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Stickstoffmonoxid-mediierter Stress auf Inselzellen des Rattenpankreas: Effekte auf die Zink-Homöostase, den Glutathion-Gehalt und das mitochondriale Membranpotential

von Dr. Ulrike Tartler

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Uta/Fragment 009 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-18 22:03:49 Singulus
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 9, Zeilen: 1ff (komplett)
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 2, Zeilen: 2:15-30 - 3:1-21
So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Antikörper gegen Tyrosinphosphatasen (IA-2A) und die Glutamatdekarboxylase 65 (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, dass sich bei fehlender genetischer Prädisposition nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar bei geeigneter genetischer Prädisposition erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998).

Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu untersuchen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, dass die Schädigung der Betazellen weniger durch Inselzellantikörper als vielmehr durch Insel-infiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, dass Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Sauerstoffradikale (ROS) und NO auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Reparatur dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al., 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, dass eine pharmakologische Hemmung der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROS (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und dass PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000). Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin [dadurch, dass eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin A, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).]


Burkart V: Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology 2000; 103-129

Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500

Kallmann B, Burkhart V, Kröncke KD, Kolb-Bachofen V, Kolb H: Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 1992; 51: 671-678

Kolb H 1993: Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München 1993: 22-25

Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332

Radons J, Fengler E, Bürkle A, Heller B, Burkart V, Kolb H: Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 1993; 36 (Suppl1): 1270-1277

Radons J, Heller B, Bürkle A, Hartmann B, Rodriguez M-L, Kröncke K-D, Burkart V, Kolb H: Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 199: 1270-1277

Seissler J, de Sonnaville JJ, Morgenthaler NG, Steinbrenner H, Glawe D, Khoo-Morgenthaler UY, Lan MS, Notkins AL, Heine RJ, Scherbaum WA: Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 1998; 8: 891-897

Stiefelhagen P: Präventionsstrategien in der Diabetologie. Der Internist 1998; 11: 1192-1195

Uchigata Y, Yamamoto H, Kawamura A, Okamoto H: Protection by superoxide dismutase, catalase and poly-(ADP-ribose) synthase inhibitors against alloxan- and streptozotocin-induced DNA strand breaks and against the inhibition of proinsulin synthesis. J. Biol. Chem.1982; 257: 6084-6088

[Seite 2]

So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Tyrosinphosphatasen- (IA-2A) und Glutamatdekarboxylase 65-Antikörper (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen mit zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, daß bei fehlender genetischen [sic] Prädisposition sich nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar, bei geeigneter genetischen [sic] Prädisposition, erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998).

Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu erforschen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse auch für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, daß die Schädigung der Betazellen kaum durch Inselzellantikörper, sondern vielmehr, wie

[Seite 3]

bereits oben erwähnt, durch inselinfiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, daß Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Sauerstoffradikale (reactive oxygen intermediates, ROI) und Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Behebung dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al.; 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, daß die pharmakologische Inhibition der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROI (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und daß PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000 (a)).

Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin dadurch, daß eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).


Burkart, V. (a). 2000. Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology. 103 – 129.

Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500.

Kallmann, B., V. Burkhart, K.-D. Kröncke, V. Kolb-Bachofen, H. Kolb. 1992. Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 51: 671 – 678.

Kolb, H. 1993. Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München: 22 – 25.

Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332.

Radons, J., E. Fengler, A. Bürkle, B. Heller, V. Burkart, H. Kolb. 1993. Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 36 (Suppl1): 1270 – 1277.

Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277.

Seissler, J., J.J. de Sonnaville, N.G. Morgenthaler, H. Steinbrenner, D. Glawe, U.Y. Khoo-Morgenthaler, M.S. Lan, A.L. Notkins, R.J. Heine, W.A. Scherbaum. 1998. Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 8: 891 – 897.

Anmerkungen

Ohne Hinweis auf eine Übernahme.

Sichter
(Graf Isolan) Schumann


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