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Ves/004

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Genetische und immunologische Untersuchungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

von Dr. Veronika Schachinger

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Ves/Fragment 004 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-28 17:15:21 Singulus
Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schreiber 2004, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 4, Zeilen: 1-14
Quelle: Schreiber 2004
Seite(n): 22, 23, Zeilen: 22: letztes Wort - 23: 1ff
Solche Kopplungsstudien haben bei CED bereits bis heute acht Regionen mit hoher statistischer Wahrscheinlichkeit identifiziert. Ein Durchbruch war 2001 die Identifikation des ersten Krankheitsgens in der Kopplungsregion „IBD1“ auf Chromosom 16q [10] [11] [12]. Drei Varianten im NOD2-Gen sind im hohen Maß mit dem Auftreten des Morbus Crohn assoziiert. Dabei ist der wesentliche Risikoträger eine C-Insertion im Exon 11 (1007insC), die den Leserahmen für die Translation verändert und zum Einbau eines Stop-Codons in der Aminosäureposition 1007 führt. Sowohl homozygote Träger (d. h. beide Kopien des NOD2-Gens tragen die 1007insC-Variante) als auch kombiniert Heterozygote, die jedoch in der zweiten Kopie des Gens eine der übrigen Varianten (R702W im Exon 4 und G908R im Exon 8) tragen, sind in hohem Maße dazu veranlagt, einen Morbus Crohn zu entwickeln. Das Risiko liegt ca. 30 - 100fach über dem der Normalbevölkerung [13]. Interessanterweise ist das Vorliegen der 1007insC-Variante mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ileumbefalls gekoppelt [13] [14].

10. Hugot, J.P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cezard, J.P., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C.A., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Cortot, A., Modigliani, R., Laurent-Puig, P., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Colombel, J.F., Sahbatou, M., Thomas, G. (2001) Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 599-603.

11. Ogura, Y., Bonen, D.K., Inohara, N., Nicolae, D.L., Chen, F.F., Ramos, R., Britton, H., Moran, T., Karaliuskas, R., Duerr, R.H., Achkar, J.P., Brant, S.R., Bayless, T.M., Kirschner, B.S., Hanauer, S.B., Nunez, G., Cho, J.H. (2001) A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 603-6.

12. Hampe, J., Cuthbert, A., Croucher, P.J., Mirza, M.M., Mascheretti, S., Fisher, S., Frenzel, H., King, K., Hasselmeyer, A., MacPherson, A.J., Bridger, S., van Deventer, S., Forbes, A., Nikolaus, S., Lennard-Jones, J.E., Foelsch, U.R., Krawczak, M., Lewis, C., Schreiber, S., Mathew, C.G. (2001) Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet 357, 1925-8.

13. Hampe, J., Grebe, J., Nikolaus, S., Solberg, C., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Jahnsen, J., Moum, B., Klump, B., Krawczak, M., Mirza, M.M., Foelsch, U.R., Vatn, M., Schreiber, S. (2002) Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet 359, 1661-5.

14. Cuthbert, A.P., Fisher, S.A., Mirza, M.M., King, K., Hampe, J., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Sanderson, J., Forbes, A., Mansfield, J., Schreiber, S., Lewis, C.M., Mathew, C.G. (2002) The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 867-74.

Solche

[Seite 23]

genomweiten Kopplungsstudien haben bei CED acht Regionen mit hoher statistischer Wahrscheinlichkeit identifiziert. [...]

Ein Durchbruch war 2001 die Identifikation des ersten Krankheitsgens in der Kopplungsregion «IBDl" auf Chromosom 16q [15-17]. Drei Varianten im NOD2-Gen (neue Nomenklatur: CARD15) sind in hohem Maß mit dem Auftreten des MC assoziiert (Abb. 2.2-1). Dabei ist der wesentliche Risikoträger eine C-Insertion im Exon 11 (1007insC), die durch Verschiebung des Leserahmens zu einem Abbruch (Trunkierung) des Proteins im Leucinreichen Teil während der Translation führt. Sowohl homozygote Träger (d.h. beide Kopien des NOD2-Gens tragen die 1007insC-Variante) als auch Heterozygote, die jedoch in der zweiten Kopie des Gens eine der übrigen Varianten (R702W im Exon 4 und G908R im Exon 8) tragen (sog. «compound“-Heterozygote). sind in hohem Maße dazu veranlagt, einen MC zu entwickeln. Das Risiko liegt ca. 30- bis lOOfach über dem der Normalbevölkerung [18]. Interessanterweise ist das Vorliegen der 1007insC-Variante mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des lleumbefalls gekoppelt ([18.19]. Abb. 2.2-2, Tab. 22-1).


15. Hugot JP. Chamaillard M. Zouali H. Lesage S. Cezard JP. Belaiche J. Aimer S. Tysk C. O Morain CA. Gassull M. Binder V. Finkel Y. Cortot A. Modigliani R. Laurent-Puig P. Gower- Rousseau C. Macry J. Colombel JF. Sahbatou M. Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001:411: 599-603.

