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7 ungesichtete Fragmente: "verdächtig" oder "Keine Wertung"

[1.] Svh/Fragment 019 01 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 01:28 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 19, Zeilen: 1-14
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 31, Zeilen: 1ff
2. METHODIK

2.1. ALLGEMEINER STUDIENAUFBAU

Die Genehmigung der Studie erfolgte nach Vorlage des Prüfplanes, des Studienprotokolls, der Patientenerklärung einschließlich der Einwilligung und Prüfung durch die Ethikkommission der Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommern am 04.05.2007. Es bestanden keine berufsrechtlichen und berufsethischen Vorbehalte. Hinsichtlich der zusätzlich benötigten Blutentnahmen innerhalb des Studienplanes waren alle Patienten über die klinikinterne Haftpflichtversicherung abgesichert.

Die Patientenrekrutierung, Datenerfassung und Probengewinnung erfolgte an der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Die daraufhin notwendige Probenaufbereitung wurde im Institut für Labormedizin selbigen Klinikums durchgeführt. Arzneimittelanalytik und Genotypisierung erfolgte anschließend im Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich- Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

2. METHODIK

2.1. ALLGEMEINER STUDIENAUFBAU

Die Genehmigung der Studie erfolgte nach Vorlage des Prüfplanes, des Studienprotokolls, der Patientenerklärung einschließlich Einwilligung und Prüfung durch die Ethikkommission der Ärztekammer Mecklenburg-Vorpommerns am 27.09.2004. Es bestanden keine berufsrechtlichen und berufsethischen Vorbehalte. Hinsichtlich der zusätzlich benötigten Blutentnahmen innerhalb des Studienplanes waren alle Patienten über die klinikinterne Haftpflichtversicherung abgesichert.

Die Patientenrekrutierung, Datenerfassung und Probengewinnung erfolgte an der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin. Die daraufhin notwendige Probenaufbereitung wurde im Institut für Labormedizin selbigen Klinikums durchgeführt. Arzneimittelanalytik und Genotypisierung erfolgte anschließend durch das Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[2.] Svh/Fragment 021 07 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 07:42 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 21, Zeilen: 7-16
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 36, Zeilen: 1ff
2.2. PROBENGEWINNUNG, - VERARBEITUNG UND DOKUMENTATION

Rekrutierung – Tag 0

Die Probanden rekrutierten sich aus dem jeweils aktuellen Patientenpool der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin.

Nach Überprüfung der Einschluss-relevanten Parameter (Torasemid-Dauermedikation, stabile Begleitmedikation, Creatinin, Bilirubin) erfolgte die Aufklärung des Patienten über Studienhintergrund, Zielsetzung, Durchführung, zeitlichen und formellen Ablauf, zusätzliche Belastungen außerhalb der üblichen Stationsroutine, mögliche Risiken und Begleiterscheinungen schriftlich und mündlich. Jeder Teilnehmer hinterlegte eine schriftliche Einverständniserklärung.

2.2. PROBENGEWINNUNG UND DOKUMENTATION

Rekrutierung – Tag 0 Die Probanden rekrutierten sich aus dem jeweils aktuellen Patientenpool der Klinik für Kardiologie der HELIOS Kliniken Schwerin.

Nach Überprüfung der Einschluss-relevanten Parameter (Indikation, Torasemid- Dauermedikation, stabile Begleitmedikation, Creatinin, Bilirubin) erfolgte die Aufklärung des Patienten über Studienhintergrund und –Zielsetzung, Durchführung, zeitlichen und formellen Ablauf, zusätzliche Belastungen außerhalb der üblichen Stationsroutine, mögliche Risiken und Begleiterscheinungen schriftlich und mündlich. Jeder Teilnehmer hinterlegte eine schriftliche Einverständniserklärung.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[3.] Svh/Fragment 022 01 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 07:46 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 22, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 36, 37, Zeilen: 36: 10ff; 37: 1ff
Ebenso wurde auf die absolute Freiwilligkeit und damit verbunden auch jederzeit bestehende Möglichkeit der Revision seines Einverständnisses hingewiesen (Patientenaufklärung siehe Anhang).

