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| Untersuchte Arbeit: Seite: 59, Zeilen: 2-27 |
Quelle: Baumgart et al 2003 Seite(n): 1022, 1023, Zeilen: 1022: l. Spalte: 39ff; 1023: r. Spalte: 27ff |
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| INF-γ gehört zu den wichtigsten gewebsschädigenden Zytokinen und begünstigt die Differenzierung von naiven T-Helfer-Zellen in pro-inflammatorische Th1-Zellen [111]. In Tiermodellen mit einer chemisch oder immunologisch induzierten Kolitis konnten bereits die präventive und die kurative Wirkung einer IFN-γ-Blockade mittels Antikörpern demonstriert werden [112]. Mögliche Nebenwirkungen beim Mensch sind opportunistische, insbesondere Virusinfektionen, bei deren Abwehr INF-γ eine Schlüsselrolle zukommt. Des weiteren sind ähnliche unerwünschte Effekte wie bei einer TNF-α-Blockade zu erwarten.
1.1.10.6. Adhäsionsmolekülblocker 1.1.10.6.1. Anti-α4-β7 Integrin (LDP-02) Bei LDP-02 handelt es sich um einen humanisierten, monoklonalen IgG1-Antikörper, bei dem die variable Region eines Maus-anti-α4-β7-Integrin-Antikörpers in ein humanes IgG4-Molekül eingebaut wurde. Erste Daten zu LDP-02 wurden an einem Tiermodell erhoben. Eine Studie an 29 Patienten mit Colitis ulcerosa, in der zwischen 0,15 und 2 mg/kg Körpergewicht LPD-02 subkutan bzw. intravenös verabreicht wurden, zeigte ein moderates Ansprechen [113]. 1.1.10.6.2. Anti-ICAM-1 – ISIS 2302 (Alicaforsen) Bei ISIS 2302 kommt ein innovatives Konzept zum Einsatz. Es handelt sich um ein sogenanntes Anti-Sense-Nukleotid, d.h. eine Substanz, die durch bewusstes Einfügen von fehlerhaften Komplementärbasenpaaren die Abschrift (Transkription) eines Gens und Synthese eines Proteins (Translation) durch Bindung an die DNA blockiert. Bei ISIS 2302 handelt es sich um ein 20 Basenpaare umfassendes Oligonukleotid, das an das 3’-Ende des humanen ICAM-1-Gens bindet. Dadurch wird jenes Gen nicht transkribiert und es resultiert eine Unterexpression von ICAM-1 mit einer verminderten Adhäsion von Entzündungszellen. In einer Pilotstudie mit ISIS 2302 zeigten 50 % der Morbus Crohn Patienten, die zwischen 0,5 und 2 mg/kg/d ISIS-2302 intravenös erhielten, eine Symptombesserung. Leider konnte der Effekt in zwei Folgestudien mit 75 und 299 Patienten nicht reproduziert werden [114]. 111. Parkin, J., Cohen, B. (2001) An overview of the immune system. Lancet 357, 1777- 89. 112. Powrie, F., Leach, M.W., Mauze, S., Menon, S., Caddle, L.B., Coffman, R.L. (1994) Inhibition of Th1 responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ T cells. Immunity 1, 553-62. 113. Lanzarotto, F., Carpani, M., Chaudhary, R., Ghosh, S. (2006) Novel treatment options for inflammatory bowel disease: targeting alpha4 integrin. Drugs 66, 1179-89. 114. Schreiber, S., Nikolaus, S., Malchow, H., Kruis, W., Lochs, H., Raedler, A., Hahn, E.G., Krummenerl, T., Steinmann, G. (2001) Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn's disease. Gastroenterology 120, 1339-46. |
IFN-y gehört zu den wichtigsten gewebsschädigenden Zytokinen bei CED und begünstigt die Differenzierung von naiven T-Helfer- Zellen in proinflammatorische TH1-Zellen [3, 4, 7].
