31 gesichtete, geschützte Fragmente: Plagiat
| [1.] Uta/Fragment 007 01 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 12:16 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 21:17 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 7, Zeilen: 1-10 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 1, Zeilen: 1-10 |
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| 1. Einleitung
1.1 Diabetes mellitus und Insulinwirkung Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die zu einer Hyperglykämie im Nüchternzustand und postprandial führen. Es wird ein primärer von einem sekundären Diabetes mellitus unterschieden. Zur ersten Gruppe zählt der Typ 1 Diabetes (auch insulin dependent diabetes mellitus, IDDM, oder juveniler Diabetes mellitus genannt), der Typ 2 Diabetes, sowie der Gestationsdiabetes. Der sekundäre Diabetes mellitus umfasst exogene Ursachen wie Pankreaserkrankungen, endokrine Erkrankungen, medikamentös induzierte Hyperglykämien u.a. |
1. Einleitung
1.1 Diabetes mellitus Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für eine heterogene Gruppe von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die zu einer Hyperglykämie im Nüchternzustand und postprandial führen. Es wird ein primärer von einem sekundären Diabetes mellitus unterschieden. Zur ersten Gruppe zählt der Typ 1 Diabetes (auch insulin dependent diabetes mellitus, IDDM, oder juveniler Diabetes mellitus genannt), der Typ 2 Diabetes, sowie der Gestationsdiabetes. Der sekundäre Diabetes mellitus umfaßt exogene Ursachen wie Pankreaserkrankungen, endokrine Erkrankungen, medikamentös induzierte Hyperglykämien u.a. (Herold, 2000). Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [2.] Uta/Fragment 007 14 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 20:10 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 22:05 (Graf Isolan) | DocCheck Flexikon Insulin 2008, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 7, Zeilen: 14-28 |
Quelle: DocCheck Flexikon Insulin 2008 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
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| Die Wirkung von Insulin wird über die Bindung an Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche des Leber-, Muskel- und Fettgewebes vermittelt. Insulin beeinflusst den Glukosestoffwechsel durch mehrere Mechanismen. Zu den wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins gehören die Membraneffekte (wie die Beschleunigung der Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen und die Beschleunigung der Aufnahme von Aminosäuren und Kalium in Muskel- und Fettzellen) und die Metabolischen Effekte (wie Induktion der Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, Steigerung der Triglyzeridsynthese in Leber und Fettgewebe, Speicherung von Aminosäuren im Muskel, Hemmung der hepatischen Glukoneogenese, Hemmung der Glykogenolyse, Regulation des Zellwachstums und der Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die den Zellzyklus kontrollieren). Plasma-Glukosespiegel und Insulinsekretion beeinflussen sich wechselseitig im Sinne eines Regelkreises. Dadurch kann der gesunde Organismus den Blutzuckerspiegel auch bei Störungen konstant halten (De Meyts, 2004).
De Meyts P: Insulin an its receptor: Structure, function and evolution. Bioessays, 2004 Dec; 26 (12):1351-62 |
Die Wirkung von Insulin wird über die Bindung an Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche des Leber-, Muskel- und Fettgewebes vermittelt, die in der Zelle eine intrazelluläre Signalkaskade, das so genannte Insulinsignal auslösen. Insulin beeinflusst den Glucosestoffwechsel durch mehrere Mechanismen. Zu den wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins gehören:
• Membraneffekte
• Metabolische Effekte
Plasma-Glukosespiegel und Insulinsekretion beeinflussen sich wechselseitig im Sinne eines Regelkreises. Dadurch kann der gesunde Organismus den Blutzuckerspiegel auch bei Störungen konstant halten. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [3.] Uta/Fragment 007 29 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 12:18 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 21:19 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 7, Zeilen: 29-32 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 1, Zeilen: 11-15 |
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| 1.2 Der Typ 1 Diabetes mellitus
Von allen Diabetes mellitus Formen macht der Typ 1 Diabetes nur etwa 10% der Erkrankungen aus (Herold, 2001). Die Prävalenz in der Normalbevölkerung Mitteleuropas wird mit 0,1 bis 0,3% angegeben, wobei beide Geschlechter gleich [häufig betroffen sind (Kolb, 1996).] Herold, G. 2001. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln. Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332 |
1.2 Der Typ 1 Diabetes
Von allen Diabetes mellitus Formen macht der Typ 1 Diabetes nur etwa 10% der Erkrankungen aus (Herold, 2000). Die Prävalenz in der Normalbevölkerung Mitteleuropas wird mit 0,1 bis 0,3% angegeben, wobei beide Geschlechter gleich häufig betroffen sind (Kolb, 1996). Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln. Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [4.] Uta/Fragment 008 01 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 17:59 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 21:23 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 8, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 1-2, 4, Zeilen: 1:16-27; 2:1-15; 4:17-18.21-24 |
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| Die genetische Prädisposition ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung eines Typ 1 Diabetes, jedoch werden auch Umwelteinflüsse für das endgültige Auftreten der Erkrankung, wie beispielsweise Nahrungsmittelbestandteile, virale- oder bakterielle Infektionen diskutiert (Kolb, 1996). Als prädisponierende Faktoren gelten vor allem die HLA-Typen DR 3/DR 4 und DQW8 (Nerup et al., 1987), diese werden bei über 90 % der Patienten mit Typ 1 Diabetes nachgewiesen (Herold, 2001).
Die Genese des Typ 1 Diabetes ist bis heute nicht endgültig geklärt. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, die klinisch manifest wird, wenn vermutlich mehr als 80% der Betazellen des Pankreas bereits zerstört wurden. Die Folge ist ein absoluter Insulinmangel, wodurch die Glukoseaufnahme von Körperzellen beeinträchtigt wird, was wiederum zu einer Hyperglykämie führt. Die durch den Glukosemangel in den Körperzellen gesteigerte Lipolyse führt zur Anhäufung von Ketonkörpern, wodurch es zu einer Ketoazidose kommt, die sich zum lebensbedrohlichen ketoazidotischen Koma entwickeln kann. Durch eine Insulin-Substitutionstherapie kann dieses Krankheitsbild zwar umgangen werden, da eine optimale, lebenslange Blutzuckereinstellung jedoch nur selten gelingt, drohen Patienten, die an Typ 1 Diabetes leiden, Spätkomplikationen vor allem in Form von Augen-, Nerven-, Gefäß- und Nierenerkrankungen (Deckert et al., 1978; Herold, 2001). Der Typ 1 Diabetes manifestiert sich am häufigsten in der Pubertät, man schätzt jedoch, dass etwa ein Drittel der Erkrankungen erst nach dem 30. Lebensjahr klinisch zu Tage treten (Kolb, 1991). 1.3 Pathogenese des Typ 1 Diabetes mellitus 1940 wurde erstmals die Infiltration der Langerhans´schen Inseln durch mononukleäre Zellen beschrieben (von Meyenburg, 1940). Später konnte gezeigt werden, dass es hier zu einer selektiven, chronisch-progressiven immunvermittelten Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen kommt (Rossini et al., 1993). Hinweise auf autoimmune Prozesse bei der Pathogenese der Erkrankung ergaben sich durch den Nachweis von Inselzellantikörpern (ICA) (Botazzo et al., 1974) und Insulinautoantikörpern (IAA), die bereits lange vor der klinischen Manifestation der Erkrankung nachweisbar sind (Palmer et al., 1983). Mittlerweile sind eine Reihe weiterer Antikörper identifiziert worden. Des Weiteren zeigte sich, dass es unterschiedliche Muster der gebildeten Antikörper zwischen [an Typ 1 Diabetes Erkrankten bei früher und später Manifestation gibt.] Botazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D: Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiences. Lancet 1974; 2 (7892): 1279-1283 Deckert T, Poulsen JE, Larsen M: Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirtyone. Factors influencing the prognosis. Diabetologia 1978; 14: 371-377 Herold, G. 2001. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln. Kolb H 1991. Diabetes. In: D. Gemsa, J.R. Kalden, K. Resch (Hrsg.): Immunologie 1991: 503 Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332 Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Molvig J: The HLA-IDDM association: Implications for etiology and pathogenesis of IDDM. Diab. Metab. Rev. 1987; 3: 779-802 Palmer JP, Asplin CM, Clemons P, Lyen K, Tatpati O, Raghu PK, Paquette TL: Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science 1983; 222: 1337-1339 Rossini AA, Greiner DL, Friedmann HP, Mordes JP: Immunopathogenesis of diabetes mellitus. Diab. Rev. 1993; 1: 43-75 Von Meyenburg H: Über „Insulitis“ bei Diabetes. Schweiz. Med. Wochenschr. 1940; 21: 554 – 557 |
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Die Genese des Typ 1 Diabetes ist bis heute nicht endgültig geklärt; es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung die klinisch manifest wird, wenn vermutlich mehr als 80% der Betazellen bereits zerstört wurden. Die Folge ist ein absoluter Insulinmangel, wodurch die Glukoseaufnahme von Körperzellen beeinträchtigt wird, was wiederum zu einer Hyperglykämie führt. Die durch den Glukosemangel in den Körperzellen gesteigerte Lipolyse führt zur Anhäufung von Ketonkörpern, wodurch es zu einer Ketoazidose kommt, die sich zum lebensbedrohlichen ketoazidotischen Koma entwickeln kann. Durch eine Insulin-Substitutionstherapie kann dieses Krankheitsbild zwar umgangen werden, da eine optimale, lebenslange Blutzuckereinstellung jedoch nur selten gelingt, drohen Patienten, die an Typ 1 Diabetes leiden, Spätkomplikationen vor allem in Form von Augen-, Nerven-, Gefäß- und Nierenerkrankungen (Deckert et al., 1978; Herold, 2000). [Seite 2] Der Typ 1 Diabetes manifestiert sich am häufigsten in der Pubertät, man schätzt jedoch, daß etwa ein Drittel der Erkrankungen erst nach dem 30. Lebensjahr klinisch zu Tage treten (Kolb, 1991 (a)). 1.3 Immunpathogenese des Typ 1 Diabetes Bereits 1940 wurde von von Meyenburg die Infiltration der Langerhans´schen Inseln durch mononukleäre Zellen beschrieben (von Meyenburg, 1940). Später konnte gezeigt werden, daß es hier zu einer selektiven, chronisch-progressiven immunvermittelten Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen kommt (Rossini et al., 1993). Hinweise auf autoimmune Prozesse bei der Pathogenese der Erkrankung ergaben sich durch den Nachweis von Inselzellantikörpern (ICA) (Botazzo et al., 1974) und Insulinautoantikörpern (IAA), die bereits lange vor der klinischen Manifestation der Erkrankung nachweisbar sind (Palmer et al., 1983). Mittlerweile sind eine Reihe weiterer Antikörper identifiziert worden, des weiteren zeigte sich, daß es unterschiedliche Muster der gebildeten Antikörper zwischen an Typ 1 Diabetes Erkrankten in frühem und im späteren Lebensalter gibt. [Seite 4] 1989). Als prädisponierende Faktoren gelten vor allem die HLA-Typen DR 3/DR 4 und DQW8 (Nerup et al., 1987). [...] Die genetische Prädisposition ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung eines Typ 1 Diabetes, jedoch werden auch Umwelteinflüsse für das endgültige Auftreten der Erkrankung, wie beispielsweise Nahrungsmittelbestandteile, virale- oder bakterielle Infektionen diskutiert (Kolb, 1996). Botazzo, G.F., A. Florin-Christensen, D. Doniach. 1974. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiences. Lancet 2 (7892): 1279 – 1283. Deckert, T., J.E. Poulsen, M. Larsen. 1978. Prognosis of diabetics with diabetes onset before the age of thirtyone. Factors influencing the prognosis. Diabetologia. 14: 371 – 377. Herold, G. 2000. Innere Medizin. Gerd Herold (Hrsg.), Köln. Kolb, H. (a) 1991. Diabetes. In: D. Gemsa, J.R. Kalden, K. Resch (Hrsg.): Immunologie. 503. Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332. Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig. 1987. The HLA-IDDM association: Implications for etiology and pathogenesis of IDDM. Diab. Metab. Rev. 3: 779 – 802. Palmer, J.P., C.M. Asplin, P. Clemons, K. Lyen, O. Tatpati, P.K. Raghu, T.L.Paquette. 1983. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science 222: 1337 – 1339. Rossini, A.A., D.L. Greiner, H.P. Friedmann, J.P. Mordes. 1993. Immunopathogenesis of diabetes mellitus. Diab. Rev. 1: 43 – 75. Von Meyenburg, H. 1940. Über „Insulitis“ bei Diabetes. Schweiz. Med. Wochenschr. 21: 554 – 557. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [5.] Uta/Fragment 009 01 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 22:03 Singulus Erstellt: 9. December 2013, 09:22 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 9, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 2, Zeilen: 2:15-30 - 3:1-21 |
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| So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Antikörper gegen Tyrosinphosphatasen (IA-2A) und die Glutamatdekarboxylase 65 (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, dass sich bei fehlender genetischer Prädisposition nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar bei geeigneter genetischer Prädisposition erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998).
Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu untersuchen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, dass die Schädigung der Betazellen weniger durch Inselzellantikörper als vielmehr durch Insel-infiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, dass Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Sauerstoffradikale (ROS) und NO auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Reparatur dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al., 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, dass eine pharmakologische Hemmung der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROS (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und dass PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000). Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin [dadurch, dass eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin A, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).] Burkart V: Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology 2000; 103-129 Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500 Kallmann B, Burkhart V, Kröncke KD, Kolb-Bachofen V, Kolb H: Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 1992; 51: 671-678 Kolb H 1993: Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München 1993: 22-25 Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332 Radons J, Fengler E, Bürkle A, Heller B, Burkart V, Kolb H: Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 1993; 36 (Suppl1): 1270-1277 Radons J, Heller B, Bürkle A, Hartmann B, Rodriguez M-L, Kröncke K-D, Burkart V, Kolb H: Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 199: 1270-1277 Seissler J, de Sonnaville JJ, Morgenthaler NG, Steinbrenner H, Glawe D, Khoo-Morgenthaler UY, Lan MS, Notkins AL, Heine RJ, Scherbaum WA: Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 1998; 8: 891-897 Stiefelhagen P: Präventionsstrategien in der Diabetologie. Der Internist 1998; 11: 1192-1195 Uchigata Y, Yamamoto H, Kawamura A, Okamoto H: Protection by superoxide dismutase, catalase and poly-(ADP-ribose) synthase inhibitors against alloxan- and streptozotocin-induced DNA strand breaks and against the inhibition of proinsulin synthesis. J. Biol. Chem.1982; 257: 6084-6088 |
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So finden sich bei Patienten, die früh erkranken, vermehrt Tyrosinphosphatasen- (IA-2A) und Glutamatdekarboxylase 65-Antikörper (GADA), wohingegen bei spät Erkrankten vermehrt unspezifische ICA nachweisbar sind (Seissler et al., 1998). Mit Hilfe von Inselzellautoantikörpern und GADA gelingt es bereits heute, diejenigen Personen mit zu identifizieren, die mit erhöhter Wahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Typ 1 Diabetes entwickeln werden. Es zeigt sich aber auch, daß bei fehlender genetischen [sic] Prädisposition sich nur eine benigne Entzündung der pankreatischen Inseln (Insulitis) entwickeln kann. Zur destruktiven Insulitis mit Ausbildung eines Typ 1 Diabetes kommt es offenbar, bei geeigneter genetischen [sic] Prädisposition, erst nach Aktivierung einer autoaggressiven, zellvermittelten Immunreaktion (Stiefelhagen, 1998). Um die immunologischen Vorgänge, die an der Zerstörung der Betazellen beteiligt sind, zu erforschen, wurden zahlreiche Modellsysteme entwickelt, die wichtige Ergebnisse auch für den humanen Typ 1 Diabetes liefern. So zeigte sich, daß die Schädigung der Betazellen kaum durch Inselzellantikörper, sondern vielmehr, wie [Seite 3] bereits oben erwähnt, durch inselinfiltrierende Immunzellen verursacht wird, wobei der Mechanismus der Schädigung noch nicht endgültig geklärt ist. Man geht heute davon aus, daß Mediatoren, die von diesen Zellen freigesetzt werden, wesentlich zur Betazellschädigung beitragen. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Sauerstoffradikale (reactive oxygen intermediates, ROI) und Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) auch in Inselzellen zu DNA-Schäden führen können. Bei der Behebung dieser Schäden werden durch die Aktivierung des nukleären Enzyms Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) große Mengen an NAD+ verbraucht. Da es durch die Noxen gleichzeitig zu einer mitochondrialen Funktionsstörung mit konsekutivem ATP-Mangel kommt, kann NAD+ nicht mehr in ausreichendem Maße nachgebildet werden. Am Ende dieser Kaskade steht der Untergang der Betazelle (Uchigata et al., 1982; Kolb, 1993; Fehsel et al.; 1993, Radons et al., 1993; Radons et al., 1994). Bestätigt wurde dieser Pathomechanismus dadurch, daß die pharmakologische Inhibition der PARP-Aktivierung Inselzellen vor einer Lyse durch ROI (Radons et al., 1993) bzw. durch NO (Kallmann et al., 1992; Radons et al., 1994) schützt, und daß PARP-defiziente Tiere vor der Entwicklung einer Hyperglykämie geschützt sind, die durch das Betazelltoxin Streptozotocin induziert werden kann (Burkart, 2000 (a)). Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin dadurch, daß eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996). Burkart, V. (a). 2000. Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology. 103 – 129. Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500. Kallmann, B., V. Burkhart, K.-D. Kröncke, V. Kolb-Bachofen, H. Kolb. 1992. Toxicity of chemically generated nitric oxide towards pancreatic islet cells can be prevented by nicotinamide. Life Sciences 51: 671 – 678. Kolb, H. 1993. Ursachen und Mechanismus der entzündlich bedingten Inselzellschädigung. In: Pathogenese des Diabetes mellitus und moderne Aspekte der Diagnostik. B. Porstmann. Urban & Vogel, München: 22 – 25. Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332. Radons, J., E. Fengler, A. Bürkle, B. Heller, V. Burkart, H. Kolb. 1993. Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 36 (Suppl1): 1270 – 1277. Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADPribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277. Seissler, J., J.J. de Sonnaville, N.G. Morgenthaler, H. Steinbrenner, D. Glawe, U.Y. Khoo-Morgenthaler, M.S. Lan, A.L. Notkins, R.J. Heine, W.A. Scherbaum. 1998. Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct antibody patterns in patients with acute onset and slow progressive disease. Diabetologia 8: 891 – 897. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [6.] Uta/Fragment 010 01 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 20:08 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 11:24 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 1-20 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 3, 4, Zeilen: 3:18-21.25-32 - 4:1-11 |
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| [Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin] dadurch, dass eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin A, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996).
