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Stickstoffmonoxid-mediierter Stress auf Inselzellen des Rattenpankreas: Effekte auf die Zink-Homöostase, den Glutathion-Gehalt und das mitochondriale Membranpotential

von Dr. Ulrike Tartler

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[1.] Uta/Fragment 080 04 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2013-12-21 01:47:32 Graf Isolan
Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Graf Isolan
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 80, Zeilen: 4-32
Quelle: Bruckhoff 2003
Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5:22-29; 6:1-15-23
Neben der Störung der Zinkhomöostase, des Glutathionstoffwechsels und der mitochondrialen Funktion durch NO konnte gezeigt werden, dass hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen (Fehsel et al., 1993). Diese können zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einschränken, dass es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken (Eizirik et al., 1996).

Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und McDaniel, 1992).

Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, dass das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie IL-1β (Mandrup-Poulsen et al., 1986 und 1990; Pukel et al.,1988), TNF-α (Rothe et al., 1990) oder ROS synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression der iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993).

Auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln sind in der Lage, nach Behandlung mit IL-1β, TNF-α und γ-IFN große Mengen an NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so dass das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Das [sic] eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kapillaren von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (Suschek et al.,1994).


Burkart V, Koike T, Brenner HH, Kolb H: Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 1992; 35:1028-1034

Corbett JA, McDaniel ML: Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes 1992; 41:897-903

Eizirik DL, Flodström M, Karlsen AE, Welsh N: The harmony of the spheres: inducible nitric oxide synthase and related genes in pancreatic beta cells. Diabetologia 1996; 39: 875-890

Eizirik DL, Delaney CA, Green MH, Cunningham JM, Thorpe JR, Pipeleers DG, Hellerstrom C, Green IC: Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol.1996; 118: 71-83

Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500

Hanenberg H, Kolb-Bachofen V, Kantwerk-Funke G, Kolb H: Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 1989; 32: 126-134

Heitmeier MR, Scarim AL, Corbett JA: Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 1997; 272: 13697-13704

Kleemann R, Rothe H, Kolb-Bachofen V, Xie QW, Nathan C, Martin S, Kolb H: Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett.1993; 328(1-2): 9-12.

Kolb H, Kolb-Bachofen V: Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 1992; 35: 796-797

Lee KU, Amano K, Yoon JW: Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 1988; 37: 989-991

Mandrup-Poulsen T, Bendtzen K, Nerup J, Dinarello CA, Svenson M, Nielsen JH: Affinity-purified human interleukin I is cytotoxic to isolated islets of Langerhans. Diabetologia. 1986 Jan; 29(1): 63-7

Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, Wogensen LD, Molvig J, Pociot F, Johanesen J, Nerup J: Cytokine and free radicals as effector molecules in the destruction of pancreatic beta cells. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1990; 164: 169-193

Pukel C, Baquerizo H, Rabinovitch A: Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 1988; 37: 133-136.

Rothe H, Fehsel K, Kolb H:Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia 1990; 33: 573-575

Steiner L, Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 1997; 40: 150-155

Suschek C, Fehsel K, Kröncke KD, Sommer A, Kolb-Bachofen V: Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. 1994; 145: 685-695

[Seite 5]

Es konnte gezeigt werden, daß hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen und zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einzuschränken, daß es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken können (Eizirik et al., 1996). Neben der direkten DNASchädigung (Fehsel et al., 1993) ist NO aber auch in der Lage, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition des oxidativen Stoffwechsels zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994).

[Seite 6]

Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und Mc Daniel, 1992).

Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, daß das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie Interleukin-1ß (IL-1ß) (Mandrup-Poulsen et al., 1990; Nerup et al., 1986; Pukel et al., 1988), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) (Rothe et al., 1990) oder ROI synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression von iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993).

Mittlerweile hat sich herausgestellt, daß auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln in der Lage sind, nach Behandlung mit IL-1ß, TNF-α und Interferon-γ (IFN-γ) große Mengen NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so daß das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Daß eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kappilaren [sic] von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (1994).


Burkart, V., T. Koike, H.-H. Brenner, H. Kolb. 1992. Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 35:1028 – 1034.

Corbett, J.A., M.L. McDaniel. 1992. Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes. 41:897 – 903.

Eizirik, D.L., C.A. Delaney, M.H. Green, J.M. Cunningham, J.R. Thorpe, D.G. Pipeleers, C. Hellerstrom, I.C. Green. 1996. Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol. 118: 71 – 83.

Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500.

Granger, D.L., R.R. Taintor, J.L.Cook, J.B. Hibbs. 1980. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. J. Clin. Invest. 65: 357 – 370.

Hanenberg, H., V. Kolb-Bachofen, G. Kantwerk-Funke, H. Kolb. 1989. Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 32: 126 – 134.

Heitmeier, M.R., A.L. Scarim, J.A. Corbett. 1997. Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 272: 13697 – 13704.

Kleemann, R., H. Rothe, V. Kolb-Bachofen, Q.W. Xie, C. Nathan, S. Martin, H. Kolb. 1993. Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett. 328(1-2): 9 – 12.

Kolb, H., V. Kolb-Bachofen. 1992. Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 35: 796 – 797.

Lee, K.-U., K. Amano, J.-W- Yoon. 1988. Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 37:989 – 991.

Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig. 1986. Effector mechanism in type 1 diabetes mellitus. Annu. Inst. Pasteur. 137 D: 463 – 468.

Pukel, C., H. Baquerizo, A. Rabinovitch. 1988. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 37: 133 – 136.

Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADP-ribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277.

Rothe, H., K. Fehsel, H. Kolb. 1990. Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia. 33:573 – 575.

Steiner, L., K.D. Kröncke, K. Fehsel, V. Kolb-Bachofen. 1997. Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 40: 150 – 155.

Suschek, C, K. Fehsel, K.D. Kroncke, A. Sommer, V. Kolb-Bachofen. 1994. Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. .145: 685 – 695.

Anmerkungen

Im Teil "Synopse und Ausblick"; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003)

Sichter
(Graf Isolan) Schumann


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