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Untersuchung der Beeinflussung von Bisphosphonaten auf die Vitabilität der an der Wundheilung beteiligten Zellen in vitro

von Dr. Dr. Dr. Thomas Ziebart

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Tz/Fragment 017 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:17 Hindemith
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 17, Zeilen: 1-33
Quelle: Vassiliadou 2003
Seite(n): 16, 17, Zeilen: 16: 11ff; 17: 2ff
[Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht die Bindung an] Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberflächen [sic] die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten. Im Falle des Kalziums kommt es zu einer Präzipitation, die die Kristallkomplexbildung hemmt (32, 44). Weiterhin wird die Auflösung von Apatitkristallen erschwert (82). Die Kalziumaffinität steigt, wenn die Seitenketten des Bisphosphonatmoleküls eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe haben. Die biologischen Eigenschaften der Bisphosphonate wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In vitro kommt es zur Knochenresorptionshemmung. In vitro Kulturen von Osteoklasten auf mineralisierter Matrix werden die Resorptionslakunen reduziert. In Organkulturen langer Knochen oder Schädel von embryonalen Ratten wurde ebenfalls eine Verminderung des Knochenabbaus nachgewiesen (85). Die Hemmung der Knochenresorption lässt sich ferner durch Messungen des eingebauten 45Ca Isotops belegen (6).

In den letzten 30 Jahren ist die Pharmakologie der Bisphosphonate intensiv erforscht worden. Die Geburtstunde der Bisphosphonate reicht jedoch bis in das vorletzte Jahrhundert zurück: Etidronat wurde bereits 1897 von deutschen Chemikern produziert (30). Durch die spezielle Molekularstruktur der Bisphosphonate sind chemische Variationen der zwei Reste des Grundmoleküls möglich. Variationen mit Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Halogen-, Sulfur- oder Stickstoffatome sowie Ketten- oder Ringstrukturen sind chemisch synthetisierbar. Hierdurch entstehen viele Bisphosphonate mit individuellen physikochemischen und biologischen Charakteristika und Wirkungspotential. Ziel der pharmakologischen Forschung ist Bisphosphonate mit stärkerer antiresorptiver Aktivität, aber ohne zunehmende Hemmung der Mineralisation (27) zu entwickeln. Folgende strukturelle Veränderungen des Moleküls bewirken ein zunehmendes Wirkungspotential:

1.) Das Einbauen einer Aminogruppe am Ende der seitlichen Molekülkette, wie z. B. bei Pamidronat (76).

2.) Eine zusätzliche Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 1 steigert die antiresorptive Aktivität (87).

3.) Die zunemmende Länge der aliphatischen Kohlenstoffatomkette mit einem maximalen Effekt bei vier Kohlenstoffatomen, wie bei Alendronat (84).

4.) Das Einbauen einer Methyl- oder einer Penthylgruppe am Stickstoffatom wie bei Ibandronat (69)

5.) Zyklische Bisphosphonate vor allem diese mit einem Stickstoffatom im Ring, wie Risendronat oder mit einem Imidazolring wie Zolendronat (88).


6. Antic VN, Fleisch H, Muhlbauer RC. Effect of bisphosphonates on the increase in bone resorption induced by a low calcium diet. Calcif Tissue Int 58 (6): 443-8., 1996.

27. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991.

30. Fleisch H. Diphosphonates: history and mechanisms of action. Metab Bone Dis Relat Res 3 (4-5): 279-87, 1981.

32. Francis MD, Russell RG, Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science 165 (899): 1264-6., 1969.

44. Hansen NM, Felix R, Bisaz S, Fleisch H. Aggregation of hydroxyapatite crystals. Biochim Biophys Acta 451 (2): 549-59., 1976.

69. Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, Janner M, Bosies E, Strein K, Fleisch H. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 6 (9): 1003-11., 1991.

76. Reitsma PH, Bijvoet OL, Frijlink WB, Vismans FJ, van Breukelen FJ. Pharmacology of disodium (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1, 1- bisphosphonate. Adv Exp Med Biol 128: 219-27, 1980.

82. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970.

84. Schenk R, Eggli P, Fleisch H, Rosini S. Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat. Calcif Tissue Int 38 (6): 342-9., 1986.

85. Schenk R, Merz WA, Muhlbauer R, Russell RG, Fleisch H. Effect of ethane-1- hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylene diphosphonate (Cl 2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in the tibial epiphysis and metaphysis of rats. Calcif Tissue Res 11 (3): 196-214., 1973.

87. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983.

88. Sietsema WK, Ebetino FH, Salvagno AM, Bevan JA. Antiresorptive doseresponse relationships across three generations of bisphosphonates. Drugs Exp Clin Res 15 (9): 389-96, 1989.

Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht deren Bindung an Metallionen wie Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberfläche [sic] die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten. Somit wird die Präzipitation des letzteren gehemmt und seine Aggregation zu größeren Kristallkomplexen gehemmt (58, 77). Weiterhin hemmen sie die Auflösung der Apatitkristalle (159). Die Kalziumaffinität steigt, wenn die Seitenketten des Bisphosphonatmoleküls eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe haben.

Die biologischen Eigenschaften der Bisphosphonate wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In vitro hemmen sie die Knochenresorption. In Kulturen von Osteoklasten auf mineralisierter Matrix werden die Resorptionslakunen reduziert. In Organkulturen langer Knochen oder Schädel von embryonalen Raten [sic] wird der Knochenabbau vermindert. In wachsenden Ratten verhindern Bisphosphonate den Knochenumbau der Metaphyse, so dass in der Röntgenaufnahme ein ähnliches Bild wie bei Tieren mit angeborener Osteopetrose beobachtet wird (164). Die Hemmung der Knochenresorption wurde ferner durch eine Kinetikstudie mit 45Ca und durch Messungen der Hydroxyprolinausscheidung belegt (8).

[Seite 17]

Unser aktuelles Wissen über Bisphosphonate stammt zum größten Teil aus den letzten 30 Jahren, obwohl das erste Bisphosphonat, Etidronat, schon 1897 von deutschen Chemikern produziert wurde (51). Ihre Molekularstruktur ermöglicht sämtliche Variationen der zwei Reste (R´- und R´´), die Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Halogen-, Sulfur- oder Stickstoffatome tragen sowie Ketten oder Ringe beinhalten können. Hierdurch entstehen viele Bisphosphonate mit individuellen physikochemischen und biologischen Charakteristika und Wirkungspotential. Ziel der pharmakologischen Forschung ist Bisphosphonate mit stärkerer antiresorptiver Aktivität, aber ohne zunehmende Hemmung der Mineralisation (48) zu entwickeln. Folgende strukturelle Variationen des Moleküls bewirken ein zunehmendes Wirkungspotential:

1.) Das Einbauen einer Aminogruppe am Ende der seitlichen Kette (R), wie z. B. bei Pamidronat. (145)

2.) Eine zusätzliche Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 1 steigert die antiresorptive Aktivität (169)

3.) Die zunemmende Länge der aliphatischen Kohlenstoffatomkette mit einem maximalen Effekt bei vier Kohlenstoffatomen, wie bei Alendronat (163)

4.) Das Einbauen einer Methyl- oder einer Penthylgruppe am Stickstoffatom (siehe 1), wie bei Ibandronat (126)

5.) Zyklische Bisphosphonate vor allem diese mit einem Stickstoffatom im Ring, wie Risendronat oder mit einem Imidazolring wie Zolendronat (170).


8. Antic VN, Fleisch H, Muhlbauer RC. Effect of bisphosphonates on the increase in bone resorption induced by a low calcium diet. Calcif Tissue Int 58 (6): 443-8., 1996.

48. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991.

51. Fleisch H. Diphosphonates: history and mechanisms of action. Metab Bone Dis Relat Res 3 (4-5): 279-87, 1981.

58. Francis MD, Russell RG, Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science 165 (899): 1264-6., 1969.

77. Hansen NM, Felix R, Bisaz S, Fleisch H. Aggregation of hydroxyapatite crystals. Biochim Biophys Acta 451 (2): 549-59., 1976.

126. Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, Janner M, Bosies E, Strein K, Fleisch H. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 6 (9): 1003-11., 1991.

145. Reitsma PH, Bijvoet OL, Frijlink WB, Vismans FJ, van Breukelen FJ. Pharmacology of disodium (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1, 1- bisphosphonate. Adv Exp Med Biol 128: 219-27, 1980.

159. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970.

163. Schenk R, Eggli P, Fleisch H, Rosini S. Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat. Calcif Tissue Int 38 (6): 342-9., 1986.

164. Schenk R, Merz WA, Muhlbauer R, Russell RG, Fleisch H. Effect of ethane-1- hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylene diphosphonate (Cl 2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in the tibial epiphysis and metaphysis of rats. Calcif Tissue Res 11 (3): 196-214., 1973.

169. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983.

170. Sietsema WK, Ebetino FH, Salvagno AM, Bevan JA. Antiresorptive doseresponse relationships across three generations of bisphosphonates. Drugs Exp Clin Res 15 (9): 389-96, 1989.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann


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Letzte Bearbeitung dieser Seite: durch Benutzer:Hindemith, Zeitstempel: 20140331200247

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