Bei pankreastransplantierten Patienten, deren Organ von einem HLA-identischen Spender stammt, kommt es häufig zu einer Insulitis und damit zu einem Diabetesrezidiv (Sibley et al., 1985). Des Weiteren wurde der Fall einer Patientin beschrieben, bei der vier Jahre nach einer Knochenmarkstransplantation von einem an Typ 1 Diabetes erkrankten und ICA-positivem Spender ein klassischer Typ 1 Diabetes auftrat. Die Patientin, die vor der Transplantation ICA-negativ war, wurde im Verlauf ICA-positiv (Lampeter et al., 1993). Diese Hinweise stützen eine Autoimmunhypothese des Typ 1 Diabetes. Dass die zelluläre Immunreaktion für die Betazellschädigung entscheidend ist, zeigte ein Fallbericht über einen Patienten mit M. Bruton. Bei dieser seltenen Erkrankung besitzen die Patienten keine B-Lymphozyten. Dass sich bei einem solchen Patienten trotzdem ein Typ 1 Diabetes entwickeln kann, lässt darauf schließen, dass hauptsächlich die zelluläre Immunantwort für die ß-Zellzerstörung verantwortlich ist (Martin et al., 2001). Insbesondere sind es offenbar Makrophagen, die in diesem Entzündungsprozess eine wichtige Rolle spielen, da sie die ersten Insel-infiltrierenden Zellen sind. Im Tiermodell scheint hierbei NO das Hauptagens der von den Makrophagen freigesetzten toxischen Mediatoren zu sein (Kröncke et al., 1991; Burkart, 2000). Burkart V: Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology 2000; 103-129 Kolb H: Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 1996; 5: 329-332 Kröncke KD, Kolb-Bachofen V, Berschick B, Burkart V, Kolb H: Activated macrophages kill pancreatic syngeneic islet cells via arginine-dependent nitric oxide generation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991; 175: 752-758 Lampeter EF, Homberg M, Quabeck K, Schäfer UW, Wernet P, Bertrams J, Grosse Wilde H, Griess FA, Kolb H: Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-identical siblings by bone marrow transplantation. Lancet 1993; 341: 1243-1244 Martin S, Wolf-Eichbaum D, Duinkerken G, Scherbaum WA, Kolb H, Noordzij JG, Roep BO: Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1036-1040 Sibley RK, Sutherland D, Goetz FC, Michael AF 1985: Recurrent diabetes mellitus in the pancreatic iso- and allograft period. A light and electron microscopic and immunhistochemical analysis of four cases. Lab. Invest.1985; 53: 132-144 |
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Hinweise auf einen autoimmunen Charakter der Erkrankung ergeben sich weiterhin dadurch, daß eine immunsuppressive Therapie beim Menschen, etwa mit Cyclosporin, den Krankheitsverlauf verzögern kann und zu einer Verlängerung der Remissionsphase führt (Kolb, 1996). [...] Auch kommt es häufig bei pankreastransplantierten Patienten, deren Organ von einem HLA-identischen Spender stammt, zu einer Insulitis und damit zu einem Diabetesrezidiv (Sibley et al., 1985). Desweiteren wurde der Fall einer Patientin beschrieben, bei der vier Jahre nach einer Knochenmarkstransplantation, von einem an Typ 1 Diabetes erkrankten und ICA-positivem Spender, ein klassischer Typ 1 Diabetes auftrat. Die Patientin, die vor der Transplantation ICA-negativ war, wurde im Verlauf ICA-positiv (Lampeter et al., 1993). Diese Hinweise stützen eine Autoimmunhypothese des Typ 1 Diabetes. [Seite 4] Daß die zelluläre Immunreaktion für die Betazellschädigung entscheidend ist, zeigte ein Fallbericht über einen Patienten mit M. Bruton. Bei dieser seltenen Erkrankung besitzen die Patienten keine B-Lymphozyten. Daß sich bei einem solchen Patienten trotzdem ein Typ 1 Diabetes entwickeln kann zeigt, daß die zelluläre Immunantwort für die ß-Zellzerstörung verantwortlich ist (Martin et al., 2001). Insbesondere sind es offenbar Makrophagen, die in diesem Entzündungsprozeß eine Hauptrolle spielen, in dem sie die ersten inselinfiltrienden Zellen sind und zusätzlich als Regulator der T-Lymphozyten mediierten Immunantwort gegen Inselzellen fungieren. Im Tiermodell scheint NO hierbei das Hauptagens der von den Makrophagen freigesetzten toxischen Mediatoren zu sein (Kröncke et al., 1991; Burkart, 2000 (a)). Burkart, V. (a). 2000. Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in the pathogenesis of pancreatic islet cell death and type 1 diabetes. Cell death. The role of PARP / edited by Csaba Szabo. Pharmacology and toxicology. 103 – 129. Kolb, H. 1996. Diabetes Typ I. Immunologische Aspekte. Deutsche Apotheker Zeitung 5: 329 – 332. Kröncke K.D., V. Kolb-Bachofen, B. Berschick, V. Burkart, H. Kolb.1991. Activated macrophages kill pancreatic syngeneic islet cells via arginine-dependent nitric oxide generation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175: 752 – 758. Lampeter, E.F., M. Homberg, K. Quabeck, U.W. Schäfer, P. Wernet, J. Bertrams, H. Grosse Wilde, F.A. Griess, H. Kolb. 1993. Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-identical siblings by bone marrow transplantation. Lancet 341: 1243 – 1244. Martin, S., D. Wolf-Eichbaum, G. Duinkerken, W.A. Scherbaum, H. Kolb, J.G. Noordzij, B.O. Roep. 2001. Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency. N. Engl. J. Med. 345: 1036 -1040. Sibley, R.K., D. Sutherland, F.C. Goetz, A.F. Michael. 1985. Recurrent diabetes mellitus in the pancreatic iso- and allograft period. A light and electron microscopic and immunhistochemical analysis of four cases. Lab. Invest. 53: 132 – 144. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [7.] Uta/Fragment 010 21 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 22:53 Graf Isolan Erstellt: 11. December 2013, 13:21 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 21-32 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 1, Zeilen: 25-35 |
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| 1.4 NO, NO-Synthasen und Wirkmechanismen
Das freie Radikal Stickstoffmonoxid (NO) ist ein ubiquitäres biologisches Signalmolekül mit physiologischen und pathophysiologischen Eigenschaften (Lowenstein et al, 1994). NO kann darüber hinaus auch ein wirksames zelluläres Toxin darstellen und somit einerseits in seiner Funktion als Effektormolekül der unspezifischen Immunantwort den Organismus vor eindringenden pathogenen Keimen (Granger et al., 1990) und Tumorzellen (Stuehr et al, 1989 und 1990) schützen, andererseits aber auch zur Zerstörung von körpereigenen Zellen und Geweben (Liew et al., 1991) beitragen. Die Lebensdauer von NO in biologischen Systemen beträgt je nach Konzentration mehrere Sekunden bis Minuten (Schmidt et al., 1997), wobei es mit Sauerstoff sowohl in vivo als auch in vitro hauptsächlich über Distickstofftrioxid zu Nitrit und Nitrat reagiert (Feelisch, 1991). Feelisch M: The biochemical pathways of nitric oxide formation from nitrovasodilators: appropriate choice of exogenous NO donors and aspects of preparation and handling of aqueous NO solutions. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991;17 (Suppl.3): S25-S33 Granger DL, Hibbs JB, Perfect JR, Durack DT: Metabolic fate of L-arginine in relation to microbiostatic capability of murine macrophages. J. Clin. Invest. 1990; 85: 264-273 Liew F, Cox FEG: Nonspecific defence mechanism: the role of nitric oxide. Immunol. Today 1991; 12: A17-A21. Lowenstein CJ, Dinerman JL, Snyder SH: Nitric oxide: a physiologic messenger. Ann.Intern.Med. 1994; 120: 227-237 Schmidt K, Desch W, Klatt P, Kukovetz WR, Mayer B: Release of nitric oxide from donors with known half-life: a mathematical model for calculating nitric oxide concentrations in aerobic solutions. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch. Pharmacol. 1997; 355: 457-462 Stuehr DJ, Kwon NS, Nathan CF: FAD and GSH participate in macrophage synthesis of nitric oxide. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1990; 168: 558-565. Stuehr DJ, Nathan CF: Nitric oxide. A macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cells. J.Exp.Med. 1989; 169: 1543-1555 |
1.2 STICKSTOFFMONOXID
Das gasförmige freie Radikal Stickstoffmonoxid ist ein ubiquitäres biologisches Signalmolekül mit physiologischen und pathophysiologischen Eigenschaften. NO kann darüber hinaus auch ein wirksames zelluläres Toxin darstellen und somit einerseits in seiner Funktion als Effektormolekül der unspezifischen Immunantwort den Organismus vor eindringenden pathogenen Keimen (2) und Tumorzellen (3) schützen, andererseits aber auch zur Zerstörung von körpereigenen Zellen und Geweben (4) beitragen. Die Lebensdauer von NO in biologischen Systemen beträgt je nach Konzentration mehrere Sekunden bis Minuten (5), wobei es mit Sauerstoff sowohl in vivo als auch in vitro hauptsächlich über Distickstofftrioxid zu Nitrit und Nitrat reagiert (6). 2. Granger DL, Hibbs JB, Perfect JR, Durack DT: Metabolic fate of L-arginine in relation to microbiostatic capability of murine macrophages. J. Clin. Invest. 1990; 85:264-273 3. Stuehr DJ, Nathan CF: Nitric oxide, a macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cells. J. Exp. Med. 1989; 169:1543-1555 4. Liew FY, Cox FEG: Nonspecific defence mechanism: the role of nitric oxide. Immunol. Today 1991; 12:A17-A21 5. Schmidt K, Desch W, Klatt P, Kukovetz WR, Mayer B: Release of nitric oxide from donors with known half-life: a mathematical model for calculating nitric oxide concentrations in aerobic solutions. Naunyn-Schmiedeberg`s Arch. Pharmacol. 1997; 355:457-462 6. Feelisch M: The biochemical pathways of nitric oxide formation from nitrovasodilators: appropriate choice of exogenous NO donors and aspects of preparation and handling of aqueous NO solutions. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 17 (Suppl. 3):S25-S33 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [8.] Uta/Fragment 011 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:10 Schumann Erstellt: 11. December 2013, 22:48 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 1-2, 3, 4, Zeilen: 1:35-44 - 2:1-4; 3:2-16; 4:Tabelle 1 | |||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| [Die jeweilige] spezifische Wirkung von NO hängt einerseits von den beteiligten Zellen und Zellsystemen, andererseits aber auch von der lokalen Konzentration an NO, der gleichzeitigen Bildung von Reaktiven Sauerstoff Spezies (ROS) und der Zeitdauer der NO-Bildung ab, die durch die unterschiedlichen Isoformen der NO-Synthase vermittelt wird: Die kurzzeitige repetitive NO-Synthese durch die konstitutiv exprimierte endotheliale (eNOS) oder neuronale NO-Synthase (nNOS) vermittelt kurzfristige Reaktionen, wie z.B. die Vasorelaxation und Neurotransmission (Nathan, 1992). Im Rahmen dieser zellulären Signalübertragung diffundiert NO in die Nachbarzelle, aktiviert dort die lösliche Guanylat-Zyklase und bewirkt so eine Erhöhung der Konzentration des Second Messengers cGMP (Schmidt et al., 1994). Die induzierbare Isoform der NO-Synthase (iNOS) hingegen synthetisiert große Mengen an NO über einen vergleichsweise langen Zeitraum hinweg und wirkt als Regulator und Effektor im Rahmen entzündlicher Prozesse (Kröncke et al., 1997, Kolb et Kolb-Bachofen, 1992, Anggard, 1994).