Nachfolgend wurden die folgenden studienrelevanten Parameter erhoben und protokolliert:

  • Name, Geburtsdatum
  • Größe, Gewicht, Geschlecht
  • Haupt- und Nebendiagnosen
  • Begleitmedikation (Dauer- und Bedarfsmedikation)
  • Creatinin
  • Bilirubinwert.

Zum Zweck der Anonymisierung und eindeutigen Zuordenbarkeit der Proben erfolgte die Vergabe eines standardisierten 10-stelligen Codes.

Pharmakokinetik

Die Erhebung der pharmakokinetischen Daten erstreckte sich über 24 Stunden. Dabei wurden über diesen Zeitraum zu 8 standardisierten Zeitpunkten jeweils 7,5 ml EDTABlut entnommen.

Zu diesem Zweck wurde dem Probanden am Entnahmetag eine Flexüle in eine periphere Vene eingelegt.

Zum Zeitpunkt 0 / Tag 1 erfolgte die erstmalige Entnahme. Gleichzeitig wurde eine zusätzliche Probe 7,5ml EDTA–Blut zur Genotypisierung des Cytochrom P450 2C9 und des OATP1B1 entnommen. Anschließend nahm der Patient sofort unter Aufsicht des durchführenden Arztes seine Standardmedikation einschließlich 10 mg Torasemid ein.

Die weiteren Blutentnahmen wurden ab dem Zeitpunkt der Einnahme nach 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden durchgeführt. Diese letzte Blutentnahme fand wiederum vor der erneuten morgendlichen Medikamentengabe statt. Die weiteren (patientenspezifischen) Medikamenteneinnahmen erfolgten im normalen stationären Tagesverlauf.

Ebenso wurde auf die absolute Freiwilligkeit und damit verbunden auch jederzeit bestehende Möglichkeit der Revision seines Einverständnisses hingewiesen. (Patientenaufklärung siehe Anhang)

Nachfolgend wurden studienrelevante Parameter erhoben und protokolliert.

• Name, Geburtsdatum

• Größe, Gewicht, Geschlecht

• Haupt- und Nebendiagnosen

• Begleitmedikation (Dauer- und Bedarfsmedikation)

• Creatinin

• Bilirubinwert

Zum Zweck der Anonymisierung und eindeutigen Zuordenbarkeit der Proben erfolgte die Vergabe eines standardisierten 10-stelligen Codes.

[Seite 37]

Pharmakokinetik (Nullkinetik – Tag 1, Interaktionskinetik – Tag 4, bzw. 5)

Die Erhebung der pharmakokinetischen Daten erstreckt sich über 24 Stunden. Dabei werden über diesen Zeitraum 8 Mal jeweils 7.5 ml EDTA Blut entnommen.

Zu diesem Zweck wird dem Probanden am Entnahmetag eine Flexüle in eine periphere Vene eingelegt.

Zum Zeitpunkt 0 / Tag 1 erfolgt die erstmalige Entnahme. Gleichzeitig wird eine zusätzliche Probe 7.5ml EDTA – Blut zur Genotypisierung des Cytochrom P450 2C9 und des OATP1B1 entnommen. Anschließend nimmt der Patient sofort unter Aufsicht des durchführenden Arztes seine Standardmedikation einschließlich 10 mg Torasemid ein.

Die weiteren Entnahmen erfolgen ab dem Zeitpunkt der Einnahme nach 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 Stunden. Diese letzte Blutentnahme findet wiederum vor der erneuten morgendlichen Medikamentengabe statt. Die weiteren (patientenspezifischen) Medikamenteneinnahmen erfolgen im normalen stationären Tagesverlauf.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[4.] Svh/Fragment 023 01 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 08:46 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 23, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 34, 35, Zeilen: 34: 15ff; 35: 1ff
Der Entnahmezeitpunkt wurde zusammen mit der Patienten-ID-Nummer auf jeder Monovette vermerkt. Ebenso erfolgte die Protokollierung des Entnahmezeitpunktes, etwaiger Besonderheiten bei der Abnahme oder unerwünschter Ereignisse im Studienprotokoll (Studienprotokoll siehe Anhang).

