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Genetische und immunologische Untersuchungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

von Dr. Veronika Schachinger

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Statistik und Sichtungsnachweis dieser Seite findet sich am Artikelende
[1.] Ves/Fragment 153 01 - Diskussion
Zuletzt bearbeitet: 2014-06-22 21:52:21 Singulus
Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves

Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 153, Zeilen: 1 ff. (komplett)
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 56-57, Zeilen: 4 ff.;1 ff.
[Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden] Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD15-/- (NOD2-/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 (TLR-2) Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen. Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NFκB [59]. Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch TLR-2 vermittelte Zytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantwort ausübt [158]. Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 1007insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist [25] [159]. Weiterhin zeigen Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten [160], ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2. Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine pro-inflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende anti-inflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Ferner wirken NOD2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen aus [161]. Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden [162] [163], geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht entzündlich veränderter Schleimhaut, die eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist [29]. Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und –lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten [164]. Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit

antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in der Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben [165]. In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2 [Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166].]


29. Swidsinski, A., Ladhoff, A., Pernthaler, A., Swidsinski, S., Loening-Baucke, V., Ortner, M., Weber, J., Hoffmann, U., Schreiber, S., Dietel, M., Lochs, H. (2002) Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44-54.

162. Torok, H.P., Glas, J., Lohse, P., Folwaczny, C. (2003) Alterations of the CARD15/NOD2 gene and the impact on management and treatment of Crohn's disease patients. Dig Dis 21, 339-45.

163. Folwaczny, C., Glas, J., Torok, H.P. (2003) Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 621-6.

164. Klemm, P., Schembri, M.A. (2000) Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol 290, 27-35.

165. Fellermann, K., Wehkamp, J., Herrlinger, K.R., Stange, E.F. (2003) Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 627-34.

166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6.

Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD 15-/-(NOD2 -/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen (172). Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NF-κB (4,5). Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch Toll­-like Rezeptor 2 vermittelte Cytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantworten ausübt (172). Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 3020insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist (56,139). Weiterhin zeigten Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des antiinflammatorischen Cytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten (112), ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2 (165). Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine proinflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende antiinflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Neben seiner Rolle als Aktivator von NF-κB besitzt NOD 2 auch eine Funktion in der Regulation der Apoptose (76). Demnach ließe sich die Diskrepanz zwischen verminderter Aktivierung von NF-κB durch das mutierte NOD 2 Protein und der Überexpression von NF-κB bei Morbus Crohn auch dadurch erklären, das [sic] die NOD 2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen ausüben (103). Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden (50), geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht

[Seite 57]

entzündlich veränderter Schleimhaut, und eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist (160). Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und -lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten (86). Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben (47). In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (15) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht.


15) Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP, Chamaillard M, Chareyre F, De Lagausie P, Yang C, Desreumaux P, Giovannini M, Cezard JP, Zouali H, Emilie D, Peuchmaur M. Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut (2003) 52, 840-846.

47) Fellermann K, Wehkamp J, Herrlinger KR, Stange EF. Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol (2003) 15, 627-634.

50) Folwaczny C, Glas J, Török HP. Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Heatol [sic] (2003) 15, 621-626.

86) Klemm P, Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol (2000) 290, 27-35.

160) Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology (2002) 122, 44-54.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02


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