In Tiermodellen mit einer chemisch oder immunologisch induzierten Kolitis konnten bereits die präventive und die kurative Wirkung einer IFN-y-Blockade mit Antikörpern demonstriert werden [12,102]. Vorstellbare Nebenwirkungen beim Menschen sind opportunistische, insbesondere Virusinfektionen, bei deren Abwehr IFN-y eine Schlüsselrolle zukommt. Des Weiteren sind ähnliche unerwünschte Effekte wie bei einer TNF-a-Blockade durch Infliximab zu erwarten. [Seite 1023] Anti-a4-ß7 Integrin - LDP-02 Bei LDP-02 handelt es sich um einen humanisierten, monoklonalen IgGl-Antikörper, bei dem die variable Region eines Maus-anti-a4-ß7-Integrin-Antikörpers in ein humanes IgG4-Molekül eingebaut wurde [125], Erste Daten zu LDP-02 wurden an einem I Tiermodell erhoben [126]. Eine Studie an 29 Patienten mit Colitis ulcerosa, in der zwischen 0,15 und 2 mg/kg KG LDP-02 subkutan bzw. intravenös verabreicht wurden, zeigte ein moderates Ansprechen. [...] Anti-ICAM-1 - ISIS 2302 (Alicaforsen)' Bei ISIS 2302 kommt ein innovatives Konzept zum Einsatz. Es handelt sich um ein so genanntes Anti-Sense-Nukleotid, d. h. eine Substanz, die durch bewusstes Einfügen von fehlerhaften Komplementärbasenpaaren die Abschrift (Transkription) eines Gens und drauffolgende Synthese eines Proteins (Translation) durch Bindung an die DNA blockiert [128-130], Bei ISIS 2302 handelt es sich um ein 20 Basenpaare umfassendes Oligonukleotid, das an das 3’-Ende des humanen ICAM-l-Gens bindet. Dadurch wird jenes Gen nicht transkribiert und es resultiert eine Unterexpression von ICAM-1, was wiederum in einer verminderten Adhäsion von Entzündungszellen resultiert [129, 131], In einer Pilotstudie mit ISIS 2302 zeigten 50% der Morbus- Crohn-Patienten, die zwischen 0,5 und 2 mg/kg/d ISIS-2302 intravenös erhielten, eine Beschwerdebesserung. Leider konnte der Effekt in zwei Folgestudien mit 75 und 299 Patienten nicht reproduziert werden [129,132,133]. 3 Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet 2001 ; 357:1777-1789 4 Blumberg RS, Strober W. Prospects for research in inflammatory bowel disease.JAMA2001; 285: 643-647 7 Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflammatory Bowel Diseases 1999; 5: 285-294 12 Powrie F, Leach MW, Mauze S et al. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel disease in seid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ Tcells. Immunity 1994; 1: 553-562 102 Fuss IJ.MarthT, Neurath MFetal. Anti-interleukin 12 treatment regulates apoptosis of Thl T cells in experimental colitis in mice. Gastroenterology 1999; 117:1078-1088 125 Marshall JK. LDP-02 (Millenium). Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 502-504 126 Hesterberg PE, WinsorHines D, Briskin MJ et al. Rapid resolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a guthoming integrin alpha 4 beta 7. Gastroenterology 1996; 111: 1373-1380 128 Askari FK, McDonnell WM. Molecular medicine - Antisense oligonucleotide therapy. New England Journal of Medicine 1996; 334: 316-318 129 ISIS 2302. Oligo-TCS. Drugs R D 1999; 1: 265 - 267 130 Yacyshyn BR, Bowen-Yacyshyn MB, Jewell L et al. A placebo-control- led trial of ICAM-1 antisense oligonucleotide in the treatment of Crohn’s disease. Gastroenterology 1998; 114:1133 -1142 131 Gewirtz AT, Sitaraman S. Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 1401 -1406 132 Yacyshyn BR, Chey WY, GofFJ et al. Double blind, placebo controlled trial of the remission inducing and steroid sparing properties of an ICAM-1 antisense oligodeoxynucleotide, alicaforsen (ISIS 2302), in active steroid dependent Crohn’s disease. Gut 2002; 51: 30-36 133 Schreiber S, Nikolaus S, Malchow H et al. Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001; 120:1339-1346 |
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