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Ves/Fragment 152 02

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 152, Zeilen: 2 ff. (komplett)
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 55-56, Zeilen: 2 ff.; 1 ff.
NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus auf dem Chromosom 16^ C , der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten genetische [sic] Kopplungsregionen zeigt [155]. Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NFκB ein Kandidatengenürf [sic] Morbus Crohn [156]. In unseren Untersuchung wiesen 20,8 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 1007 auf, während nur 3,8 % der CU Patienten Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn [10] [11] [12] [254].

Der 1007insC Mutation kommt eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu [12]. Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins [11] [12]. Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NFκB Aktivierung [156]. Das verkürzte Protein zeigt nach Stimulation mit Lipopolysaccariden [sic] eine verminderte NFκB Aktivierung und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wieder [sic] [11] [256]. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt, ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 1007insC bedingte verminderte NFκB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei MC Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NFκB in der Lamina propria gesehen werden [157]. Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NFκB zu aktivieren [156]. Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert [156]. Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, zeigen keine NFκB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid [156]. Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen und als Antigen-präsentierende Zellen fungieren, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen. Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden [Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden.]

NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus, der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten Kopplungsregionen zeigt (28). Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NF-κB ein Kandidatengen für Morbus Crohn (77).

In unseren Untersuchung wiesen 23 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 3020 auf, während nur 4 % der Colitis ulcerosa und 3% der Kontrollen Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn (65, 73, 114).

[...]

Der 3020insC Mutation kommt somit eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu (65). Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins (65,73,114). Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NF-κB Aktivierung (77). Das verkürzte Protein zeigte nach Stimulation mit Lipopolysacchariden eine verminderte NF-κB Aktivierung (114) und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wider. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 3020insC bedingte verminderte NF-κB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei Crohn-Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NF-κB in der Lamina propria gesehen werden (148). Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NF-κB zu aktivieren (77). Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert (60,78). Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, zeigen keine NF-κB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid

[Seite 56]

(78). Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen (114). Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020" wird durch "1007" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

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