Probenverarbeitung

Zur Genotypisierung wurde jeweils eine Monovette Vollblut verwendet. Die gewonnenen Proben wurden zentrifugiert. Das erhaltene Plasma wurde pipettiert und bei – 20 ° C asserviert. Es erfolgte der Versand auf Trockeneis zur weiteren Analyse in das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

2.3. ANALYTIK

2.3.1. Substratquantifizierung

Für die Messung der Plasmakonzentrationen von Torasemid wurden am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen-Nürnberg zwei LC/MS-Analysen entwickelt, deren Güte entsprechend der Methodik von Shah et al. validiert wurde. Die wesentlichen Parameter der verschiedenen analytischen Methoden sind im Anhang dargestellt.

2.3.2. Pharmakokinetische Analyse

Die Plasmakonzentrations-Zeitkurven wurden über ein Non-Kompartiment-Modell mittels Win Nonlin Version 3.3 (Pharsight, Mountain View, CA, USA) ermittelt. Die maximale Plasmakonzentration (cmax) und der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) wurden direkt aus den beobachteten Daten übernommen. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) berechnet sich aus ln2 / λz (λz = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante).

Der Entnahmezeitpunkt wird zusammen mit der Patienten-ID-Nummer auf jeder Monovette vermerkt. Ebenso erfolgt die Protokollierung des Entnahmezeitpunktes, etwaiger Besonderheiten bei der Abnahme oder unerwünschter Ereignisse im Studienprotokoll.[...] (Studienprotokoll siehe Anhang)

Probenverarbeitung

Die gewonnenen Proben wurden zentrifugiert. Das erhaltene Plasma abpipettiert und bei – 20 ° C aserviert. Es erfolgte der Versand auf Trockeneis zur weiteren Analyse in das Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen.

[Seite 38]

2.3. ANALYTIK

2.3.1. Substratquantifizierung

[...] Eigens für die Messung der Plasmakonzentrationen von Irbesartan und Torasemid wurden am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen zwei LC/MS Analysen entwickelt, deren Güte entsprechend der Methodik von Shah et al. validiert wurde. Die wesentlichen Parameter der verschiedenen analytischen Methoden sind im Anhang dargestellt.

2.3.2. Pharmakokinetische Analyse

Die Plasmakonzentrations-Zeitkurven wurden über ein Nicht-Kompartiment-Modell mittels Win Nonlin Version 3.3 (Pharsight, Mountain View, CA, USA) ermittelt. Die maximale Plasmakonzentration (cmax) und der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) wurden direkt aus den beobachteten Daten übernommen. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) wurde berechnet aus ln2 / λz (λz = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[5.] Svh/Fragment 024 01 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 08:49 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 24, Zeilen: 1-13
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 38, Zeilen: 16ff
Die Fläche unter der Kurve (Area under curve, AUC0-24h) über eine Zeitdauer von 24 Stunden wurde unter Nutzung der linearen Trapezregel kalkuliert. Die orale Clearance errechnet sich als Dosis / AUC0-24h.

2.3.3. Genotypisierung

Die notwendige DNA–Menge wurde aus 200μl peripherem venösen Blut extrahiert. Die Antikoagulation erfolgte per Ethylendiamintetraessig-Säure (Flexigene Kit – QUIAGEN, Hilden; Deutschland). Die Genotypisierung wurde über vorgefertigte TaqMan Tests (Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Methodik wurde von Egger et al. 2005 beschrieben. Die Vermehrung des genetischen Materials erfolgte in 5 μl (Volumen), welches 1 μl DNA–Lösung (5ng/μl), 0,1 μl jedes Primers (100pmol/μl), 0,1 μl jeder Probe (100pmol/μl) und 2,5 μl des PCR Master Mix (Absolute PCR Master Mix, Abgene, Hamburg, Germany) enthält unter Nutzung des ABI Prism Sequenz Detektors 7900 (Applied Biosystems, Weierstadt, Germany).

