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Sr/Fragment 032 01

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Typus
KomplettPlagiat
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 32, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Blume 2003
Seite(n): 25, 26, Zeilen: 18ff; 1ff
[Damit kommt] der UDP-GlcNAc-2-Epimerase die zentrale regulatorische Rolle für die Sialinsäure-Biosynthese zu. Die Aktivität der ManNAc-Kinase unterliegt keinen besonderen Regulationsmechanismen.

Die Expression der GNE ist ebenfalls reguliert. So weist Hepatomgewebe im Vergleich zu normalem Lebergewebe eine um mehr als 90% verringerte Expressionsrate auf (Reutter et al., 1970; Kikuchi et al., 1971; Harms et al., 1973). Dies ist wahrscheinlich auf die geringere Sekretion von Serumglycoproteinen im Hepatomgewebe und damit einen geringeren Bedarf an Neu5Ac zurückzuführen. Die GNE-Expression wird ebenso ontogenetisch reguliert. Während fötale Leber von Ratte (Kikuchi et al., 1971) und Meerschweinchen (Gal et al., 1997) eine relativ geringe Expression des Proteins aufweist, steigt diese kontinuierlich während der frühen Entwicklungsphase, erreicht etwa zwei Wochen nach der Geburt einen Höhepunkt und pendelt sich dann auf ein etwas niedrigeres Niveau ein. Die essentielle Stellung dieses bifunktionellen Enzyms für die Ontogenese wird durch das frühe Absterben GNE-defizienter Mäuseembryonen unterstrichen (Schwarzkopf et al., 2002). Wird die GNE durch gezielte Mutagenese in der Maus ausgeschaltet, sterben die Embryonen spätestens am Tag 8,5 der Embryonalentwicklung. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Sialinsäuren für die Embryonalentwicklung essentiell sind. Die Expression der GNE wird wahrscheinlich auch epigenetisch durch DNA-Methylierung reguliert (Oetke et al., 2003; Giordanengo et al., 2004).

Die zentrale Rolle der GNE für die Regulation der Sialylierung von Glycoproteinen und Glycolipiden der Plasmamembran konnte durch Arbeiten an hämatopoietischen Zelllinien gezeigt werden, die keine Expression des Enzyms mehr aufwiesen (Keppler et al., 1999). Solche Zellen sind nicht mehr in der Lage, eigenständig Sialinsäuren zu bilden, und weisen zahlreiche funktionelle Defekte auf, so etwa die fehlende homophile Interaktion des Siglec-2, die Interaktion des P-Selektins mit seinen Liganden (Keppler et al., 1999) oder auch die Reduktion der Zell-Matrix-Interaktion (Suzuki et al., 2002).

Die GNE wurde bisher aus Ratte (Stäsche et al., 1997), Maus (Horstkorte et al., 1999) und Mensch (Lucka et al., 1999) kloniert. Sequenzvergleiche mit Zuckerkinasen bzw. bakteriellen UDP-GlcNAc-2-Epimerasen legen zwei funktionelle Domänen nahe, eine N-terminale Epimerase-und eine C-terminale Kinasedomäne. Punktmutationen konservierter Aminosäuren führen zu einem selektiven Verlust der Enzymaktivität der jeweils betroffenen Domäne, ohne die Aktivität der anderen [Domäne zu beeinflussen (Effertz et al., 1999).]

Die Aktivität der ManNAc-Kinase wird durch sämtliche Regulationsmechanismen nicht nennenswert beeinflußt, was ein zusätzlicher Hinweis auf die zentrale regulatorische Rolle der UDP-GlcNAc-2-Epimerase ist.

Die Expression der UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase ist ebenfalls reguliert. So weist Hepatomgewebe im Vergleich zu normalem Lebergewebe eine um mehr als 90% verringerte Expressionsrate auf (Reutter et al., 1970; Kikuchi et al., 1971; Harms et al., 1973). Dies ist wahrscheinlich auf die geringere Synthese von Serumglycoproteinen im Hepatomgewebe zurückzuführen. Auch während der Entwicklung erfolgt eine Regulation der UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase-Expression. Während fötale Leber von Ratte (Kikuchi et al., 1971) und Meerschweinchen (Gal et al., 1997) eine geringe Expression des Proteins aufweist, steigt diese kontinuierlich während der frühen Entwicklungsphase, erreicht etwa zwei Wochen nach der Geburt einen Höhepunkt und pendelt sich dann auf ein etwas niedrigeres Niveau ein.

Die zentrale Rolle der UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase für die Regulation der Sialylierung von Glycoproteinen und Glycolipiden der Plasmamembran konnte durch Arbeiten an hämatopoietischen Zellinien gezeigt werden, die keine Expression des Enzyms mehr aufwiesen (Keppler et al., 1999). Solche Zellen sind nicht mehr in der Lage, eigenständig Sialinsäuren zu bilden und weisen zahlreiche funktionelle Defekte auf, so etwa die fehlende homophile Interaktion des Siglec2, die Interaktion des

[S. 26]

P-Selektins mit seinen Liganden (Keppler et al., 1999) oder auch die Reduktion der Zell-Matrix-Interaktion (Suzuki et al., 2002). Wird die UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase durch gezielte Mutagenese in der Maus ausgeschaltet, sterben die Embryonen spätestens am Tag 8,5 der Embryonalentwicklung (Schwarzkopf et al., 2002). Diese Ergebnisse zeigen, daß die Sialinsäuren für die Embryonalentwicklung essentiell sind.

Die UDP-GlcNAc-2-Epimerase/ManNAc-Kinase wurde bisher aus Ratte (Stäsche et al., 1997), Maus (Horstkorte et al., 1999) und Mensch (Lucka et al., 1999) kloniert. [...] Sequenzvergleiche mit Zuckerkinasen bzw. bakteriellen UDP-GlcNAc-2-Epimerasen legen zwei funktionelle Domänen nahe, eine N-terminale Epimerase- und eine C-terminale Kinasedomäne. Punktmutationen konservierter Aminosäuren führen zu einem selektiven Verlust der Enzymaktivität der jeweils betroffenen Domäne, ohne die Aktivität der anderen Domäne zu beeinflussen (Effertz et al., 1999).

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe

Sichter
(Singulus)

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