., 2000). Die komplexe Regulation durch verschiedene Mechanismen, wie es für die UDP-GlcNAc-2-Epimerase gezeigt wurde, ist typisch für das Schlüsselenzym eines Stoffwechselweges. Die Aktivität der ManNAc-Kinase wird durch sämtliche Regulationsmechanismen nicht nennenswert beeinflußt, was ein zusätzlicher Hinweis auf die zentrale regulatorische Rolle der UDP-GlcNAc-2-Epimerase ist.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe

Sichter
(Singulus)

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