Die Fläche unter der Kurve (Area under curve, AUC0-24h) über eine Zeitdauer von 24 Stunden wurde unter Nutzung der linearen Trapezregel kalkuliert. Die orale Clearance wurde als Dosis / AUC0-24h errechnet.

2.3.3. Genotypisierung

Die notwendige DNA – Menge wurde aus 200μl peripher venösem Blut extrahiert. Die Antikoagulation erfolgte per Ethylendiamintetraessig-Säure (Flexigene Kit – QUIAGEN, Hilden; Deutschland). Die Genotypisierung wurde über vorgefertigte TaqMan Tests (Applied Biosystems, Weiterstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Methodik wurde von Egger et al. 2005 beschrieben. Die Vermehrung des genetischen Materials erfolgt in 5 μl (Volumen) welches 1 μl DNA – Lösung (5ng/μl), 0,1 μl jedes Primers (100pmol/μl), 0,1 μl jeder Probe (100pmol/μl) und 2,5 μl des PCR Master Mix (Absolute PCR Master Mix, Abgene, Hamburg, Germany) enthält unter Nutzung des ABI Prism Sequenz Detektors (Applied Biosystems, Weierstadt, Germany).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[6.] Svh/Fragment 025 01 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:16 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 08:52 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 25, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 39, Zeilen: 9ff
Der statistische Vergleich der pharmakokinetischen Variablen zwischen Mutationsträgern (hetero-/homozygot) und Nichtträgern dieser Single Nukleotid Polymorphismen und Frauen vs. Männer erfolgte durch den Mann–Whitney U oder Kruskal – Wallis Test. Das Signifikanzniveau ist auf < 0,05 festgelegt. Der statistische Vergleich der pharmakokinetischen Variablen zwischen Mutationsträgern (hetero - /homozygot) und Nichtträgern dieser Single Neukleotid Polymorphismen und Frauen vs. Männer erfolgte durch den Mann – Whitney U oder Kruskal – Wallis Test. [...] Das Signifikanzniveau ist auf < 0.05 festgelegt.
Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith)

[7.] Svh/Fragment 041 19 - Diskussion
Bearbeitet: 27. September 2014, 20:17 (Kybot)
Erstellt: 15. September 2014, 08:59 Hindemith
Fragment, KeineWertung, Meybaum 2007, SMWFragment, Schutzlevel, Svh, ZuSichten

Typus
KeineWertung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
No.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 41, Zeilen: 19-23
Quelle: Meybaum 2007
Seite(n): 66, Zeilen: 1ff
Dieses Ergebnis ließ sich auch in der vorangegangenen Arbeit von Werner D et al. 2008 feststellen. Statistisch ergab sich ein Zusammenhang zwischen der AUC0-24h und dem Vorliegen der Allelvariationen TT und TC eines speziellen hepatischen transmembranalen Transportproteins (OATP1B1). So betrug die AUC bei Trägern der TT – Mutation 41,6 ± 17,1 vs. 63,0 ± 34,0 μg*h/l*kg bei TC-Allelträgern (p = 0,03) (Werner D et al. 2008). Interessanterweise wurde in der aktuell vorliegenden Studie noch ein weiterer beeinflussender Faktor gefunden. Statistisch ergab sich ein Zusammenhang zwischen der AUC0-24h und dem Vorliegen der Allelvariationen TT und TC eines speziellen hepatischen transmembranalen Transportproteins (OATP1B1). So betrug die AUC bei Trägern der TT – Mutation 41.6 ± 17.1 vs. 63.0 ± 34.0 μg*h/l*kg bei TC-Allelträgern (p = 0.03).
Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Man beachte, dass die angegebene Quelle Werner D et al. (2008) von der Autorin der Dissertation Meybaum (2007) mitverfasst wurde und wohl im Wesentlichen die Ergebnisse dieser Dissertation präsentiert. Allerdings ist aber Werner D et al. (2008) auf Englisch verfasst und enthält den hier dokumentierten Wortlaut daher so nicht.

Sichter
(Hindemith)

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