16. Ogura Y. Bonen DK. Inohara N. Nicolae DU Chen FF. Ramos R. Britton H. Moran T. Karaliuskas R. Duerr RH. Achkar JP. Brant SR. Bayless TM. Kirschner BS. Hanauer SB. Nunez G. Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001:411:603-6.

17. Hampe J. Cuthbert A. Croucher PJ. Mirza MM. Mascheretti S. Fisher S. Frenzel H. King K. Hasselmeyer A. MacPherson AJ. Bridger S. van Deventer S. Forbes A. Nikolaus S. Lennard-Jones JE. Foelsch UR. Krawczak M. Lewis C. Schreiber S. Mathew CG. Association between insertion mutation in NOD2-Gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet 2001: 357:1925-8.

18. Hampe J. Grebe J. Nikolaus S. Solberg C. Croucher PJP Mascheretti S. Jahnsen J. Moum B. Klump B. Krawczak M. Mirza MM. Fôlsch UR. Vatn M. Schreiber S.NOD2Ccnotype and clinical course of Crohn's disease. Lancet 2002: 359:1661-5.

19. Cuthbert AP Fisher SA. Mirza MM. King K. Hampe J. Croucher PJ. Mascheretti S. Sanderson J. Forbes A. Mansfiekl J. Schreiber S. Lewis CM. Mathew CG. The contribution of NOD2-Gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002:122(4): 867-74.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith) Schumann

[2.] Ves/Fragment 004 14 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-29 21:42:31 WiseWoman
Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 4, Zeilen: 14-27
Quelle: Holtmann und Neurath 2004
Seite(n): 35, 36, Zeilen: 35: Abbildung, r. Spalte: 5ff; 36
Es könnte sein, dass NOD2 eine Rolle in der physiologisch kontrollierten Stimulation des intestinalen Immunsystems spielt. Ein Funktionsverlust von NOD2 würde dazu führen, dass die physiologische Hyporeaktivität nicht ausgebildet wird oder die frühzeitige Elimination des Pathogens unter Vermeidung einer spezifischen Immunantwort unterbleibt. Beides hätte eine verstärkte Aktivierung des intestinalen Immunsystems zur Folge. Diese Hypothesen müssen aber durch weiterführende Untersuchungen noch bestätigt werden.

[Abb. 1: Struktur des NOD2.]

Das NOD2-Protein besteht aus 1040 Aminosäuren und wird unter anderem in Monozyten und Epithelzellen exprimiert. Am N-Terminus befinden sich 2 CARD-Motive (caspase recruitment domain), die strukturell mit den Todesdomänen des TNF-Rezeptors verwandt sind. Der C-Terminus des Proteins wird durch 10 LRRs (Leucine rich repeats) gebildet. Durch diese LRRs besitzt NOD2 strukturelle Ähnlichkeit mit den TLRs (Toll-like Rezeptoren) und könnte somit ebenfalls als intrazellulärer Rezeptor für mikrobielle Bestandteile dienen [15] [16].


15. Strober, W., Murray, P.J., Kitani, A., Watanabe, T. (2006) Signalling pathways and molecular interactions of NOD1 and NOD2. Nat Rev Immunol 6, 9-20.

16. Watanabe, T., Kitani, A., Strober, W. (2005) NOD2 regulation of Toll-like receptor responses and the pathogenesis of Crohn's disease. Gut 54, 1515-8.

Abbildung 2.3-7 Struktur von NOD2.

Das NOD2-Protein besteht aus 1040 Aminosäuren und wird in Monozyten und Epithelzellen exprimiert. Am N-Terminus befinden sich 2 CARD-Motive (caspase recruitment domain), die strukturell mit den Todesdomänen des TNF-Rezeptors 1 und des Apoptosereceptors Fas verwandt sind. Der C-Terminus des Proteins wird durch 10 LRRs (Leucine-rich repeats) gebildet. Durch diese LRRs besitzt NOD2 strukturelle Ähnlichkeit mit den TLRs (Toll-like receptors) und könnte ebenfalls als intrazellulärer Rezeptor für mikrobielle Bestandteile dienen.

[...]

Es könnte aber sein, dass NOD2 eine Rolle in der physiologischen kontrollierten Stimulation des intestinalen Immunsystems spielt oder in der frühen Abwehr von mikrobiellen Pathogenen durch das angeborene Immunsystem (Abb. 2.3-8). Ein Funktionsverlust von NOD2 würde dazu führen, dass die physiologische

[S. 36]

Hyporeaktivität nicht ausgebildet wird oder die frühzeitige Elimination des Pathogens unter Vermeidung einer spezifischen Immunantwort unterbleibt. Beides hätte eine verstärkte Aktivierung des intestinalen Immunsystems zu Folge. Diese Hypothesen müssen aber durch weiterführende Untersuchungen noch bestätigt werden.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), WiseWoman


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Letzte Bearbeitung dieser Seite: durch Benutzer:WiseWoman, Zeitstempel: 20140629214332

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