Stickstoffmonoxid-Synthasen (NO-Synthasen) katalysieren die Bildung von NO in Anwesenheit von molekularem Sauerstoff mittels einer 5-Elektronen-Oxidation aus der Aminosäure L-Arginin, wobei als Nebenprodukt Citrullin entsteht (Moncada et al., 1990 und 1993, Palmer et al., 1988). Bis heute konnten drei unterschiedliche Isoformen der NO-Synthase identifiziert werden, welche in verschiedenen subzellulären Kompartimenten vorliegen (Förstermann et al. 1991, Pollock et al., 1992) und deren Gene auf verschiedenen Chromosomen (im Menschen: nNOS: Chromosom 12, eNOS: Chromosom 7, iNOS: Chromosom 17) lokalisiert sind (Knowles et al., 1994, Marsden et al. 1993, Kishimoto et al., 1992). Alle NO-Synthasen sind im Zytosol, die eNOS und nNOS zudem noch Membran assoziiert lokalisiert (Nathan et al, 1994, Kobzik et al., 1994, Hendriks, 1995). Die beiden konstitutiv exprimierten Isoformen der NO-Synthase ließen sich erstmals in neuronalen Zellen (nNOS oder NOS-1) (Mayer et al, 1990, Bredt et al. 1990) und in Endothelzellen (eNOS oder NOS-3) (Pollock et al., 1991) nachweisen, jedoch findet man beide Enzyme auch in anderen Säugetierzellen (Knowles et al, 1994). Die dritte Isoform (iNOS) wird typischerweise durch entzündliche und immunogene Stimuli wie z.B. durch die proinflammatorischen Zytokine γ-Interferon (γ-IFN), Tumor Nekrose Faktor-α (TNF-α) und Interleukin-1β (IL-1β) (Nathan et al., 1994) oder Bakterienbestandteile wie Lipopolysaccharid (LPS) induziert (Michel und Feron,1997). Anggard E: Nitric oxide: mediator, murderer and medicine. Lancet 1994; 343: 1199-1206 Bredt DS, Snyder SH: Isolation of nitric oxide synthase, a calmodulin-requiring enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 682-685 Förstermann U, Pollock JS, Schmidt HHW, Heller M, Murad F: Calmodulindependent endothelium-derived relaxing factor / nitric oxide synthase activity is present in the particulate and cytosolic fraction of bovine aortic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 1788-1792 Hendriks W: Neuronal nitric oxide synthase contains a discs-large homologous region (DHR) sequence motif. Biochem. J. 1995; 305:687-688 Kishimoto J, Spurr N, Liao M, Lizhi L, Emson P, Xu W: Localization of brain nitric oxide synthase (NOS) to human chromosome 12. Genomics 1992; 14(3): 802-804 Knowles RG, Moncada S: Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 1994; 298: 249-258 Kobzik L, Reid MB, Bredt DS, Stamler JS: Nitric oxide in skeletal muscle. Nature 1994; 372:546-548 Kolb H, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: a pathogenetic factor in autoimmunity. Immunol.Today 1992; 13, 157-160 Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection - how, why, when, and where? Nitric.Oxide. 1997; 1: 107-120 Marsden PA, Heng HHQ, Scherer SW, al. e: Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J. Biol. Chem. 1993; 268: 17478-17488 Mayer B, John M, Böhme E: Purification of a calcium/calmodulin-dependent nitric oxide synthase from porcine cerebellum. Cofactor role of tetrahydrobiopterin. FEBS-Letters 1990; 277:215-219 Michel T, Feron O: Nitric oxide synthases: which, where, how and why. J. Clin. Invest.1997; 100: 2146-2152 Moncada S, Palmer RMJ (1990): The L-arginine-nitric oxide pathway in the vessel wall. In: Nitric oxide from L-arginine: A bioregulatory system. Hrsg.: S. Moncada, E.A. Higgs, Elsevier, Amsterdam, 1990: 19-33 Moncada S, Higgs EA: The L-arginine-nitric oxide pathway. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 2002-2012 Nathan C: Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J. 1992; 6: 3051-3064 Nathan C, Xie QW: Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell 1994; 78: 915-918 Nathan C, Xie QW: Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J. Biol. Chem. 1994; 269: 13725-8. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S: Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666 Pollock J, Klinghofer V, Förstermann U, Murad F: Endothelial nitric oxide synthase is myristilated. FEBS Lett. 1992; 309: 402-404 Pollock JS, Förstermann U, Mitchell JA, Warner TD, Schmidt HW, Nakane M, Murad F: Purifikaiton [sic] and characterization of particulate endothelium-derived-relaxing-factor synthase from cultured and native bovine aortic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991; 88:10480-4 Schmidt HHW, Walter U: NO at work. Cell 1994;78: 919-925 |
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Die jeweilige spezifische Wirkung von NO hängt einerseits von den beteiligten Zellen und Zellsystemen, andererseits aber auch von der lokalen Konzentration an NO, der gleichzeitigen Bildung von Reaktiven Sauerstoff Spezies (ROS) und der Zeitdauer der NO-Bildung ab, die durch die unterschiedlichen Isoformen der NO-Synthase vermittelt wird: Die kurzdauernde repetitive NO-Synthese durch die konstitutiv exprimierte endotheliale (eNOS) oder neuronale NO-Synthase (nNOS) vermittelt kurzfristige Reaktionen, wie z.B. die Vasorelaxation und Neurotransmission (7). Im Rahmen dieser zellulären Signalübertragung diffundiert NO in die Nachbarzelle, aktiviert dort die lösliche Guanylat-Zyklase und bewirkt so eine [Seite 2] Erhöhung der cGMP-Konzentration als second messenger (8). Die induzierbare Isoform der NO-Synthase (iNOS) hingegen synthetisiert große Mengen an NO über einen vergleichsweise langen Zeitraum hinweg und wirkt als Regulator und Effektor im Rahmen entzündlicher und autoimmuner Prozesse (9-11). [Seite 3] 1.3 STICKSTOFFMONOXID-SYNTHASEN Stickstoffmonoxid-Synthasen (NO-Synthasen) katalysieren die Bildung von NO in Anwesenheit von molekularem Sauerstoff mittels einer 5-Elektronen-Oxidation aus der Aminosäure L-Arginin, wobei als Nebenprodukt Citrullin entsteht. Bis heute konnten drei unterschiedliche Isoformen der NO-Synthase identifiziert werden, welche in verschiedenen subzellulären Kompartimenten vorliegen (18, 19) und deren Gene auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert sind (20, 21). Die beiden konstitutiv exprimierten Isoformen der NO-Synthase ließen sich erstmals in neuronalen Zellen (nNOS oder NOS-1) (22, 23) und in Endothelzellen (eNOS oder NOS-3) (24) nachweisen, jedoch findet man beide Enzyme auch in anderen Säugetierzellen (20). Die dritte Isoform wird typischerweise durch entzündliche und immunogene Stimuli wie z.B. durch die proinflammatorischen Zytokine Interferon-γ (IFN-γ), Tumor Nekrose Faktor-α (TNF-α) und Interleukin- 1β (IL-1β) (25) oder Bakterienbestandteile wie Lipopolysaccharid (LPS) induziert. [Seite 4] Tabelle 1: Isoformen der NO-Synthase
7. Nathan C: Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J. 1992; 6:3051-3064 8. Schmidt HHW, Walter U: NO at work. Cell 1994; 78:919-925 9. Kröncke K-D, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection - How, why, when, and where? NO 1997; 1:107-120 10. Kolb H, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: a pathogenetic factor in autoimmunity. Immunol. Today 1992; 13:157-160 11. Anggard E: Nitric oxide: mediator, murderer and medicine. Lancet 1994; 343:1199-1206 18. Förstermann U, Pollock JS, Schmidt HHHW, Heller M, Murad F: Calmodulindependent endothelium-derived relaxing factor / nitric oxide synthase activity is present in the particulate and cytosolic fraction of bovine aortic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88:1788-1792 19. Pollock J, Klinghofer V, Förstermann U, Murad F: Endothelial nitric oxide synthase is myristilated. FEBS Lett. 1992; 309:402-404 20. Knowles RG, Moncada S: Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 1994; 298:249- 258 21. Marsden PA, Heng HHQ, Scherer SW, al. e: Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J. Biol. Chem. 1993; 268:17478-17488 22. Mayer B, John M, Böhme E: Purification of a calcium/calmodulin-dependent nitric oxide synthase from porcine cerebellum. Cofactor role of tetrahydrobiopterin. FEBS-Letters 1990; 277:215-9 23. Bredt DS, Snyder SH: Isolation of nitric oxide synthase, a calmodulin-requiring enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87:682-685 24. Pollock JS, Förstermann U, Mitchell JA, Warner TD, Schmidt HW, Nakane M, Murad F: Purification and characterization of particulate endothelium-derived-relaxing-factor synthase from cultured and native bovine aortic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991; 88:10480-4 25. Nathan C, Xie QW: Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell 1994; 78:915-918 34. Kishimoto J, Spurr N, Liao M, Lizhi L, Emson P, Xu W: Localization of brain nitric oxide synthase (NOS) to human chromosome 12. Genomics 1992; 14(3):802-804 35. Nathan C, Xie QW: Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J. Biol. Chem. 1994; 269:13725 36. Kobzik L, Reid MB, Bredt DS, Stamler JS: Nitric oxide in skeletal muscle. Nature 1994; 372:546-548 37. Hendriks W: Neuronal nitric oxide synthase contains a discs-large homologous region (DHR) sequence motif. Biochem. J. 1995; 305:687-688 | |||||||||||||||||||||||||||||
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Wortwörtlich übereinstimmend, inklusive aller Literaturverweise. Teile von Tabelle 1 wurden in Fließtext umgewandelt. Auch hier wurden alle Literaturverweise übernommen. |
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| [9.] Uta/Fragment 012 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 22:47 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 19:59 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 12, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 1, 2, 3, 4, Zeilen: 1:32-34; 2:5-17; 3:16-21; 4:2-11 |
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| [Eine Hemmung der iNOS-Transkription] erfolgt durch Glukokortikoide und Retinoide sowie durch die TH2-Zytokine TGF-β, IL-4 und IL-10 (Becherel et al. 1996). Die induzierbare NO-Synthase (iNOS oder NOS-2) kann in vielen verschiedenen Zelltypen, praktisch allen kernhaltigen Körperzellen wie z. B. Monozyten/Makrophagen, neutrophile Granulozyten, Hepatozyten und Endothelzellen, induziert werden, wurde jedoch erstmals in aktivierten Makrophagen beschrieben (Hevel et al., 1991, Kröncke et al., 1995).
Anders als die konstitutive endotheliale NO-Synthase und die neuronale NOS, welche relativ geringe Mengen an NO produzieren, bildet die induzierbare NOS vergleichsweise grosse NO-Mengen (Anggard, 1994), wobei jedoch der Hauptunterschied zwischen der konstitutiven und der induzierbaren NO-Synthase vielmehr in dem Zeitraum, in dem sie aktiv sind, liegt (Laurent et al., 1996). Die Dauer der NO-Freisetzung bei den konstitutiven NO-Synthasen beträgt Sekunden bis Minuten. Die iNOS produziert NO über einen Zeitraum von Stunden bis Tagen solange die Zelle und das Protein funktionell intakt sind und in ausreichender Menge Substrat (L-Arginin) und Kofaktoren zu [sic] Verfügung stehen. In vitro können iNOS-exprimierende Zellen eine steady state Konzentration von bis zu 5 μM NO für 24 Stunden oder länger aufrechterhalten (Laurent et al., 1996). NO reagiert sowohl mit Nukleinsäuren als auch mit Proteinen. Dies kann unter anderem in sensitiven Zielzellen zu NO-bedingten DNA-Desaminierungen und DNA-Strangbrüchen (Wink et al., 1991) führen sowie zur Nitrosierung von Thiolgruppen verschiedener zytosolischer oder membrangebundener Proteine, wie z.B. K+-Kanäle, G-Proteine, Transkriptionsfaktoren, GSH oder Enzymen (Wink et al., 1994 u. 1998). Daraus kann z. B. eine Modifikation von Enzymaktivitäten (Molina et al. 1992) oder eine indirekte NO-vermittelte Veränderung der Expression verschiedener Gene resultieren (Gopalakrishna et al.1993). Die vielfältigen biologischen Funktionen von NO werden durch die Kombination zweier bedeutender Eigenschaften ermöglicht: Zum einen geht NO – anders als praktisch jeder andere Botenstoff – chemische (kovalente) Bindungen mit seinem Rezeptormolekül ein, zum anderen wird seine Verbreitung durch die physikalischen Gesetze der freien Diffusion bestimmt (Lancaster, 1997), wobei Zellmembranen für NO als hydrophobem Molekül kein Diffusionshindernis darstellen. Anggard E: Nitric oxide: mediator, murderer and medicine. Lancet 1994; 343: 1199-1206 Becherel PA, Le Goff L, Ktorza S, Chosidow O, Frances C, Issaly F, Mencia-Huerta JM, Debre P, Mossalayi MD, Arock M: CD23-mediated nitric oxide synthase pathway induction in human keratinocytes is inhibited by retinoic acid derivatives. J. Invest. Dermatol. 1996; 106(6):1182-1186 Gopalakrishna R, Chen ZH, Gundimeda U: Nitric oxide and nitric oxide-generating agents induce a reversible inactivation of protein kinase C activity and phorbol ester binding. J. Biol. Chem. 1993; 268: 27180-27185 Hevel JM, White KA, Marletta MA: Purification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase as a flavoprotein. J. Biol. Chem. 1991; 266: 22789-91 Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Inducible nitric oxide synthase and its product nitric oxide, a small molecule with complex biological activities. Biol.Chem.Hoppe Seyler 1995; 376: 327-343 Lancaster J: A tutorial on the diffusibility and reactivity of free nitric oxide. Nitric Oxide 1997; 1:18-30 Laurent M, Lepoivre M, Tenu JP : Kinetic modelling of the nitric oxide gradient generated in vitro by adherent cells expressing inducible nitric oxide synthase. Biochem. J. 1996; 314 (Pt 1):109-113 Molina y Vedia L, McDonald B, Reep B, Brune B, DiSilvio M, Billiar TR, Lapetina EG: Nitric oxide-induced S-nitrosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase inhibits enzymatic activity and increases endogenous ADP-ribosylation. J. Biol. Chem. 1992; 267: 24929-32 Wink DA, Kasprzak KS, Maragos CM, Elespuru RK, Misra M, Dunams TM, Cebula TA, Koch WH, Andrews AW, Allen JS, Keefer JK: DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science 1991; 254: 1001-1003 Wink DA, Mitchell JB: Chemical biology of nitric oxide: Insights into regulatory, cytotoxic, and cytoprotective mechanisms of nitric oxide. Free Radic.Biol.Med. 1998; 25: 434-456 Wink DA, Nims RW, Darbyshire JF, Christodoulou D, Hanbauer I, Cox GW, Laval F, Laval J, Cook JA, Krishna MC: Reaction kinetics for nitrosation of cysteine and glutathione in aerobic nitric oxide solutions at neutral pH. Insights into the fate and physiological effects of intermediates generated in the NO/O2 reaction. Chem.Res.Toxicol.1994; 7: 519-525 |
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Die Lebensdauer von NO in biologischen Systemen beträgt je nach Konzentration mehrere Sekunden bis Minuten (5), [...] [Seite 2] NO reagiert sowohl mit Nukleinsäuren als auch mit Proteinen. Dies kann unter anderem in sensitiven Zielzellen zu NO-bedingten DNA-Desaminierungen und DNA-Strangbrüchen (12) führen sowie zur Nitrosylierung von Thiolgruppen verschiedener zytosolischer oder membrangebundener Proteine, wie z.B. K+-Kanäle, G-Proteine, Transkriptionsfaktoren oder Enzyme. Daraus resultiert eine Modifikation von Enzymaktivitäten (13) oder eine indirekte NO-vermittelte Veränderung der Expression verschiedener Gene (14). Die vielfältigen biologischen Funktionen von NO werden durch die Kombination zweier bedeutender Eigenschaften ermöglicht: Zum einen geht NO – anders als praktisch jeder andere Botenstoff – chemische (kovalente) Bindungen mit seinem Rezeptormolekül ein, zum anderen wird seine Verbreitung durch die physikalischen Gesetze der freien Diffusion bestimmt (15), wobei Zellmembranen für NO als hydrophobes Molekül kein Diffusionshindernis darstellen. [Seite 3] Eine Hemmung der iNOS-Transkription erfolgt durch Glukokortikoide, Cyclophiline und Retinoide sowie durch die TH2-Zytokine TGF-β, IL-4 und IL-10 (26). Die induzierbare NO-Synthase (iNOS oder NOS-2) kann in vielen verschiedenen Zelltypen, wahrscheinlich in fast allen somatischen Zellen, induziert werden, wurde jedoch erstmals in aktivierten Makrophagen beschrieben (27). [Seite 4] Anders als die konstitutive endotheliale NO-Synthase und die neuronale NOS, welche picomolare Mengen an NO produzieren, bildet die induzierbare NOS nanomolare NO-Mengen (11), wobei jedoch der Hauptunterschied zwischen der konstitutiven und der induzierbaren NO-Synthase vielmehr in dem Zeitraum, in dem sie aktiv sind, liegt (33). Die iNOS produziert NO über einen Zeitraum von Tagen solange die Zelle und das Protein funktionell intakt sind und in ausreichender Menge Substrat (L-Arginin) und Kofaktoren zu [sic] Verfügung stehen. In vitro können iNOS-exprimierende Zellen eine steady state Konzentration von bis zu 5 μM NO für 24 Stunden oder länger aufrechterhalten (33). 5. Schmidt K, Desch W, Klatt P, Kukovetz WR, Mayer B: Release of nitric oxide from donors with known half-life: a mathematical model for calculating nitric oxide concentrations in aerobic solutions. Naunyn-Schmiedeberg`s Arch. Pharmacol. 1997; 355:457-462 11. Anggard E: Nitric oxide: mediator, murderer and medicine. Lancet 1994; 343:1199-1206 12. Wink DA, Kasprzak KS, Maragos CM, Elespuru RK, Misra M, Dunams TM, Cebula TA, Koch WH, Andrews AW, Allen JS, Keefer JK: DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science 1991; 254:1001-1003 13. Molina Y, L. V, McDonald B, Reep B, Brune B, DiSilvio M, Billiar TR, Lapetina EG: Nitric oxide-induced S-nitrosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase inhibits enzymatic activity and increases endogenous ADP-ribosylation. J. Biol. Chem. 1992; 267:24929-24932 14. Gopalakrishna R, Chen ZH, Gundimeda U: Nitric oxide and nitric-oxide generating agents induce a reversible inactivation of protein konase [sic] C activity and phorbol ester binding. J. Biol. Chem. 1993; 268:27180-27185 15. Lancaster J: A tutorial on the diffusibility and reactivity of free nitric oxide. Nitric Oxide 1997; 1:18-30 26. Becherel PA, Le Goff L, Ktorza S, Chosidow O, Frances C, Issaly F, Mencia-Huerta JM, Debre P, Mossalayi MD, Arock M: CD23-mediated nitric oxide synthase pathway induction in human keratinocytes is inhibited by retinoic acid derivatives. J. Invest. Dermatol. 1996; 106(6):1182-1186. 27. Hevel JM, White KA, Marletta MA: Purification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase as a flavoprotein. J. Biol. Chem. 1991; 266:22789-91 33. Laurent M, Lepoivre M, Tenu JP: Kinetic modelling of the nitric oxide gradient generated nin [sic] vitro by adherent cells expressing inducible nitric oxide synthase. Biochem. J. 1996; 314:109-113 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [10.] Uta/Fragment 013 01 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 12:21 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 20:33 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 1-5 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 2, Zeilen: 21-24 |
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| Insbesondere hohe NO-Konzentrationen können durch Schädigung der DNA und Störung des Energiestoffwechsels, der Kalzium-Homöostase und der mitochondrialen Funktion in Abhängigkeit von der Schwere der zellulären Dysfunktion zum apoptotischen oder nekrotischen Zelltod führen (Kröncke et al.,1997, Bolanos et al., 1997).
Bolanos JP, Almeida A, Stewart V, Peuchan S, Land JM, Clark JB, Heales SJR: Nitric oxide-mediated mitochondrial damage in the brain: mechanisms and implications for neurodegenerative diseases. J. Neurochem. 1997; 68: 2227-2240 Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection - how, why, when, and where? Nitric.Oxide. 1997; 1: 107-120 |
Insbesondere hohe NO-Konzentrationen können durch Schädigung der DNA und Störung des Energiestoffwechsels, der Kalzium-Homöostase und der mitochondrialen Funktion in Abhängigkeit von der Schwere der zellulären Dysfunktion zum apoptotischen oder nekrotischen Zelltod führen (9, 16).
9. Kröncke K-D, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection - How, why, when, and where? NO 1997; 1:107-120 16. Bolanos JP, Almeida A, Stewart V, Peuchan S, Land JM, Clark JB, Heales SJR: Nitric oxide-mediated mitochondrial damage in the brain: mechanisms and implications for neurodegenerative diseases. J. Neurochem. 1997; 68:2227-2240 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [11.] Uta/Fragment 013 15 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 23:21 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 22:46 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 15-33 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 2-3, Zeilen: 2:30-33 - 3:1-14 |
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| NO besitzt ein ungepaartes Elektron, ist somit ein Radikal und kann durch Reaktion mit der Häm-Gruppe Enzyme des Energiestoffwechsels hemmen (Henry et al., 1993). Außerdem wird die Reparatur von Nukleinsäuren durch Hemmung des DNS-Reparaturenzyms Formamidpyrimidin-DNS-Glykolase beeinträchtigt (Laval & Wink, 1994).
