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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 18, Zeilen: 1-33
Quelle: Vassiliadou 2003
Seite(n): 18, 19, Zeilen: 18: 1ff - 19: 1-14, 19-21
Ebenso scheint die dreidimensionale Struktur des Moleküls das Wirkungspotential des Medikamentes zu beeinflussen, da stereoisomere Aktivitätsunterschiede aufweisen. In der folgenden Tabelle wird die antiresorptive Potenz der verschiedenen Bisphosphonate im Rattenmodel gezeigt (26). Das bei den Ratten evaluierte Potential entspricht gut den Beobachtungen nach Bisphosphonatanwendungen beim Menschen (31). Die Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate sind zellulär und betreffen hauptsächlich Osteoklasten und die Mineralisation der Knochenmatrix. Die an den Hydroxyapatitkristallen der Matrixoberfläche gebundenen Bisphosphonate werden von den Osteoklasten zusammen mit der Matrix phagozytiert. Hierbei kommt es zu einer Änderung der Morphologie und Funktion der Osteoklasten. Mikrospkopisch lassen sich Veränderungen des Zytoskeletts beobachten. Eine Störung der Vitäbilität [sic] führt wiederum zu einer gesteigerten Apoptoserate (11, 57). Eine Erklärung hierfür könnte der inhibitorische Einfluß auf den Stoffwechselweg der Mevalonsäure durch stickstoffhaltige Bisphosphonate sein (79). Mevalonsäure ist ein Zwischenprodukt in der Cholesterinsynthese. Unter dem Einfluss einer Phosphatkinase entsteht das Mevalonsäure-5-pyrophosphat, welches durch eine Decarboxylase in Isoprenylpyrophosphat (Isopentenylpyrophosphat) übergeht. Diese „Prenylierung“ ist ein notwendiger Schritt für die Verankerung diverser GTP-asen an der Zellmembran, wie z.B. Rho, Rac, cdc42 und Rab, die für die Osteoklastenfunktion essentiell sind. Die Hemmung der „Prenylierung“ führt zur Dysregulation der intrazellulären Abläufe mit der Folge der Störung der Zellmorphologie, der Intergrinsignalkaskade, der Bildung der „ruffled borders“ und die intrazelluläre Zirkulation der Endosome. Im Tierexperiment konnte auch eine Hemmung auf die Cholesterolsynthese in Mausmakrophagen durch stickstoffhaltige Bisphosphonate gefunden werden (4). Ein anderer Wirkungsmechanismus wird für die nicht stickstoffhaltigen Bisphosphonate vermutet. Aufgrund der chemischen Verwandschaft zu Pyrophosphat werden nicht stickstoffhaltige Bisphosphonate wie z. B. Clodronat mit in Nukleotidanaloga eingebaut, konsekutiv sind diese nicht mehr hydrolysierbar. Sie akkumulieren intrazellulär, wirken somit toxisch, hemmen die Osteoklastenfunktion und verursachen ebenso deren Apoptose (33, 71, 80).

Ein direkter Effekt der Bisphosphonate auf Osteoblasten wird ebenso diskutiert. Es wird vermutet, dass Osteoblasten ein Protein unter Bisphosphonateinfluss produzieren, das die Rekrutierung von Osteoklasten hemmt (90)


4. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. J Lipid Res 33 (11): 1657-63., 1992.

11. Boonekamp PM, Lowik CW, van der Wee-Pals LJ, van Wijk-van Lennep ML, Bijvoet OL. Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amino group. Bone Miner 2 (1): 29-42., 1987.

26. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000.

31. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997.

33. Frith JC, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5’-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res 12 (9): 1358-67., 1997.

57. Lerner UH, Larsson A. Effects of four bisphosphonates on bone resorption, lysosomal enzyme release, protein synthesis and mitotic activities in mouse calvarial bones in vitro. Bone 8 (3): 179-89, 1987.

71. Pelorgeas S, Martin JB, Satre M. Cytotoxicity of dichloromethane diphosphonate and of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonate in the amoebae of the slime mould Dictyostelium discoideum. A 31P NMR study. Biochem Pharmacol 44 (11): 2157-63., 1992.

79. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, Monkkonen J, Auriola S, Chilton KM, Russell RG. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 24 (5 Suppl): 73S-79S., 1999.

80. Rogers MJ, Ji X, Russell RG, Blackburn GM, Williamson MP, Bayless AV, Ebetino FH, Watts DJ. Incorporation of bisphosphonates into adenine nucleotides by amoebae of the cellular slime mould Dictyostelium discoideum. Biochem J 303 (Pt 1): 303-11., 1994.

90. Vitte C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorption. Endocrinology 137 (6): 2324-33, 1996.

Ebenso scheint die dreidimensionale Struktur des Moleküls das Wirkungspotential des Medikamentes zu beeinflussen, da stereoisomere Aktivitätsunterschiede aufweisen. In der folgenden Tabelle wird die antiresorptive Potenz der verschiedenen Bisphosphonate im Rattenmodel gezeigt (47). Das bei den Ratten evaluierte Potential entspricht gut den Beobachtungen nach Bisphosphonat-anwendungen beim Menschen (52).