Der Hauptreaktionspartner von NO in Proteinen ist die Aminosäure Cystein, deren SH-Gruppen mit NO in Gegenwart von O2 zu S-Nitrosothiolen reagieren (Wink et al., 1994; Kröncke, 2001a). SH-Gruppen sind unter anderem durch die Bildung von Fe-S und Zn-S Clustern essentiell für die Tertiärstruktur vieler Proteine. Dabei befinden sich Fe-S Cluster meist innerhalb oder in der Nähe katalytischer Zentren von Enzymen, die durch Nitrosierung inaktiviert werden können (Gopalakrishna et al., 1993; Caselli et al., 1994). Zn-S Cluster bilden relativ stabile „Loops“ in der Aminosäuren-Kette, die unter anderem als sogenannte Zinkfinger mit der DNS, RNS oder Proteinen in Interaktion treten können (Klug & Schwabe, 1995). Kröncke et al. zeigten, dass NO unter aeroben Bedingungen Zn2+ aus Zinkfinger-Strukturen freisetzt, was über eine Strukturänderung zur Hemmung der spezifischen Bindung von Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren (-TF) an die DNS führt (Kröncke et al., 1994; Kröncke & Carlberg, 2000, Kröncke, 2001b). NO zerstört Zinkfinger-Proteine nicht [irreversibel, da die Zinkfinger über das zelluläre Redoxsystem wieder regeneriert werden können (Kröncke & Carlberg, 2000; Kröncke et al., 2002).] Caselli A, Camici G, Manao G, Moneti G, Pazzagli L, Cappugi G, Ramponi G: Nitric oxide causes inactivation of the low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatase. Journal of Biological Chemistry 1994; 269: 24878-24882 Gopalakrishna R, Chen ZH, Gundimeda U: Nitric oxide and nitric oxidegenerating agents induce a reversible inactivation of protein kinase C activity and phorbol ester binding. J. Biol. Chem. 1993; 268: 27180-27185 Henry Y, Lepoivre M, Drapier JC, Ducrocq C, Boucher JL, Guissani A: EPR characterization of molecular targets for NO in mammalian cells and organelles. FASEB J. 1993; 7: 124-1134. Klug A, Schwabe JW: Protein motifs 5. Zinc fingers. FASEB J. 1995; 9: 597-604. Kröncke KD (2001a): Cystein-Zn2+ [sic] complexes: unique molecular switches for inducible nitric oxide synthase-derived NO. FASEB J. 2001 Nov; 15(13):2503-7 Kröncke KD (2001b) Zinc finger proteins as molecular targets for nitric oxidemediated gene regulation. Antioxid.Redox.Signal. 2001; 3: 565-575. Kröncke KD, Carlberg C: Inactivation of zinc finger transcription factors provides a mechanism for a gene regulatory role of nitric oxide. FASEB J. 2000; 14: 166-173 Kröncke KD, Fehsel K, Schmidt T, Zenke FT, Dasting I, Wesener JR, Bettermann H, Breunig KD, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide destroys zinc-sulfur clusters inducing zinc release from metallothionein and inhibition of the zinc finger-type yeast transcription activator LAC9. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 200: 1105-1110 Kröncke KD, Klotz LO, Suschek CV, Sies H.: Comparing nitrosative versus oxidative stress toward zinc finger-dependent transcription. Unique role for NO. Journal of Biological Chemistry 2002; 277: 13294-13301 Laval F, Wink DA : Inhibition by nitric oxide of the repair protein, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase. Carcinogenesis 1994; 15: 443-447 Wink DA, Nims RW, Darbyshire JF, Christodoulou D, Hanbauer I, Cox GW, Laval F, Laval J, Cook JA, Krishna MC: Reaction kinetics for nitrosation of cysteine and glutathione in aerobic nitric oxide solutions at neutral pH. Insights into the fate and physiological effects of intermediates generated in the NO/O2 reaction. Chem.Res.Toxicol.1994; 7: 519-525 |
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NO besitzt ein ungepaartes Elektron, ist somit ein Radikal und kann durch Reaktion mit der Häm-Gruppe Enzyme des Energiestoffwechsels (Henry et al., 1993) hemmen. Ausserdem wird die Reparatur von Nukleinsäuren durch Hemmung des DNS-Reparaturenzyms Formamidpyrimidin-DNS Glykolase beeinträchtigt (Laval & Wink, 1994). [Seite 3] Der Hauptreaktionspartner von NO in Proteinen ist die Aminosäure Cystein, deren SH-Gruppen mit NO in Gegenwart von O2 zu S-Nitrosothiolen reagieren (Wink et al., 1994; Kröncke, 2001a). SH-Gruppen sind unter anderem durch die Bildung von Fe-S und Zn-S Clustern essentiell für die Tertiärstruktur vieler Proteine. Dabei befinden sich Fe-S Cluster meist innerhalb oder in der Nähe katalytischer Zentren von Enzymen, die durch Nitrosierung inaktiviert werden können (Gopalakrishna et al., 1993; Caselli et al., 1994). Zn-S Cluster bilden relativ stabile „Loops“ in der Aminosäuren-Kette, die unter anderem als sogenannte Zinkfinger in Transkriptionsfaktoren (TF) mit der DNS, RNS oder Proteinen in Interaktion treten können (Klug & Schwabe, 1995). Kröncke et al. zeigten, dass NO unter aeroben Bedingungen Zn2+ aus Zinkfinger-Strukturen freisetzt, was über eine Strukturänderung zur Hemmung der spezifischen Bindung der Zinkfinger-TF an die DNS führt (Abb. 1) (Kröncke et al., 1994; Kröncke & Carlberg, 2000). NO zerstört Zinkfinger-Proteine nicht irreversibel, da die Zinkfinger über das zelluläre Redoxsystem wieder regeneriert werden können (Kröncke & Carlberg, 2000; Kröncke et al., 2002). Caselli, A., Camici, G., Manao, G., Moneti, G., Pazzagli, L., Cappugi, G. & Ramponi, G. (1994) Nitric oxide causes inactivation of the low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatase. J.Biol.Chem., 269, 24878-24882. Gopalakrishna, R., Chen, Z. H. & Gundimeda, U. (1993) Nitric oxide and nitric oxidegenerating agents induce a reversible inactivation of protein kinase C activity and phorbol ester binding. J.Biol.Chem., 268, 27180-27185. Henry, Y., Lepoivre, M., Drapier, J. C., Ducrocq, C., Boucher, J. L. & Guissani, A. (1993) EPR characterization of molecular targets for NO in mammalian cells and organelles. FASEB J., 7, 1124-1134. Klug, A. & Schwabe, J. W. (1995) Protein motifs 5. Zinc fingers. FASEB J., 9, 597-604. Kröncke, K. D. (2001a) Cysteine-Zn2+ complexes: unique molecular switches for inducible nitric oxide synthase-derived NO. FASEB J., 15, 2503-2507. Kröncke, K. D. & Carlberg, C. (2000) Inactivation of zinc finger transcription factors provides a mechanism for a gene regulatory role of nitric oxide. FASEB J., 14, 166-173. Kröncke, K. D., Fehsel, K., Schmidt, T., Zenke, F. T., Dasting, I., Wesener, J. R., Bettermann, H., Breunig, K. D. & Kolb-Bachofen, V. (1994) Nitric oxide destroys zinc-sulfur clusters inducing zinc release from metallothionein and inhibition of the zinc finger-type yeast transcription activator LAC9. Biochem.Biophys.Res.Commun., 200, 1105-1110. Kröncke, K. D., Klotz, L. O., Suschek, C. V. & Sies, H. (2002) Comparing nitrosative versus oxidative stress toward zinc finger- dependent transcription. Unique role for NO. J.Biol.Chem., 277, 13294-13301. Laval, F. & Wink, D. A. (1994) Inhibition by nitric oxide of the repair protein, O6-methylguanine-DNA- methyltransferase. Carcinogenesis, 15, 443-447. Wink, D. A., Nims, R. W., Darbyshire, J. F., Christodoulou, D., Hanbauer, I., Cox, G. W., Laval, F., Laval, J., Cook, J. A., Krishna, M. C. & . (1994) Reaction kinetics for nitrosation of cysteine and glutathione in aerobic nitric oxide solutions at neutral pH. Insights into the fate and physiological effects of intermediates generated in the NO/O2 reaction. Chem.Res.Toxicol., 7, 519-525. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [12.] Uta/Fragment 014 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 22:57 Graf Isolan Erstellt: 10. December 2013, 17:25 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 1-6, 7-33 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 3, 4, 5, Zeilen: 3:12-14; 4:5-26; 5:3-8 |
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| [NO zerstört Zinkfinger-Proteine nicht] irreversibel, da die Zinkfinger über das zelluläre Redoxsystem wieder regeneriert werden können (Kröncke & Carlberg, 2000; Kröncke et al., 2002).
Seit mehreren Jahren ist bekannt, dass NO mittels S-Nitrosierung von Cystein-SH-Gruppen und anschließender Bildung von Disulfid-Gruppen Zink-Ionen aus dem Zn2+-Speicherprotein Metallothionein (MT) freisetzt (Kröncke et al., 1994; Misra et al., 1996; Zangger et al., 2001). [...] Pearce et al. transfizierten Zellen mit einem Fusionsprotein aus MT und einem grün fluoreszierendem Protein (Pearce et al., 2000b). Eine Aktivierung der eNOS bewirkte eine Konformationsänderung des Proteins, welches auf eine Zn2+-Freisetzung aus MT hinweist (Pearce et al., 2000a). Zusätzlich wurde gefunden, dass auch exogen hinzugefügtes NO eine S-Nitrosierung induziert (Liu et al., 2001). Somit konnte gezeigt werden, dass NO eine Regulation der Zink-Homöostase über Interaktion mit MT bewirkt (St Croix et al., 2002; Gow & Ischiropoulos, 2002). Hier wurden nur einige Wirkmechanismen von NO beschrieben, die etwas von der Vielfalt zeigen können, die von diesem kleinem Molekül ausgeht, welches sowohl zytotoxisch als auch zytoprotektiv wirken kann. Es scheint, dass abhängig von der Dauer und Stärke der Aktivierung der iNOS es zu sehr unterschiedlichen Reaktionen kommen kann, welche aufgrund bisherigen Wissens noch nicht vorhergesagt werden können. Diese Problematik bekommt eine besondere Bedeutung im Hinblick auf die Therapie von chronisch entzündlichen, autoimmunen oder Tumorerkrankungen, die entweder von der Gabe von NO-Donoren oder von einer selektiven Hemmung der iNOS profitieren könnten (Kröncke et al., 2000). 1.5 Zink und Insulin Eine adäquate Zinkaufnahme mit der Nahrung und die Aufrechterhaltung der Zn2+-Homöostase ist von besonderer Bedeutung für die Integrität des Organismus. Ein gesunder Erwachsener hat etwa 2-3 g (30-45 mmol) Zink, wovon sich 99% intrazellulär befindet. Der tägliche Zinkbedarf liegt bei 10-15 mg und wird normalerweise mit der in den Industriestaaten üblichen Ernährung gedeckt. Zink ist in Form von Zinkionen ein essentieller Mikronährstoff, der für die DNS-Synthese, die Zellteilung und die Proteinsynthese benötigt wird. Gow A, Ischiropoulos H : NO running on MT: regulation of zinc homeostasis by interaction of nitric oxide with metallothionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol. 2002; 282: L183-L184 Kröncke KD, Carlberg C: Inactivation of zinc finger transcription factors provides a mechanism for a gene regulatory role of nitric oxide. FASEB J. 2000; 14: 166- 173 Kröncke KD, Fehsel K, Schmidt T, Zenke FT, Dasting I, Wesener JR, Bettermann H, Breunig KD, Kolb-Bachofen V: Nitric oxide destroys zinc-sulfur clusters inducing zinc release from metallothionein and inhibition of the zinc fingertype yeast transcription activator LAC9. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 200: 1105-1110 Kröncke KD, Suschek CV, Kolb-Bachofen V: Implications of inducible nitric oxide synthase expression and enzyme activity. Antioxid.Redox.Signal.2000; 2: 585-605 Kröncke KD, Klotz LO, Suschek CV, Sies H.: Comparing nitrosative versus oxidative stress toward zinc finger-dependent transcription. Unique role for NO. Journal of Biological Chemistry 2002; 277: 13294-13301 Misra RR, Hochadel JF, Smith GT, Cook JC, Waalkes MP, Wink DA : Evidence that nitric oxide enhances cadmium toxicity by displacing the metal from metallothionein. Chem.Res.Toxicol. 1996; 9: 326-332 Pearce LL, Gandley RE, Han W, Wasserloos K, Stitt M, Kanai AJ, McLaughlin MK, Pitt BR, Levitan ES (2000a): Role of metallothionein in nitric oxide signaling as revealed by a green fluorescent fusion protein. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2000; 97: 477-482 Pearce LL, Wasserloos K, St Croix CM, Gandley R, Levitan ES, Pitt BR (2000b): Metallothionein, nitric oxide and zinc homeostasis in vascular endothelial cells. Journal of Nutrition 2000: 130: 1467S-1470S Liu S, Kawai K, Tyurin VA, Tyurina YY, Borisenko GG, Fabisiak JP, Quinn PJ, Pitt BR, Kagan VE: Nitric oxide-dependent pro-oxidant and pro-apoptotic effect of metallothioneins in HL-60 cells challenged with cupric nitrilotriacetate. Biochem.J. 2001; 354: 397-406 St Croix CM, Wasserloos KJ, Dineley KE, Reynolds IJ, Levitan ES, Pitt BR : Nitric oxide-induced changes in intracellular zinc homeostasis are mediated by metallothionein/thionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol 2002; 282: L185-L192 Zangger K, Oz G, Haslinger E, Kunert O, Armitage IM : Nitric oxide selectively releases metals from the amino-terminal domain of metallothioneins: potential role at inflammatory sites. FASEB J. 2001; 15: 1303-1305 |
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NO zerstört Zinkfinger-Proteine nicht irreversibel, da die Zinkfinger über das zelluläre Redoxsystem wieder regeneriert werden können (Kröncke & Carlberg, 2000; Kröncke et al., 2002). [Seite 4] Seit meheren [sic] [...] Jahren ist bekannt, dass NO mittels S-Nitrosierung von Cystein-SH-Gruppen und anschließender Bildung von Disulfid-Gruppen Zink-Ionen aus dem Zn2+-Speicherprotein Metallothionein (MT) freisetzt (Kröncke et al., 1994; Misra et al., 1996; Zangger et al., 2001). Pearce et al. transfizierten Zellen mit einem Fusionsprotein aus MT und einem grün fluoreszierendem Protein (Pearce et al., 2000b). Eine Aktivierung der eNOS bewirkte eine Konformationsänderung des Proteins, welches auf eine Zn2+-Freisetzung aus MT hinweist (Pearce et al., 2000a). Zusätzlich wurde gefunden, dass auch exogen hinzugefügtes NO eine S-Nitrosierung induziert (Liu et al., 2001). Somit konnte gezeigt werden, dass NO eine Regulation der Zink-Homöostase über Interaktion mit MT bewirkt (St Croix et al., 2002; Gow & Ischiropoulos, 2002). Hier wurden nur einige Wirkmechanismen von NO beschrieben, die hoffentlich etwas von der Faszination zeigen können, die von diesem kleinem Molekül ausgeht, welches sowohl zytotoxisch als auch zytoprotektiv wirken kann. Es scheint, dass abhängig von der Dauer und Stärke der Aktivierung der iNOS es zu sehr unterschiedlichen Reaktionen kommen kann, welche wir aufgrund unseres bisherigen Wissens noch nicht vorhersagen können. Diese Problematik bekommt eine besondere Bedeutung im Hinblick auf die Therapie von chronisch entzündlichen, autoimmunen oder Tumorerkrankungen, die entweder von der Gabe von NO-Donoren oder von einer selektiven Hemmung der iNOS profitieren könnten (Kröncke et al., 2000). 1.2 Zink Zink in Form von Zinkionen ist ein essentieller Mikronährstoff, der für die DNS-Synthese, die Zellteilung und die Proteinsynthese benötigt wird. [Seite 5] 1.2.1 Zinkmetabolismus Eine adäquate Zinkaufnahme mit der Nahrung und die Aufrechterhaltung der Zn2+-Homöostase ist von besonderer Bedeutung für die Integrität des Organismus. Ein gesunder Erwachsener hat etwa 2-3 g (30-45 mmol) Zink, wovon sich 99% intrazellulär befindet. Der tägliche Zinkbedarf liegt bei 10-15 mg und wird normalerweise mit der in den Industriestaaten üblichen Ernährung gedeckt. Gow, A. & Ischiropoulos, H. (2002) NO running on MT: regulation of zinc homeostasis by interaction of nitric oxide with metallothionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 282, L183-L184. Kröncke, K. D. & Carlberg, C. (2000) Inactivation of zinc finger transcription factors provides a mechanism for a gene regulatory role of nitric oxide. FASEB J., 14, 166-173. Kröncke, K. D., Fehsel, K., Schmidt, T., Zenke, F. T., Dasting, I., Wesener, J. R., Bettermann, H., Breunig, K. D. & Kolb-Bachofen, V. (1994) Nitric oxide destroys zinc-sulfur clusters inducing zinc release from metallothionein and inhibition of the zinc finger-type yeast transcription activator LAC9. Biochem.Biophys.Res.Commun., 200, 1105-1110. Kröncke, K. D., Suschek, C. V. & Kolb-Bachofen, V. (2000) Implications of inducible nitric oxide synthase expression and enzyme activity. Antioxid.Redox.Signal., 2, 585-605. Kröncke, K. D., Klotz, L. O., Suschek, C. V. & Sies, H. (2002) Comparing nitrosative versus oxidative stress toward zinc finger- dependent transcription. Unique role for NO. J.Biol.Chem., 277, 13294-13301. Liu, S., Kawai, K., Tyurin, V. A., Tyurina, Y. Y., Borisenko, G. G., Fabisiak, J. P., Quinn, P. J., Pitt, B. R. & Kagan, V. E. (2001) Nitric oxide-dependent pro-oxidant and pro-apoptotic effect of metallothioneins in HL-60 cells challenged with cupric nitrilotriacetate. Biochem.J., 354, 397-406. Misra, R. R., Hochadel, J. F., Smith, G. T., Cook, J. C., Waalkes, M. P. & Wink, D. A. (1996) Evidence that nitric oxide enhances cadmium toxicity by displacing the metal from metallothionein. Chem.Res.Toxicol., 9, 326-332. Pearce, L. L., Gandley, R. E., Han, W., Wasserloos, K., Stitt, M., Kanai, A. J., McLaughlin, M. K., Pitt, B. R. & Levitan, E. S. (2000a) Role of metallothionein in nitric oxide signaling as revealed by a green fluorescent fusion protein. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 97, 477-482. Pearce, L. L., Wasserloos, K., St Croix, C. M., Gandley, R., Levitan, E. S. & Pitt, B. R. (2000b) Metallothionein, nitric oxide and zinc homeostasis in vascular endothelial cells. J.Nutr., 130, 1467S-1470S. St Croix, C. M., Wasserloos, K. J., Dineley, K. E., Reynolds, I. J., Levitan, E. S. & Pitt, B. R. (2002) Nitric oxide-induced changes in intracellular zinc homeostasis are mediated by metallothionein/thionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol , 282, L185-L192. Zangger, K., Oz, G., Haslinger, E., Kunert, O. & Armitage, I. M. (2001) Nitric oxide selectively releases metals from the amino-terminal domain of metallothioneins: potential role at inflammatory sites. FASEB J., 15, 1303-1305. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [13.] Uta/Fragment 015 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:04 Graf Isolan Erstellt: 10. December 2013, 22:12 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 15, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 4, 5, 6, 7, 8, Zeilen: 4:26-32 - 5:1-2; 6:29-32; 7:13-17, Legende zu Abb. 2; 8:3-5.8.13-18.23-25 |
|---|---|
| [Als strukturelle] und/oder funktionelle Komponente in Metalloenzymen und Metalloproteinen (Coleman, 1992) hat es zwei Wirkungen. Auf der einen Seite hält es durch koordinative Bindungen mehrere Aminosäurenketten des Proteins in einer bestimmten Anordnung fest, welche zur Einleitung einer enzymatischen Reaktion essentiell ist. Auf der anderen Seite kann es durch weitere koordinative Bindungen das Substrat festhalten, polarisieren und zur Reaktion aktivieren. Somit hat Zink Einfluss auf viele Aspekte des Zellmetabolismus. Besonders wichtig ist hierbei seine Funktion im Immunsystem (Fraker et al., 2000), die Rolle in der Antwort auf oxidativen Stress (Powell, 2000) sowie die Beeinflussung von Wachstum und Entwicklung (MacDonald, 2000).
Das intrazelluläre Zinkspeicherprotein Metallothionein (MT) spielt eine wichtige regulierende Rolle bei der Aufnahme, Verteilung, Speicherung und Freisetzung von Zink. Obwohl MT schon seit vielen Jahren Grundlage intensiver Forschung ist, wurde seine Bedeutung noch immer nicht endgültig geklärt (Palmiter, 1998; Coyle et al., 2002). Metallothionein (MT), ein intrazelluläres Metalloprotein, mit dem Molekulargewicht von 6-7 kD besteht zu einem Drittel aus Cysteinen. Über Zn-S Bindungen können bis zu 7 Zinkionen komplexiert werden. Die in den Zn-S-Clustern verwendeten Schwefelatome werden von 20 Cysteinen zur Verfügung gestellt. Hauptsächlich wird Zn2+ von MT gebunden, wodurch Zn-MT entsteht. Selbst in evolutionär entfernten MT existieren ähnliche Metall-Schwefel-Cluster, was die besondere Bedeutung dieser Strukturen zeigt (Vasak & Hasler, 2000). Eine Hauptfunktion von Metallothionein scheint die Regulation der Zink-Homöostase zu sein. Die Zinkanreicherung im Gewebe korreliert mit einer de novo MT-Synthese (Richards & Cousins, 1975; McCormick et al., 1981). Unter Zinkdeprivation spielt MT die Rolle eines Zn2+-Scavengers (Suhy et al., 1999). MT ist zugleich auch ein Stressprotein, das eine wichtige Funktion bei der Wirkung von Umweltgiften hat. Eine besondere Rolle spielt der Schutz vor einer Cadmium-Vergiftung (Masters et al., 1994) und vor oxidativem Stress. Dies äußert sich in einem Schutz vor z. B. H2O2-induzierten DNS-Einzelstrang-Brüchen (Bofill et al., 2001), vor reaktiven Stickoxiden (Schwarz et al., 1995; Cai et al., 2000) und vor tert-Butyl-Hydroperoxid (Schwarz et al., 1994). In Entzündungsreaktionen wird Metallothionein, welches in den meisten untersuchten Zellen konstitutiv im [Zytoplasma vorhanden ist, durch die Anwesenheit von Zytokinen vermehrt exprimiert (De et al., 1990).] Bofill R, Capdevila M, Cols N, Atrian S, Gonzalez-Duarte P: Zinc(II) is required for the in vivo and in vitro folding of mouse copper metallothionein in two domains. J.Biol.Inorg.Chem. 2001; 6: 405-417 Cai L, Klein JB, Kang YJ: Metallothionein inhibits peroxynitrite-induced DNA and lipoprotein damage. Journal of Biological Chemistry 2000; 275: 38957-38960 Coleman JE : Zinc proteins: enzymes, storage proteins, transcription factors, and replication proteins. Annu.Rev.Biochem. 1992; 61: 897-946 Coyle P, Philcox JC, Carey LC, Rofe AM: Metallothionein: the multipurpose protein. Cell Mol.Life Sci. 2002; 59: 627-647 De SK, McMaster MT, Andrews GK: Endotoxin induction of murine metallothionein gene expression. Journal of Biological Chemistry 1990; 265: 15267-15274 Fraker PJ, King LE, Laakko T, Vollmer TL : The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status. Journal of Nutrition 2000; 130: 1399S-1406S MacDonald RS: The role of zinc in growth and cell proliferation. Journal of Nutrition 2000; 130:1500S-1508S Masters BA, Kelly EJ, Quaife CJ, Brinster RL, Palmiter RD : Targeted disruption of metallothionein I and II genes increases sensitivity to cadmium. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1994; 91: 584-588. McCormick CC, Menard MP, Cousins RJ: Induction of hepatic metallothionein by feeding zinc to rats of depleted zinc status. Am.J.Physiol. 1981; 240: E414-E421. Palmiter RD : The elusive function of metallothioneins. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1998; 95: 8428-8430 Powell SR: The antioxidant properties of zinc. Journal of Nutrition 2000; 130: 1447S-1454S Richards MP, Cousins RJ: Mammalian zinc homeostasis: requirement for RNA and metallothionein synthesis. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1975; 64: 1215-1223 Schwarz MA, Lazo JS, Yalowich JC, Allen WP, Whitmore M, Bergonia HA, Tzeng E, Billiar TR, Robbins PD, Lancaster JR Jr., Pitt BR: Metallothionein protects against the cytotoxic and DNA-damaging effects of nitric oxide. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1995; 92: 4452-4456 Schwarz MA, Lazo JS, Yalowich J.C, Reynolds I, Kagan VE, Tyurin V, Kim YM, Watkins SC, Pitt BR: Cytoplasmic metallothionein overexpression protects NIH 3T3 cells from tert-butyl hydroperoxide toxicity. Journal of Biological Chemistry 1994; 269: 15238-15243. Suhy DA, Simon KD, Linzer DI, O'Halloran TV : Metallothionein is part of a zinc-scavenging mechanism for cell survival under conditions of extreme zinc deprivation. Journal of Biological Chemistry 1999; 274: 9183-9192 Vasak M, Hasler DW: Metallothioneins: new functional and structural insights. Curr.Opin.Chem.Biol.2000; 4: 177-183 |
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Als strukturelle und/oder funktionelle Komponente in Metalloenzymen und Metalloproteinen (Coleman, 1992) hat es zwei Wirkungen. Auf der einen Seite hält es durch koordinative Bindungen mehrere Aminosäurenketten des Proteins in einer bestimmten Anordnung fest, welche zur Einleitung der enzymatischen Reaktion günstig ist. Auf der anderen Seite kann es durch weitere koordinative Bindungen das Substrat festhalten, polarisieren und zur Reaktion aktivieren. Somit hat Zink Einfluss auf viele Aspekte des Zellmetabolismus. Besonders wichtig ist hierbei [Seite 5] seine Funktion im Immunsystem (Fraker et al., 2000), die Rolle als Antioxidans (Powell, 2000) sowie die Beeinflussung von Wachstum und Entwicklung (MacDonald, 2000). [Seite 6] 1.3 Das Zinkspeicherprotein Metallothionein Das intrazelluläre Zinkspeicherprotein Metallothionein (MT) spielt eine wichtige regulierende Rolle bei der Aufnahme, Verteilung, Speicherung und Freisetzung von Zink. Obwohl MT schon seit vielen Jahren Grundlage intensiver Forschung ist, wurde seine Bedeutung noch immer nicht endgültig geklärt (Palmiter, 1998; Coyle et al., 2002). [Seite 7] Die in den Clustern verwendeten Schwefelatome werden von 20 Cysteinen zur Verfügung gestellt. Zink ist das Metall, welches hauptsächlich von MT gebunden wird, wodurch Zn-MT entsteht. Selbst in evolutionär entfernten MT existieren ähnliche Metall-Schwefel-Cluster, was die besondere Bedeutung dieser Strukturen zeigt (Vasak & Hasler, 2000). Abb. 2: Struktur von Metallothionein Metallothionein (MT), ein intrazelluläres Metalloprotein mit dem Molekulargewicht von 6-7 kD besteht zu einem Drittel aus Cysteinen. Über Zn-S Bindungen können bis zu 7 Zinkionen komplexiert werden (Kröncke, 1998). [Seite 8] Eine Hauptfunktion von Metallothionein scheint die Regulation der Zink-Homöostase zu sein. Die Zinkanreicherung im Gewebe korreliert mit einer de novo MT-Synthese (Richards & Cousins, 1975; McCormick et al., 1981). [...] Unter Zinkdeprivation spielt MT die Rolle eines 2+-Scavengers (Suhy et al., 1999). [...] MT ist zugleich auch ein Stressprotein, das eine wichtige Funktion bei der Wirkung von Umweltgiften hat. Eine besondere Rolle spielt der Schutz vor einer Cadmium-Vergiftung (Masters et al., 1994) und vor oxidativem Stress. Dies äußert sich in einem Schutz vor z.B. H2O2-induzierten DNS-Einzelstrang-Brüchen in chinesischen Hamsterzellen (Bofill et al., 2001), vor reaktiven Stickoxiden (Schwarz et al., 1995; Cai et al., 2000) und vor tert-Butyl-Hydroperoxid (Schwarz et al., 1994). [...] In Entzündungsreaktionen kann Metallothionein, welches in den meisten untersuchten Zellen konstitutiv im Zytoplasma vorhanden ist, durch Zytokine vermehrt exprimiert wird (De et al., 1990). Bofill, R., Capdevila, M., Cols, N., Atrian, S. & Gonzalez-Duarte, P. (2001) Zinc(II) is required for the in vivo and in vitro folding of mouse copper metallothionein in two domains. J.Biol.Inorg.Chem., 6, 405-417. Cai, L., Klein, J. B. & Kang, Y. J. (2000) Metallothionein inhibits peroxynitrite-induced DNA and lipoprotein damage. J.Biol.Chem., 275, 38957-38960. Coleman, J. E. (1992) Zinc proteins: enzymes, storage proteins, transcription factors, and replication proteins. Annu.Rev.Biochem., 61, 897-946. Coyle, P., Philcox, J. C., Carey, L. C. & Rofe, A. M. (2002) Metallothionein: the multipurpose protein. Cell Mol.Life Sci., 59, 627-647. De, S. K., McMaster, M. T. & Andrews, G. K. (1990) Endotoxin induction of murine metallothionein gene expression. J.Biol.Chem., 265, 15267-15274. Fraker, P. J., King, L. E., Laakko, T. & Vollmer, T. L. (2000) The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status. J.Nutr., 130, 1399S-1406S. Kröncke, K. D. (1998) Über die Rolle von Stickstoffmonoxid bei der Entstehung des Typ 1 Diabetes. MacDonald, R. S. (2000) The role of zinc in growth and cell proliferation. J.Nutr., 130, 1500S-1508S. Masters, B. A., Kelly, E. J., Quaife, C. J., Brinster, R. L. & Palmiter, R. D. (1994) Targeted disruption of metallothionein I and II genes increases sensitivity to cadmium. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91, 584-588. McCormick, C. C., Menard, M. P. & Cousins, R. J. (1981) Induction of hepatic metallothionein by feeding zinc to rats of depleted zinc status. Am.J.Physiol, 240, E414-E421. Palmiter, R. D. (1998) The elusive function of metallothioneins. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 95, 8428-8430. Powell, S. R. (2000) The antioxidant properties of zinc. J.Nutr., 130, 1447S-1454S. Richards, M. P. & Cousins, R. J. (1975) Mammalian zinc homeostasis: requirement for RNA and metallothionein synthesis. Biochem.Biophys.Res.Commun., 64, 1215-1223. Schwarz, M. A., Lazo, J. S., Yalowich, J. C., Allen, W. P., Whitmore, M., Bergonia, H. A., Tzeng, E., Billiar, T. R., Robbins, P. D., Lancaster, J. R., Jr. & . (1995) Metallothionein protects against the cytotoxic and DNA-damaging effects of nitric oxide. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 92, 4452-4456. Schwarz, M. A., Lazo, J. S., Yalowich, J. C., Reynolds, I., Kagan, V. E., Tyurin, V., Kim, Y. M., Watkins, S. C. & Pitt, B. R. (1994) Cytoplasmic metallothionein overexpression protects NIH 3T3 cells from tert-butyl hydroperoxide toxicity. J.Biol.Chem., 269, 15238-15243. Suhy, D. A., Simon, K. D., Linzer, D. I. & O'Halloran, T. V. (1999) Metallothionein is part of a zinc-scavenging mechanism for cell survival under conditions of extreme zinc deprivation. J.Biol.Chem., 274, 9183-9192. Vasak, M. & Hasler, D. W. (2000) Metallothioneins: new functional and structural insights. Curr.Opin.Chem.Biol., 4, 177-183. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Wie in der Vorlage sind die Artikel Schwarz et al. (1994) und (1995) im Literaturverzeichnis nicht (wie bei anderen gelisteten Autoren) in chronologischer Reihenfolge. |
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| [14.] Uta/Fragment 016 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 22:59 Graf Isolan Erstellt: 10. December 2013, 23:04 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 16, Zeilen: 1-7 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 5, 8, Zeilen: 5:21-25; 8:23-25 |
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| [In Entzündungsreaktionen wird Metallothionein, welches in den meisten untersuchten Zellen konstitutiv im] Zytoplasma vorhanden ist, durch die Anwesenheit von Zytokinen vermehrt exprimiert (De et al., 1990).