Die Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate sind zellulär und betreffen hauptsächlich Osteoklasten und die Mineralisation der Knochenmatrix. Die an den Hydroxyapatitkristallen der Matrixoberfläche gebundenen Bisphosphonate werden von den Osteoklasten zusammen mit der Matrix phagozytiert. Dabei unterliegt der Osteoklast bestimmten Morphologie- und Funktionsänderungen. Das Zytoskelett ändert sich und die Anzahl der „ruffled boarders“ wird reduziert. Eine verminderte Produktion von Laktatsäure, Protonen und Protonen-ATPase unter den „ruffled borders“ wird beobachtet. Diese Änderungen reduzieren zum einen die Knochenabbaufähigkeit der Osteoklasten und zum anderen können zu ihrer Apoptose führen. Mit Bisphosphonaten behandelte Osteoklasten wurden in einem zweiten Schritt auf mineralisierte Substrate gegeben. Dieses führte zu einer verminderten Anzahl der Resorptionslakunen, was einer reduzierten Knochenabbaufähigkeit entspricht und für einen intrazellulären Wirkungsmechanismus der Medikamente auf die Osteoklasten spricht (20, 101).

Rogers et al konnten die apoptotische Wirkung der stickstoffhaltigen Bisphosphonate durch ihren inhibitorischen Einfluß auf den Stoffwechselweg der Mevalonsäure erklären (155). Mevalonsäure ist ein Zwischenprodukt in der Cholesterinsynthese. Unter dem Einfluss einer Phosphatkinase entsteht das Mevalonsäure-5-pyrophosphat, welches durch eine Decarboxylase in Isoprenylpyrophosphat (Isopentenylpyrophosphat) übergeht. Diese „Prenylierung“ ist

[Seite 19]

ein notwendiger Schritt für die Verankerung diverser GTP-asen, wie z.B. Rho, Rac, cdc42 und Rab, die für die Osteoklastenfunktion essentiell sind, an den Zellmembranen. Die Hemmung der „Prenylierung“ führt zur Dysregulation intrazellulärer Abläufe, welche die Zellmorphologie, die Intergrinesignale, die Bildung der „ruffled borders“, die intrazelluläre Zirkulation der Endosome und die Apoptose betreffen. Ein hemmender Effekt der stickstoffhaltigen Bisphosphonate auf die Cholesterolsynthese wurde auch in den J774 Mausmakrophagen beschrieben (5).

Ein anderer Wirkungsmechanismus wird für die nicht stickstoffhaltigen Bisphosphonate vermutet. Aufgrund der chemischen Verwandschaft zu Pyrophosphat werden nicht stickstoffhaltige Bisphosphonate wie z. B. Clodronat, Etidronat und Tiludronat mit in Nukleotidanaloga eingebaut, konsekutiv sind diese nicht mehr hydrolysierbar. Sie akkumulieren intrazellulär, wirken somit toxisch, hemmen die Osteoklastenfunktion und verursachen ebenso deren Apoptose (60, 135, 156).

[...]

Ein direkter Effekt der Bisphosphonate auf Osteoblasten wird ebenso diskutiert. Es wird vermutet, dass Osteoblasten ein Protein unter Bisphosphonateinfluss produzieren, das die Rekrutierung von Osteoklasten hemmt (181).


5. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. J Lipid Res 33 (11): 1657- 63., 1992.

20. Boonekamp PM, Lowik CW, van der Wee-Pals LJ, van Wijk-van Lennep ML, Bijvoet OL. Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amino group. Bone Miner 2 (1): 29-42., 1987.

47. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000.

52. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997.

60. Frith JC, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5’-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res 12 (9): 1358-67., 1997.

101. Lerner UH, Larsson A. Effects of four bisphosphonates on bone resorption, lysosomal enzyme release, protein synthesis and mitotic activities in mouse calvarial bones in vitro. Bone 8 (3): 179-89, 1987.

135. Pelorgeas S, Martin JB, Satre M. Cytotoxicity of dichloromethane diphosphonate and of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonate in the amoebae of the slime mould Dictyostelium discoideum. A 31P NMR study. Biochem Pharmacol 44 (11): 2157-63., 1992.

155. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, Monkkonen J, Auriola S, Chilton KM, Russell RG. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 24 (5 Suppl): 73S-79S., 1999.

156. Rogers MJ, Ji X, Russell RG, Blackburn GM, Williamson MP, Bayless AV, Ebetino FH, Watts DJ. Incorporation of bisphosphonates into adenine nucleotides by amoebae of the cellular slime mould Dictyostelium discoideum. Biochem J 303 (Pt 1): 303-11., 1994.

181. Vitte C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorption. Endocrinology 137 (6): 2324-33, 1996.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

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