Auf zellulärer Ebene scheint das Zinkspeicherprotein Metallothionein eine zentrale Rolle in der Regulation des Zinkmetabolismus zu spielen (Richards, 1989; Kagi, 1991). Die Analyse von Leukozyten und Erythrozyten bezüglich ihrer Metallothionein-Expression scheint ein geeigneter Ansatz bei der Beurteilung des Zinkstatus im Organismus zu sein (Sullivan et al., 1998; Cao & Cousins, 2000). Cao J, Cousins RJ: Metallothionein mRNA in monocytes and peripheral blood mononuclear cells and in cells from dried blood spots increases after zinc supplementation of men. Journal of Nutrition 2000; 130: 2180-2187 De SK, McMaster MT, Andrews GK: Endotoxin induction of murine metallothionein gene expression. Journal of Biological Chemistry 1990; 265: 15267-15274 Kagi JH: Overview of metallothionein. Methods Enzymol.1991; 205: 613-626 Richards MP : Recent developments in trace element metabolism and function: role of metallothionein in copper and zinc metabolism. Journal of Nutrition 1989; 119: 1062-1070 Sullivan VK, Burnett FR, Cousins RJ: Metallothionein expression is increased in monocytes and erythrocytes of young men during zinc supplementation. Journal of Nutrition 1998; 128: 707-713 |
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Auf zellulärer Ebene scheint das Zinkspeicherprotein Metallothionein eine zentrale Rolle in der Regulation des Zinkmetabolismus zu spielen (Richards, 1989; Kagi, 1991). Die Analyse von Leukozyten und Erythrozyten bezüglich ihrer Metallothionein-Expression scheint ein geeigneter Ansatz bei der Beurteilung des Zinkstatus im Organismus zu sein (Sullivan et al., 1998; Cao & Cousins, 2000). [Seite 8] In Entzündungsreaktionen kann Metallothionein, welches in den meisten untersuchten Zellen konstitutiv im Zytoplasma vorhanden ist, durch Zytokine vermehrt exprimiert wird (De et al., 1990). Cao, J. & Cousins, R. J. (2000) Metallothionein mRNA in monocytes and peripheral blood mononuclear cells and in cells from dried blood spots increases after zinc supplementation of men. J.Nutr., 130, 2180-2187. De, S. K., McMaster, M. T. & Andrews, G. K. (1990) Endotoxin induction of murine metallothionein gene expression. J.Biol.Chem., 265, 15267-15274. Kagi, J. H. (1991) Overview of metallothionein. Methods Enzymol., 205, 613-626. Richards, M. P. (1989) Recent developments in trace element metabolism and function: role of metallothionein in copper and zinc metabolism. J.Nutr., 119, 1062-1070. Sullivan, V. K., Burnett, F. R. & Cousins, R. J. (1998) Metallothionein expression is increased in monocytes and erythrocytes of young men during zinc supplementation. J.Nutr., 128, 707-713. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Die Zeilen 3-7 sind identisch mit der ungenannt bleibenden Vorlage. |
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| [15.] Uta/Fragment 016 24 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 20:41 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 22:24 (Graf Isolan) | DocCheck Flexikon Insulin 2008, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 16, Zeilen: 24-26, 28-32 |
Quelle: DocCheck Flexikon Insulin 2008 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
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| Die genetische Information für die Synthese von Insulin wird von nur einem Gen-Lokus im kurzen Arm des Chromsom 11 codiert. Insulin ist ein Makromolekül mit einem Molekulargewicht von etwa 5.700 Dalton. Ein Insulin-Monomer besteht aus 2 Aminosäureketten, Kette A umfasst 21 Aminosäuren, Kette B 30 Aminosäuren. Diese beiden Ketten sind durch zwei Disulfidbrücken verbunden. In Lösung hat Insulin die Tendenz, unter Ausbildung von Wasserstoffbrücken Dimere zu bilden. In Anwesenheit von Zink bilden sich aus den Dimeren sogenannte Hexamere (De Meyts, 2004). Das Insulinmolekül wird dann als Hexamer durch ein Zinkion stabilisiert in Vesikeln in der Betazelle [gespeichert, bis es als Reaktion auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel freigesetzt wird.]
De Meyts P: Insulin an its receptor: Structure, function and evolution. Bioessays, 2004 Dec; 26 (12):1351-62 |
3.1 Struktur
Insulin ist ein Makromolekül mit einem Molekulargewicht von etwa 5.700 Dalton. Es besteht aus 2 längeren Polypeptiden, einer A-Kette mit 21 und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Die beiden Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken miteinander verbunden, die zwischen den Cystein-Bausteinen der Polypeptide ausgebildet werden. [...] [...] In Lösung hat Insulin die Tendenz, unter Ausbildung von Wasserstoffbrücken Dimere zu bilden, d.h. sich zu Molekülpaaren zusammenzulagern. In Anwesenheit von Zink bilden sich aus den Dimeren sogenannte Hexamere. 3.2 Biosynthese Insulin wird in den so genannten beta-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas synthetisiert. Die genetische Information für die Synthese von Insulin wird von nur einem Gen-Lokus im kurzen Arm des Chromsom 11 codiert. [...] [...] [...] Das Insulinmolekül liegt dann als Hexamer durch ein Zinkion stabilisiert in Vesikeln an der Zellmembran der beta-Zelle gespeichert vor. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [16.] Uta/Fragment 017 02 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:23 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 22:32 (Graf Isolan) | DocCheck Flexikon Insulin 2008, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 17, Zeilen: 2-4 |
Quelle: DocCheck Flexikon Insulin 2008 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glukose/l Blut) als Sekretionsreiz führt schließlich durch Verschmelzen der Membranen (Exozytose) zur Entleerung des Vesikelinhaltes in den Extrazellulärraum. | Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose/l Blut) als Sekretionsreiz führt schließlich durch Verschmelzen der Membranen (Exozytose) zur Entleerung des Vesikelinhaltes in den Extrazellulärraum. |
Schließt wie im Original unmittelbar an den in Uta/Fragment_016_24 wiedergegebenen Text an. Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [17.] Uta/Fragment 017 11 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:00 Graf Isolan Erstellt: 8. December 2013, 23:12 (Graf Isolan) | Fischer 2002, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 17, Zeilen: 11-28 |
Quelle: Fischer 2002 Seite(n): 26-27, Zeilen: 26:22-26 - 27:1-13 |
|---|---|
| GSH spielt eine herausragende Rolle beim zellulären Schutz vor oxidativem Stress (Griffith, 1999), in dem es schnell und nicht-enzymatisch mit Hydroxylradikalen, Peroxynitrit und dem Superoxidanion-Radikal reagiert (Kalyanaraman et al., 1996, Luperichio [sic] et al., 1996, Briviba et al., 1999). Weitere physiologische Funktionen von GSH, wie Speicherung und Transport von Cystein, Regulation des zellulären Redoxgleichgewichts, Leukotrien- und Prostaglandin-Metabolismus, Immunfunktion und Zellwachstum wurden beschrieben (Sies, 1999). Über die Reaktion der Glutathionperoxidasen nimmt GSH darüber hinaus an der Detoxifikation von Hydrogenperoxiden und Lipidperoxiden teil. All diese Reaktionen führen direkt oder indirekt zur Bildung von Glutathiondisulfid (GSSG), welches wiederum mit Hilfe der Glutathionreduktase (GR) NADPH-abhängig wieder zu GSH reduziert werden kann.
Unter Normalbedingungen kann mit Hilfe der GR ein Verhältnis von GSH zu GSSG von >100 aufrechterhalten werden. Im Falle eines erhöhten oxidativen Stresses bzw. einer insuffizienten GR-Aktivität (z.B. ausgelöst durch eine NADPH-Depletion) kann GSSG akkumulieren. Dies führt zu einer Veränderung des Thiol-Redoxstatus der Zelle und kann dadurch die Aktivierung redoxabhängiger Transkriptionsfaktoren auslösen (Sen und Packer, 1996). Briviba K, Klotz LO, Sies H: Defenses against peroxynitrite. Methods Enzymol. 1999; 301: 301-311 Griffith OW: Biologic and pharmacologic regulation of mammalian gluthatione [sic] synthesis. Free Radic Biol Med. 1999 Nov; 27(9-10): 922-35 Kalyanaraman B, Karoui H, Singh RJ, Felix CC: Detection of thiyl radical adducts formed during hydroxyl radical- and peroxynitrite-mediated oxidation of thiols - a high resolution ESR spin-trapping study at Q-band (35 GHz). Anal. Biochem.1996; 241: 75-81 Luperchio S, Tamir S, Tannenbaum SR : NO-induced oxidative stress and glutathione metabolism in rodent and human cells. Free Radic. Biol. Med.1996; 21: 513-519 Sen CK, Packer L : Antioxidant and redox regulation of gene transcription. FASEB J. 1996; 10: 709-720 Sies H: Glutathione and its role in cellular functions. Free Radic.Biol.Med. 1999; 27: 916-921 |
[Seite 26]
GSH spielt eine herausragende Rolle im zellulären Schutz vor oxidativem Stress (GRIFFITH 1999), in dem es schnell und nicht-enzymatisch mit Hydroxylradikalen, Peroxynitrit und dem Superoxid-Anion reagiert (KALYANARAMAN et al. 1996, LUPERCHIO et al. 1996, BRIVIBA et al. 1999). Weitere physiologische Funktionen von GSH, wie Speicherung und Transport von Cystein, Regulation des zellulären [Seite 27] Redoxgleichgewichts, Leukotrien- und Prostaglandin-Metabolismus, Immunfunktion und Zellwachstum wurden beschrieben (SIES 1999). Über die Reaktion der Glutathionperoxidasen nimmt GSH darüber hinaus an der Detoxifikation von Hydrogenperoxiden und Lipidperoxiden teil. All diese Reaktionen führen direkt oder indirekt zu der Bildung von Glutathiondisulfid (GSSG), welches wiederum mit Hilfe der Glutathionreduktase (GR) NADPH-abhängig zu GSH reduziert werden kann (Abbildung. 5). Unter Normalbedingungen kann mit Hilfe der GR ein Verhältnis von GSH zu GSSG von >100 aufrechterhalten werden. Im Falle eines erhöhten oxidativen Stresses, wie er z.B. im Se- oder VE-Mangel auftritt, bzw. einer insuffizienten GR-Aktivität (z.B. ausgelöst durch eine NADPH-Depletion) kann GSSG akkumulieren. Dies führt zu einer Veränderung des Thiol-Redoxstatus der Zelle und kann dadurch die Aktivierung redoxabhängiger Transkriptionsfaktoren auslösen (SEN und PACKER 1996). BRIVIBA K., KLOTZ L.O., SIES H. (1999): Defenses against peroxynitrite. Methods Enzymol. 301, 301-311 GRIFFITH O.W. (1999): Biologic and pharmacologic regulation of mammalian glutathione synthesis. Free Radic.Biol.Med. 27, 922-935 KALYANARAMAN B., KAROUI H., SINGH R.J., FELIX C.C. (1996): Detection of thiyl radical adducts formed during hydroxyl radical- and peroxynitrite-mediated oxidation of thiols - a high resolution ESR spin-trapping study at Q-band (35 GHz). Anal.Biochem. 241, 75-81 LUPERCHIO S., TAMIR S., TANNENBAUM S.R. (1996): No-induced oxidative stress and glutathione metabolism in rodent and human cells. Free Radic.Biol.Med. 21, 513-519 SEN C.K., PACKER L. (1996): Antioxidant and redox regulation of gene transcription. FASEB J. 10, 709-720 SIES H. (1999): Glutathione and its role in cellular functions. Free Radic.Biol.Med. 27, 916-921 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [18.] Uta/Fragment 018 03 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 12:19 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 11:40 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 18, Zeilen: 3-9, 12-14 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 11, Zeilen: 1-8 |
|---|---|
| 1.7 Aufgabenstellung
Bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 geht man heute davon aus, dass es sich um einen autoimmunen Prozess handelt, durch den inselinfiltrierende Immunzellen wie z. B. Makrophagen Betainselzellen schädigen und schließlich zerstören. Einer der Hauptmediatoren, der zu einer Zerstörung der Betazelle führt, scheint das im Verlauf einer Insulitis von aktivierten Makrophagen produzierte NO zu sein. [...] Durch Hemmung der iNOS, die auch in Makrophagen nachweisbar ist, gelang es in der Vergangenheit bereits das Krankheitsbild im Tiermodell zu verzögern (Wu, 1995). Wu G: Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NG-monomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes 1995; 44: 360-364 |
1.9 Ziel der Arbeit
Bei der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 geht man heute davon aus, daß es sich um einen autoimmunen Prozeß handelt, durch den inselinfiltrierende Immunzellen Betazellen schädigen und schließlich zerstören. Einer der Hauptmediatoren, der zu einer Zerstörung der Betazelle führt, scheint das im Verlauf einer Insulitis von aktivierten Makrophagen produzierte NO zu sein. Durch Inhibition der iNOS, die auch in Makrophagen nachweisbar ist, gelang es in der Vergangenheit bereits das Krankheitsbild im Tiermodell zu verzögern. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [19.] Uta/Fragment 025 15 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:11 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 20:49 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 25, Zeilen: 15-23, 27-31 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 27, Zeilen: 9-19, 22-29 |
|---|---|
| 2.2.3 Bestimmung der Zellzahl und Zellvitalität mit Trypanblau oder Propidiumiodid
Trypanblau-Lösung: 0,5 % Trypanblau in einer 0,9%igen NaCl-Lösung Propidiumiodid-Lösung: 1 mg/ml in H2O (1,5 mM) Zur Bestimmung der Zell-Vitalität wurde der Trypanblau-Ausschlusstest angewandt. Die Methode der Trypanblau-Färbung beruht auf dem Prinzip, dass lebende Zellen den Farbstoff nicht aufnehmen, während tote Zellen blau angefärbt werden. Die Inkubationszeit beträgt eine Minute; bei zu langer Inkubationszeit nehmen auch lebende Zellen den Farbstoff auf. [...] Das kationische Fluorochrom Propidiumiodid wird aus lebenden Zellen ausgeschleust und kennzeichnet ebenso wie Trypanblau nekrotische Zellen, indem es Zellmembranschäden nachweist (Belloc et al., 1994). Propidiumiodid bindet an die DNA geschädigter Zellen und zeigt eine rote Fluoreszenz. Nach 10-minütiger Inkubation mit der Propidiumiodid-Lösung im Verhältnis 1:200 [(Endkonzentration: 7,5 μM), wurde durchflusszytometrisch die Fluoreszenz der Inselzellen (Extinktion: 520 nm, Emission: 160 nm) gemessen.] Belloc F, Dumain P, Boisseau MR, Jalloustre C, Reiffers J, Bernard P, Lacombe F: A flow cytometric method using Hoechst 33342 and propidium iodide for simultaneous cell cycle analysis and apoptosis determination in unfixed cells. Cytometry 1994 Sep 1; 17(1):59-65 |
[Seite 27]
2.2.5 BESTIMMUNG DER VITALITÄT MIT TRYPANBLAU ODER PROPIDIUMIODID: Trypanblau-Lösung: 0,5 % Trypanblau in einer 0,9%igen NaCl-Lösung Propidiumiodid-Lösung: 1 mg/ml in H2O (1,5 mM) Die Bestimmung der Zahl toter Zellen wird mit einer Trypanblaulösung in der Verdünnung 1 : 5 durchgeführt. Die Methode der Trypanblau-Färbung beruht auf dem Prinzip, daß lebende Zellen den Farbstoff nicht aufnehmen, während tote Zellen blau angefärbt werden. Nach einer Inkubationszeit von einer Minute wird der Überstand abgezogen; bei zu langer Inkubationszeit nehmen auch lebende Zellen den Farbstoff auf. [...] Das kationische Fluorochrom Propidiumiodid wird aus lebenden Zellen ausgeschleust und kennzeichnet ebenso wie Trypanblau nekrotische Zellen, indem es Zellmembranschäden nachweist (186). Propidiumiodid bindet an die DNA geschädigter Zellen und zeigt eine rote Fluoreszenz. Nach 10-minütiger Inkubation mit der Propidiumiodid-Lösung im Verhältnis 1:200 (Endkonzentration: 7,5 μM), werden die Endothelzellen unter dem Fluoreszenzmikroskop (Extinktion: 520 nm, Emission: 160 nm) betrachtet und fotografiert. 186. Belloc F, Dumain P, Boisseau MR, Jalloustre C, Reiffers J, Bernard P, Lacombe F: A flow cytometric method using Hoechst 33342 and propidium iodide for simultaneous cell cycle analysis and apoptosis determination in unfixed cells. Cytometry 1994; 17:59-65 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [20.] Uta/Fragment 028 01 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:47 Singulus Erstellt: 10. December 2013, 23:18 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 28, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 25, Zeilen: 4-7, 8-11 |
|---|---|
| [Aus der Gruppe der Schwermetalle werden nur Cadmium und Silber mit ähnlich hoher] Bindungskonstante gebunden, welche aber in Zellen und Geweben nur in sehr geringen Konzentrationen vorkommen und aus diesem Grund zu vernachlässigen sind. Nach spezifischer Bindung von Zn2+ und Anregung mit UV-Licht wird Zinquin stark fluoreszenzaktiv (Zalewski et al., 1994) und kann deshalb gut benutzt werden, um eine NO-mediierte Modulation der freien intrazellulären Zn2+ Konzentrationen zu detektieren.
Zalewski PD, Milliard SH, Forbes IJ, Kapaniris O, Slavorinek A, Betts WH, Ward AD, Lincoln SF und Mahadevan IJ: Video image analysis of labile zinc in viable pancreatic cells using a specific fluorescent probe for zinc. Histochem. Cytochem. 1994; 42: 877-884 |
Aus der Gruppe der Schwermetalle werden mit ähnlich hoher Bindungskonstante nur Cadmium und Silber gebunden, welche aber in Zellen und Geweben nur in sehr geringen Konzentrationen vorkommen. [...] Nach spezifischer Bindung von Zn2+ und Anregung mit UV-Licht wird Zinquin stark fluoreszenzaktiv und kann deshalb gut eingesetzt werden, um eine NO-mediierte Änderung der freien intrazellulären Zn2+-Konzentrationen zu detektieren. |
Trotz Hinweis auf eine englischsprachige Quelle herrscht weitgehende Übereinstimmung mit der ungenannt bleibenden deutschsprachigen Quelle Spahl (2004). Auch sonst ohne jegliche Kennzeichnung eine Übernahme. |
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| [21.] Uta/Fragment 035 19 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:45 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 21:04 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 35, Zeilen: 19-22 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 35, Zeilen: 15-18 |
|---|---|
| 2.2.20 Quantitative Nitritbestimmung nach Griess
In wässrigen Lösungen wird NO spontan innerhalb weniger Sekunden zu Nitrit (NO2-) [sic] und Nitrat (NO3-) [sic], den beiden stabilen Endprodukten des NO-Metabolismus, oxidiert (Marletta et al., 1988, Stamler et al., 1992). Marletta MA, Yoon PS, Iyengar R, Leaf CD, Wishnok JS: Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate. Biochemistry 1988; 27: 8706-8711 Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J: Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992; 258: 1898-1902 |
2.2.8 QUANTITATIVE NITRITBESTIMMUNG NACH GRIESS
In wässrigen Lösungen wird NO spontan innerhalb weniger Sekunden zu Nitrit (NO2-) und Nitrat (NO3-), den beiden stabilen Endprodukten des NO-Metabolismus, oxidiert (191, 192). 191. Marletta MA, Yoon PS, Iyengar R, Leaf CD, Wishnok JS: Macrophage oxidation of L-arginin [sic] to nitrite and nitrate: nitric oxide is an intermediate. Biochemistry. 1988; 27:8706-11 192. Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J: Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992; 258:1898-1902 |
Inklusive Literaturverweisen identisch; ohne Hinweis auf eine Übernahme. Die Formeln für Nitrit- und Nitrationen bei Uta sind falsch. |
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| [22.] Uta/Fragment 036 01 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:06 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 21:43 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 36, Zeilen: 1-15 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 35-36, Zeilen: 35:24.27-36 - 36.1-3 |
|---|---|
| Versuchsdurchführung:
Unmittelbar vor jeder Messung wird eine Standardeichreihe mit NaNO2 in Aqua bidest in den Konzentrationen 0 nM, 0,25 nM, 0,5 nM, 1 nM, 2,5 nM, 5 nM und 10 nM angesetzt, die bei jeder Nitritbestimmung doppelt mitgeführt wird. Aus jedem Kulturüberstand werden zwei 100 μl – Proben entnommen und zusammen mit 100 μl der Eichreihe und einem zweifachen Mediumreferenzwert, der aus 100 μl Medium ohne Zellen, das über den jeweiligen Versuchszeitraum mitinkubiert wurde, besteht, auf eine 96-well ELISA-Platte gebracht. Für den Testansatz gibt man zu jeder 100 μl Probe 50 μl der Griess Reagenz I – Lösung und inkubiert nach Zugabe von 10 μl 37%iger HCl 10 min lang bei Raumtemperatur. Anschließend kommen 50 μl Griess Reagenz II-Lösung hinzu. Die rötliche Farbentwicklung kann dann bei 540 nm durch Absorption im ELISA-Photometer quantifiziert und nach Abzug des Extinktionswertes der Mediumkontrolle (Medium ohne Zellen bei gleicher Inkubation) mit der NaNO2–Konzentrationsreihe verglichen werden. |
[Seite 35]
Durchführung: [...] Unmittelbar vor jeder Messung wird eine Standardeichreihe mit NaNO2 in Aqua bidest in den Konzentrationen 0 μM, 2,5 μM, 5 μM, 10 μM, 50 μM und 100 μM angesetzt, die bei jeder Nitritbestimmung doppelt mitgeführt wird. Aus jedem Kulturüberstand werden zwei 100 μl – Proben entnommen und zusammen mit 100 μl der Eichreihe und einem zweifachen Mediumreferenzwert, der aus 100 μl Medium ohne Zellen, das über den jeweiligen Versuchszeitraum mitinkubiert wurde, besteht, auf eine 96-well Elisaplatte gebracht. Für den Testansatz gibt man zu jeder 100 μl Probe 50 μl der Griess Reagenz I – Lösung. Nach einer Inkubationszeit von fünf Minuten bei Raumtemperatur kommen 50 μl Griess Reagenz II-Lösung hinzu. [Seite 36] Die rötliche Farbentwicklung kann dann bei 540 nm durch Absorption im Elisaphotometer quantifiziert und nach Abzug des Extinktionswertes der Mediumkontrolle mit der NaNO2 – Konzentrationsreihe verglichen werden. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [23.] Uta/Fragment 036 20 - Diskussion Bearbeitet: 4. January 2014, 23:08 Graf Isolan Erstellt: 12. December 2013, 22:19 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung, Voß 2004 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 36, Zeilen: 20-31 |
Quelle: Voß 2004 Seite(n): 36, Zeilen: 4-10, 20-26 |
|---|---|
| 2.2.21 Fluoreszenzfärbung mit dem Hoechst-Reagenz
Der Farbstoff bis-benzimidazole (Hoechst 33342) diffundiert durch die intakte Zellmembran lebender Zellen, bindet von außen an AT-reiche Regionen in der kleineren Furche der DNA und färbt so das Chromatin der Kerne der behandelten Zellen (Belloc et al., 1994). Inselzellen zeigen unter dem Fluoreszenzmikroskop eine hell-blaue Fluoreszenz der Kerne, die im Falle nekrotischer Zellen einen leuchtend tiefblauen Charakter annimmt. Unmittelbar vor der Auswertung unter dem Fluoreszenzmikroskop werden 5 μl/ml Hoechst-Reagenz (9 mM) in den Zellüberstand pipettiert und durch leichtes Schwenken der Kulturplatte gleichmäßig verteilt. Zur Visualisierung des Hoechst-Farbstoffes wird ein Filter für blaue Fluoreszenz verwendet (Extinktion: 355 nm, Emission: 465 nm), zur Anwendung. |
2.2.9 FLUORESZENZFÄRBUNG MIT HOECHST – REAGENZ UND ACRIDINORANGE
Der Farbstoff bis-benzimidazole (Hoechst 33342) diffundiert durch die intakte Zellmembran lebender Zellen, bindet von außen an AT-reiche Regionen in der kleineren Furche der DNA und färbt so das Chromatin der Kerne der behandelten Zellen. Unfixierte Zellen zeigen unter UV-Licht eine blaue Fluoreszenz der Kerne, die im Falle apoptotischer Zellen einen leuchtend hellen Charakter annimt [sic]. [...] Unmittelbar vor der Auswertung unter dem Fluoreszenzmikroskop werden 5 μl/ml Hoechst – Reagenz (9 mM) oder alternativ 3μl/ml 3,3 mM Acridinorange in Ethanol (Endkonzentration: 10 μM) in den Zellüberstand pipettiert und durch leichtes Schwenken der Kulturplatte gleichmäßig verteilt. Zur Visualisierung des Hoechst-Farbstoffes wird ein Filter für blaue Fluoreszenz verwendet (Extinktion: 355 nm, Emsission [sic]: 465 nm), bei Acridinorange kommt ein Filter für grüne Fluoreszenz zur Anwendung. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [24.] Uta/Fragment 068 13 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:23 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 11:51 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 68, Zeilen: 13-16 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 5, Zeilen: 18-21 |
|---|---|
| Zudem gilt das durch eine iNOS gebildete NO, das über einen längeren Zeitraum und in höheren Dosen gebildet wird (Marletta et al., 1988), als ein für die Zytotoxizität von aktivierten Makrophagen verantwortliches Agens (Hibbs et al., 1988; Xie und Nathan, 1994).
Hibbs JB Jr., Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM: Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988; 157, 87-94. Marletta MA, Yoon PS, Iyengar R, Leaf CD, Wishnok JS: Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate. Biochemistry 1988; 27: 8706-8711 Xie QW, Nathan C: The high-output nitric oxide pathway: role and regulation. J. Leukoc. Biol. 1994; 56: 576-582 |
Dahingegen gilt das durch iNOS gebildete NO, das über einen längeren Zeitraum und in höheren Dosen gebildet wird (Marletta et al., 1988), als ein für die Zytotoxizität von aktivierten Makrophagen verantwortliche [sic] Agens (Hibbs et al., 1988; Xie und Nathan, 1994).
Hibbs Jr., J.B., R.R. Taintor, Z. Vavrin, E.M. Rachlin. 1988. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem. Biophys. Res. Commun. 157:87 – 94. Marletta, M.A., P.S. Yoon, R. Iyengar, C.D. Leaf, J.S. Wishnok. 1988. Macrophage oxidation of L-arginine to nitrite and nitrate: Nitric oxide is an intermediate. Biochemistry 27: 8706 – 8711. Xie, Q.W., C. Nathan. 1994. The high-output nitric oxide pathway: role and regulation. J. Leukoc. Biol. 56: 576 – 582. |
Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003) |
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| [25.] Uta/Fragment 068 17 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 19:10 Graf Isolan Erstellt: 10. December 2013, 23:30 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 68, Zeilen: 17-30 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 46, Zeilen: 8-18 |
|---|---|
| Dieser Teil der Arbeit beschäftigt sich mit den durch nitrosativen Stress hervorgerufenen Änderungen der Zn2+-Hömöostase in Inselzellen des Rattenpankreas.
Zur Darstellung von intrazellulärem labilem Zn2+ eignet sich das Fluorochrom Zinquin, welches nicht-fluoreszierend und membranpermeabel ist. Nach Bindung von Zn2+ wird es stark fluoreszierend und ermöglicht somit die Detektion von intrazellulärem Zn2+. Zinquin formt Zinquin-Zink-Komplexe im Verhältnis 1:1 bzw. 2:1 mit einer Bindungskonstante von 3 x 106 bzw. 12 x 106 M-1. Da die Bindungskonstante von Zn2+ in Metallothionein (MT) im Bereich von 2 x 1012 M-1 liegt, ist eine Komplexierung von MT-gebundenen Zn2+ durch Zinquin unwahrscheinlich (Zalewski et al.,1993). Da Zinquin Zn2+ nicht aus Zinkfingerähnlichen Strukturen von Proteinen herauslösen kann, sind relative Veränderungen in den Fluoreszenzintensitäten somit ein Maß der Veränderungen der intrazellulären freien Zn2+-Konzentration. Zalewski PD, Forbes IJ, Betts WH: Correlation of apoptosis with change in intracellular labile Zn(II) using zinquin [(2-methyl-8-p-toluenesulphonamido-6-quinolyloxy)acetic acid], a new specific fluorescent probe for Zn(II). Biochem.J. 1993; 296 (Pt 2): 403-408 |
Diese Arbeit beschäftigt sich mit den durch „Nitrosativem [sic] Stress“ hervorgerufenen Änderungen der Zn2+-Homöostase. Zur Darstellung von intrazellulärem labilem Zn2+ eignet sich das Fluorochrom Zinquin, welches nicht-fluoreszierend und membranpermeabel ist. Nach Bindung von Zn2+ wird es stark fluoreszierend und ermöglicht somit die Detektion von intrazellulärem Zn2+. Zinquin formt Zinquin-Zink-Komplexe im Verhältnis 1:1 bzw. 2:1 mit einer Bindungskonstante von 3 x 106 bzw. 12 x 106 M-1. Da die Bindungskonstante von Zn2+ in MT im Bereich von 2 x 1012 M-1 liegt, ist eine Komplexierung von MT-gebundenen Zn2+ durch Zinquin unwahrscheinlich (Zalewski et al., 1993). Da Zinquin Zn2+ nicht aus Zinkfingerähnlichen Strukturen von Proteinen herauslösen kann, sind relative Veränderungen in den Fluoreszenzintensitäten somit ein Maß der Veränderungen der intrazellulären freien Zn2+-Konzentration.
Zalewski, P. D., Forbes, I. J. & Betts, W. H. (1993) Correlation of apoptosis with change in intracellular labile Zn(II) using zinquin [(2-methyl-8-p-toluenesulphonamido-6- quinolyloxy)acetic acid], a new specific fluorescent probe for Zn(II). Biochem.J., 296 ( Pt 2), 403-408. |
Im Diskussionsteil; weitgehend wörtlich übereinstimmende Passage, die sich so auch im Diskussionsteil der Vorlage findet. Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [26.] Uta/Fragment 069 07 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:45 Singulus Erstellt: 10. December 2013, 23:59 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 69, Zeilen: 7-10 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 46, Zeilen: 31-33 |
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| Nach Behandlung von unterschiedlichen Zelltypen mit NO-Donoren konnte eine Zunahme der freien intrazellulären Zn2+-Konzentration vor allem im Zytoplasma beobachtet werden (Berendji et al., 1997; Haase & Beyersmann, 1999; St Croix et al., 2002).
Berendji D, Kolb-Bachofen V, Meyer KL, Grapenthin O, Weber H, Wahn V, Kroncke [sic] KD: Nitric oxide mediates intracytoplasmic and intranuclear zinc release. FEBS Lett. 1997; 405: 37-41 Haase H, Beyersmann D: Uptake and intracellular distribution of labile and total Zn(II) in C6 rat glioma cells investigated with fluorescent probes and atomic absoprption [sic]. Biometals. 1999 Sep; 12 (3): 247-54 St Croix CM, Wasserloos KJ, Dineley KE, Reynolds IJ, Levitan ES, Pitt BR : Nitric oxide-induced changes in intracellular zinc homeostasis are mediated by metallothionein/thionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol 2002; 282: L185-L192 |
Nach Behandlung von unterschiedlichen Zelltypen mit NO-Donoren konnte eine Zunahme der freien intrazellulären Zn2+-Konzentration vor allem im Zytoplasma beobachtet werden (Berendji et al., 1997; Haase & Beyersmann, 1999; St Croix et al., 2002).
Berendji, D., Kolb-Bachofen, V., Meyer, K. L., Grapenthin, O., Weber, H., Wahn, V. & Kröncke, K. D. (1997) Nitric oxide mediates intracytoplasmic and intranuclear zinc release. FEBS Lett., 405, 37-41. Haase, H. & Beyersmann, D. (1999) Uptake and intracellular distribution of labile and total Zn(II) in C6 rat glioma cells investigated with fluorescent probes and atomic absorption. Biometals, 12, 247-254. St Croix, C. M., Wasserloos, K. J., Dineley, K. E., Reynolds, I. J., Levitan, E. S. & Pitt, B. R. (2002) Nitric oxide-induced changes in intracellular zinc homeostasis are mediated by metallothionein/thionein. Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol , 282, L185-L192. |
Im Diskussionsteil; wörtlich übereinstimmende Passage ohne jeden Hinweis auf eine Übernahme. Die Literaturverweise werden gleich mit übernommen. |
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| [27.] Uta/Fragment 070 17 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:59 Singulus Erstellt: 9. December 2013, 12:01 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 70, Zeilen: 17-21 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 6, Zeilen: 24-28 |
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| Auch können Betazellen selbst NO produzieren. So kann durch das Zytokin IL-1β in Inselzellen eine Expression der iNOS bewirkt werden (Welsh (a) und Sandler, 1992), wenngleich eine iNOS-Aktivierung humaner Inselzellen durch Kombinationen aus zwei, IL-1β und γ-IFN, bzw. drei, IL-1β, γ-IFN und TNF-α, Zytokinen noch potenziert wird (Corbett et al., 1993).
Corbett JA, Sweetland MA, Wang JL, Lancaster Jr. JR, McDaniel ML: Nitric oxide mediates cytokine-induced inhibition of insulin secretion by human islets of Langerhans. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993; 90: 1731-1735 Welsh, W.J.(a), Sandler S: Interleukin-1ß [sic] induces nitric oxide production and inhibits the activity of aconitase without decreasing glucose oxidation rates in isolated mouse pancreatic islets. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 182: 333-340. |
Weiterhin können Betazellen selbst NO produzieren können [sic]. So kann durch das Zytokin IL-1ß [sic] in Inselzellen eine Expression von iNOS bewirkt werden (Welsh (a) und Sandler, 1992), wenngleich eine iNOS-Aktivierung humaner Inselzellen durch Kombinationen aus zwei, IL-1ß [sic] und IFN-γ, bzw. drei, IL-1ß [sic], IFN-γ und TNF-α, Zytokinen noch potenziert wird (Corbett et al., 1993).
Corbett, J.A., M.A. Sweetland, J.L: [sic] Wang, J.R. Lancaster Jr., M.L. McDaniel. 1993. Nitric oxide mediates cytokine-induced inhibition of insulin secretion by human islets of Langerhans. Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1731 – 1735. Welsh, W.J.(a), Sandler, S. 1992. Interleukin-1ß [sic] induces nitric oxide production and inhibits the activity of aconitase without decreasing glucose oxidation rates in isolated mouse pancreatic islets. Biochem. Biophys. Res. Commun. 182: 333 – 340. |
Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003). Beim Literaturverweis zu (Welsh (a) und Sandler, 1992) ist das falsche Zeichen "ß", statt richtig "β", verblieben; im Fließtext wurde dies noch korrigiert. |
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| [28.] Uta/Fragment 070 22 - Diskussion Bearbeitet: 17. December 2013, 17:25 Graf Isolan Erstellt: 11. December 2013, 11:29 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Spahl 2004, Uta |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 70, Zeilen: 22-26 |
Quelle: Spahl 2004 Seite(n): 55, Zeilen: 18-22 |
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| Zytokine sind sehr potente Effektoren in vielen physiologischen und pathologischen Situationen. Sie spielen eine essentielle Rolle bei Entzündungsreaktionen, zellulärer Differenzierung sowie Proliferation und Reifung. Jedoch ist die Aktivität der einzelnen Zytokine abhängig vom Typ der jeweiligen Zielzelle (Karin et al., 1985).
Karin M, Imbra RJ, Heguy A, Wong G: Interleukin 1 regulates human metallothionein gene expression. Mol.Cell Biol. 1985; 5, 2866-2869 |
Zytokine sind sehr potente Effektoren in vielen physiologischen und pathologischen Situationen. Sie spielen eine essentielle Rolle bei Entzündungsreaktionen, zellulärer Differenzierung sowie Proliferation und Reifung. Jedoch ist die Aktivität der einzelnen Zytokine abhängig vom Typ der jeweiligen Zielzelle (Karin et al., 1985).
Karin, M., Imbra, R. J., Heguy, A. & Wong, G. (1985) Interleukin 1 regulates human metallothionein gene expression. Mol.Cell Biol., 5, 2866-2869. |
Im Diskussionsteil; wörtlich übereinstimmende Passage ohne jeden Hinweis auf eine Übernahme. Der Literaturverweis wird gleich mit übernommen. |
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| [29.] Uta/Fragment 077 14 - Diskussion Bearbeitet: 21. December 2013, 01:50 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 12:11 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 77, Zeilen: 14-21 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 5, Zeilen: 26-33 |
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| Des Weiteren wurde bereits gezeigt, dass NO auch in der Lage ist, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition der oxidativen Phosphorylierung zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994). In der Folge kommt es zur Peroxidiation von Lipiden, zur Inaktivierung von eisen-schwefelhaltigen Atmungskettenenzymen, zur Hemmung der mitochondrialen Mangan-Superoxid-Dismutase (White et al., 1996) sowie zum Kalziumausstrom aus den Mitochondrien in das Zytosol durch Beeinflussung von Ionenkanälen (Nishikawa et al., 1996; Richter et al., 1994).
Nishikawa M, Sato EF, Utsumi K, Inoue M: Oxygendependent regulation of energy metabolism in ascites tumor cells by nitric oxide. Cancer Res. 1996; 56: 4535-4540 Radons J, Fengler E, Bürkle A, Heller B, Burkart V, Kolb H: Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 1993; 36 (Suppl1): 1270-1277 Richter C, Gogvadze V, Schlapbach R, Schweizer M, Schlegel J: Nitric oxide kills hepatocytes by mobilizing mitochondrial calcium. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 205: 1143-1150 White CR, Darley UV, Berrington WR, McAdams M, Gore JZ, Thompson JA, Parks DA, Tarpey MM, Freeman BA: Circulating plasma xanthine oxidase contributes to vascular dysfunction in hypercholesterolemic rabbits. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 8745-8749 |
Neben der direkten DNA-Schädigung (Fehsel et al., 1993) ist NO aber auch in der Lage, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition des oxidativen Stoffwechsels zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994). In der Folge kommt es zur Peroxidierung von Lipiden, zur Inaktivierung von eisen-schwefelhaltigen Atmungskettenenzymen, zur Hemmung der mitochondrialen Mangan-Superoxid-Dismutase (White et al., 1996) sowie zum Kalziumausstrom aus den Mitochondrien in das Zytosol durch Beeinflussung von Ionenkanälen (Nishikawa et al., 1996; Richter et al., 1994).
Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500. Granger, D.L., R.R. Taintor, J.L.Cook, J.B. Hibbs. 1980. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. J. Clin. Invest. 65: 357 – 370. Nishikawa, M., E.F. Sato, K. Utsumi, M. Inoue. 1996. Oxygendependent regulation of energy metabolism in ascites tumor cells by nitric oxide. Cancer Res. 56: 4535 – 4540. Radons, J., E. Fengler, A. Bürkle, B. Heller, V. Burkart, H. Kolb. 1993. Oxygen radicals induce ADP-ribose polymerization and NAD-depletion in isolated pancreatic islets. Diabetologia 36 (Suppl1): 1270 – 1277. Richter, C., V. Gogvadze, R. Schlapbach, M. Schweizer, J. Schlegel. 1994. Nitric oxide kills hepatocytes by mobilizing mitochondrial calcium. Biochem. Biophys. Res. Commun. 205: 1143 – 1150. White, C.R., U.V. Darley, W.R. Berrington, M. McAdams, J.Z. Gore, J.A: Thompson, D.A. Parks, M.M. Tarpey, B.A. Freeman. 1996. Circulating plasma xanthine oxidase contributes to vascular dysfunction in hypercholesterolemic rabbits. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 8745 – 8749. |
Im Diskussionsteil; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003) Der Literaturnachweis für Granger et al., 1980, fehlt in Uta. |
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| [30.] Uta/Fragment 080 04 - Diskussion Bearbeitet: 21. December 2013, 01:47 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 21:51 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 80, Zeilen: 4-32 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5:22-29; 6:1-15-23 |
|---|---|
| Neben der Störung der Zinkhomöostase, des Glutathionstoffwechsels und der mitochondrialen Funktion durch NO konnte gezeigt werden, dass hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen (Fehsel et al., 1993). Diese können zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einschränken, dass es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken (Eizirik et al., 1996).
Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und McDaniel, 1992). Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, dass das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie IL-1β (Mandrup-Poulsen et al., 1986 und 1990; Pukel et al.,1988), TNF-α (Rothe et al., 1990) oder ROS synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression der iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993). Auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln sind in der Lage, nach Behandlung mit IL-1β, TNF-α und γ-IFN große Mengen an NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so dass das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Das [sic] eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kapillaren von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (Suschek et al.,1994). Burkart V, Koike T, Brenner HH, Kolb H: Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 1992; 35:1028-1034 Corbett JA, McDaniel ML: Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes 1992; 41:897-903 Eizirik DL, Flodström M, Karlsen AE, Welsh N: The harmony of the spheres: inducible nitric oxide synthase and related genes in pancreatic beta cells. Diabetologia 1996; 39: 875-890 Eizirik DL, Delaney CA, Green MH, Cunningham JM, Thorpe JR, Pipeleers DG, Hellerstrom C, Green IC: Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol.1996; 118: 71-83 Fehsel K, Jalowy A, Qi S, Burkart V, Hartmann B, Kolb H: Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 1993; 42: 496-500 Hanenberg H, Kolb-Bachofen V, Kantwerk-Funke G, Kolb H: Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 1989; 32: 126-134 Heitmeier MR, Scarim AL, Corbett JA: Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 1997; 272: 13697-13704 Kleemann R, Rothe H, Kolb-Bachofen V, Xie QW, Nathan C, Martin S, Kolb H: Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett.1993; 328(1-2): 9-12. Kolb H, Kolb-Bachofen V: Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 1992; 35: 796-797 Lee KU, Amano K, Yoon JW: Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 1988; 37: 989-991 Mandrup-Poulsen T, Bendtzen K, Nerup J, Dinarello CA, Svenson M, Nielsen JH: Affinity-purified human interleukin I is cytotoxic to isolated islets of Langerhans. Diabetologia. 1986 Jan; 29(1): 63-7 Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, Wogensen LD, Molvig J, Pociot F, Johanesen J, Nerup J: Cytokine and free radicals as effector molecules in the destruction of pancreatic beta cells. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1990; 164: 169-193 Pukel C, Baquerizo H, Rabinovitch A: Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 1988; 37: 133-136. Rothe H, Fehsel K, Kolb H:Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia 1990; 33: 573-575 Steiner L, Kröncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V: Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 1997; 40: 150-155 Suschek C, Fehsel K, Kröncke KD, Sommer A, Kolb-Bachofen V: Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. 1994; 145: 685-695 |
[Seite 5]
Es konnte gezeigt werden, daß hohe NO-Konzentrationen in der Lage sind, DNA-Schäden zu verursachen und zum einen Betazellen so in ihrer Funktion einzuschränken, daß es zu einer verminderten Insulinsyntheseleistung kommt (Heitmeier et al., 1997), zum anderen aber auch den Untergang von humanen Inselzellen bewirken können (Eizirik et al., 1996). Neben der direkten DNASchädigung (Fehsel et al., 1993) ist NO aber auch in der Lage, die mitochondriale Funktion über eine Inhibition des oxidativen Stoffwechsels zu hemmen (Granger et al., 1980; Radons et al., 1994). [Seite 6] Somit kommt der iNOS aufgrund der hohen NO-Freisetzung in Bezug auf den immunvermittelten Betazelluntergang beim Typ 1 Diabetes, zumindest im Tiermodell, die wichtigste Rolle der drei Isoenzyme zu (Kolb und Kolb-Bachofen, 1992; Corbett und Mc Daniel, 1992). Bei den ersten infiltrierenden Zellen, die bei der Insulitis in Tiermodellen des Typ 1 Diabetes nachweisbar sind, handelt es sich um aktivierte Makrophagen (Hanenberg et al., 1989; Lee et al., 1988). Es ist daher davon auszugehen, daß das für die initiale Schädigung von Betazellen verantwortliche NO von diesen Makrophagen produziert wird, die im übrigen auch weitere, betazellschädigende Substanzen wie Interleukin-1ß (IL-1ß) (Mandrup-Poulsen et al., 1990; Nerup et al., 1986; Pukel et al., 1988), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) (Rothe et al., 1990) oder ROI synthetisieren, die ebenfalls mit der Betazellzerstörung in Verbindung gebracht werden (Burkart et al., 1992). So konnte in Gewebsläsionen von Inseln in Diabetes-suszeptiblen Ratten in der prädiabetischen Phase eine erhöhte Expression von iNOS nachgewiesen werden (Kleemann et al., 1993). Mittlerweile hat sich herausgestellt, daß auch Endothelzellen von Kapillargefäßen aus Pankreasinseln in der Lage sind, nach Behandlung mit IL-1ß, TNF-α und Interferon-γ (IFN-γ) große Mengen NO zu produzieren und damit Inselzellen zu schädigen (Steiner et al., 1997), so daß das hier produzierte NO, neben dem von Makrophagen und Betazellen produzierten NO, eine Rolle bei frühen Stadien des Typ 1 Diabetes spielen könnte. Daß eine Glukoseabhängigkeit bei der NO-Produktion von Endothelzellen besteht, konnten Suschek et al. anhand von aus Kappilaren [sic] von Ratteninseln isolierten Endothelzellen zeigen (1994). Burkart, V., T. Koike, H.-H. Brenner, H. Kolb. 1992. Oxygen radicals generated by the enzyme xanthine oxidase lyse rat pancreatic islets cells in vitro. Diabetologia 35:1028 – 1034. Corbett, J.A., M.L. McDaniel. 1992. Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of ß-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes. 41:897 – 903. Eizirik, D.L., C.A. Delaney, M.H. Green, J.M. Cunningham, J.R. Thorpe, D.G. Pipeleers, C. Hellerstrom, I.C. Green. 1996. Nitric oxide donors decrease the function and survival of human pancreatic islets. Mol. Cell. Endocrinol. 118: 71 – 83. Fehsel, K., A. Jalowy, S. Qi, V. Burkart, B. Hartmann, H. Kolb. 1993. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes 42: 496 – 500. Granger, D.L., R.R. Taintor, J.L.Cook, J.B. Hibbs. 1980. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration. J. Clin. Invest. 65: 357 – 370. Hanenberg, H., V. Kolb-Bachofen, G. Kantwerk-Funke, H. Kolb. 1989. Macrophag infiltration precedes and is prerequisite for lymphocytic insulitis in pancreatic islets of pre-diabetic BB rats. Diabetologia 32: 126 – 134. Heitmeier, M.R., A.L. Scarim, J.A. Corbett. 1997. Interferon-gamma increases the sensitivity of Langerhans for inducible nitric-oxide synthase expression induced by interleukin 1. J. Biol. Chem. 272: 13697 – 13704. Kleemann, R., H. Rothe, V. Kolb-Bachofen, Q.W. Xie, C. Nathan, S. Martin, H. Kolb. 1993. Transcription and Translation of inducible nitric oxide synthase in the pancreas of prediabetic BB rats. FEBS Lett. 328(1-2): 9 – 12. Kolb, H., V. Kolb-Bachofen. 1992. Type 1 (Insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide. Diabetologia 35: 796 – 797. Lee, K.-U., K. Amano, J.-W- Yoon. 1988. Evidence for inital involvement of macrophage in development of insulitis in NOD mice. Diabetes 37:989 – 991. Nerup, J., T. Mandrup-Poulsen, J. Molvig. 1986. Effector mechanism in type 1 diabetes mellitus. Annu. Inst. Pasteur. 137 D: 463 – 468. Pukel, C., H. Baquerizo, A. Rabinovitch. 1988. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines: synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin and interleukin-1. Diabetes 37: 133 – 136. Radons, J., B. Heller, A. Bürkle, B. Hartmann, M.-L. Rodriguez, K.-D. Kröncke, V. Burkart, H. Kolb. 1994. Nitric oxide toxicity in islet cells involves poly(ADP-ribose) polymerase activation and concomitant NAD+ depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 199: 1270 – 1277. Rothe, H., K. Fehsel, H. Kolb. 1990. Tumor necrosis factor alpha production is upregulated in diabetes prone BB rat. Diabetologia. 33:573 – 575. Steiner, L., K.D. Kröncke, K. Fehsel, V. Kolb-Bachofen. 1997. Endothelial cells as cytotoxic effector cells: cytokine activated rat islet endothelial cells lyse syngenic islets via nitric oxide. Diabetologia 40: 150 – 155. Suschek, C, K. Fehsel, K.D. Kroncke, A. Sommer, V. Kolb-Bachofen. 1994. Primary cultures of rat islet capillary endothelial cells. Constitutive and cytokine-inducible macrophagelike nitric oxide synthases are expressed and activities regulated by glucose concentration. Am. J. Pathol. .145: 685 – 695. |
Im Teil "Synopse und Ausblick"; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003) |
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| [31.] Uta/Fragment 081 17 - Diskussion Bearbeitet: 18. December 2013, 18:45 Graf Isolan Erstellt: 9. December 2013, 22:52 (Graf Isolan) | Bruckhoff 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uta, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 81, Zeilen: 17-24 |
Quelle: Bruckhoff 2003 Seite(n): 6, 7, Zeilen: 6:29-30 - 7:1-5 |
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| Die Wichtigkeit von NO im Entstehungsprozeß des Typ 1 Diabetes wird dadurch untermauert, daß es in Tiermodellen gelang, durch Inhibitoren der NO-Synthase wie N-Methyl-L-Arginin (L-NMA) den Krankheitsbeginn zu verzögern (Wu, 1995) oder die Hyperglykämie bzw. das Ausmaß der Insulitis zu reduzieren (Lukic et al., 1991). Auch die orale Gabe von N-Nitro-L-Arginin Methylester erbrachte ähnliche Ergebnisse (Kolb et al., 1991; Lindsay et al., 1995; Papaccio et al., 1995). Eine Verhinderung der Erkrankung mit Manifestation des Typ 1 Diabetes konnte hierdurch jedoch nicht erzielt werden.
Kolb H, Kiesel U, Kröncke KD, Kolb-Bachofen V: Supression of low dose streptozotocin-induced diabetes in mice by administration of a nitric oxide synthase inhibitor. Life Sci.1991; 49(25): PL213-7. Lindsay RM, Smith W, Rossiter SP, McIntyre MA, Williams BC, Baird JD: N omega-nitro-L-arginine methyl ester reduces the incidence of IDDM in BB/E rats. Diabetes 1995; 44: 365-368 Lukic ML, Stosic-Grujicic S, Ostojic N, Chan WL, Liew FY 1991:. Inhibition of nitric oxid generation affects the induction of diabetes by streptozotocin in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun.1991; 178: 913-920 Papaccio G, Esposito V, Latronico MVG, Pisanti FA: Administration of nitric oxide synthase does not supress low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. Int. J. Pancreatol. 1995; 17: 63-68 Wu G: Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NGmonomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes 1995; 44: 360-364 |
[Seite 6]
Die Wichtigkeit von NO im Entstehungsprozeß des Typ 1 Diabetes wird dadurch untermauert, daß es in Tiermodellen gelang, durch Inhibitoren der NO-Synthase wie [Seite 7] N-methyl-L-Arginin (L-NMA) den Krankheitsbeginn zu verzögern (Wu, 1995) oder die Hyperglykämie bzw. das Ausmaß der Insulitis zu reduzieren (Lukic et al., 1991). Auch die orale Gabe von N-Nitro-L-Arginin Methylester erbrachte ähnliche Ergebnisse (Kolb (b) et al., 1991; Lindsay et al., 1995; Papaccio et al., 1995). Eine Verhinderung der Erkrankung konnte hierdurch jedoch nicht erzielt werden. Kolb, H. (b), U. Kiesel, K.-D. Kröncke, V. Kolb-Bachofen. 1991. Supression of low dose streptozotocin-induced diabetes in mice by administration of a nitric oxide synthase inhibitor. Life Sci. 25: PL-213. Lindsay, R.M., W. Smith, S.P. Rossiter, M.A. McIntyre, B.C. Williams, J.D. Baird. 1995. N omega-nitro-L-arginine methyl ester reduces the incidence of IDDM in BB/E rats. Diabetes. 44: 365 - 368. Lukic, M.L., S. Stosic-Grujicic, N. Ostojic, W.L. Chan, F.Y. Liew. 1991. Inhibition of nitric oxid generation affects the induction of diabetes by streptozotocin in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 178: 913 - 920. Papaccio, G., V. Esposito, M.V.G. Latronico, F.A. Pisanti. 1995. Administration of nitric oxide synthase does not supress low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. Int. J. Pancreatol. 17: 63 - 68. Wu, G. 1995. Nitric oxide synthesis and the effect of aminoguanidine and NGmonomethyl-L-arginine on the onset of diabetes in the spontaneously diabetic BBrat. Diabetes. 44: 360 – 364. |
Im Teil "Synopse und Ausblick"; wortwörtliche Übernahme inkl. Literaturverweise; ohne jeglichen Hinweis auf Bruckhoff (2003) |
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